HLA complex antigens at infantile cerebral paralysis in Kazan population

Full Text

Детский церебральный паралич (ДЦП) — собирательный термин, объединяющий группу непрогрессирующих двигательных, речевых и психических нарушений, возникающих в результате нарушения развития мозга в раннем онтогенезе. ДЦП — полиэтиологическое заболевание: поражение головного мозга может быть обусловлено различными неблагоприятными факторами в антенатальном и раннем постнатальном периодах развития (соматические и инфекционные заболевания, профессиональные вредности у матери во время беременности, асфиксия, нарушения мозгового кровообращения различного генеза и другие патологические состояния у новорожденного) [1, 2, 7, 8]. Эта патология занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости нервной системы у детей [6, 17, 18]. По данным некоторых исследователей, частота ДЦП относительно постоянна в последние десятилетия (от 1,7 до 3,1 на 1000 детского населения) и практически не зависит от качества родовспоможения, ухода за новорожденным и недоношенным ребенком и частоты перинатальной асфиксии [18].

До настоящего времени остается неясным, почему в одних случаях наличие целого комплекса вредных факторов не приводит к каким-либо нарушениям деятельности мозга, а в других даже легкая асфиксия может повлечь за собой в дальнейшем развитие грубой церебральной патологии? Очевидно, решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод играет генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка.

С помощью различных генетических подходов рядом исследователей было показано возможное участие наследственных механизмов в этиологии и патогенезе негемолитических форм ДЦП [10, 14, 16]. Наследственная предрасположенность к развитию ряда заболеваний нервной системы, в том числе ДЦП, может реализоваться и через нейроиммунный конфликт [9]. Авторы рассматривают нейроиммунный конфликт как иммунопатологический процесс, возникающий при воздействии хронической внутриутробной гипоксии или интоксикации. В результате этого процесса происходит активация тех или иных структур мозговых антигенов, стимулирующих антителообразование к тканям собственного мозга, а также к тканям тимуса, яичка и других органов, обладающих сходными с мозгом антигенными свойствами. В результате запускаются аутоиммунные реакции, которые и приводят к патологическим изменениям как в нервной, так и в иммунокомпетентной системах плода. С учетом роли главного комплекса гистосовместимости HLA (Human Leucocyte Antigen) в регуляции иммунитета [13] можно предположить его участие и в данном механизме.

Гены HLA-системы, расположенные на 6-й хромосоме, участвуют в регуляции различных биологических процессов, что, вероятно, определяет связь HLA-системы с предрасположенностью к ряду заболеваний человека, в том числе к нервно-психическим. Значимые ассоциации выявлены при миастении гравис, рассеянном склерозе, некоторых формах эпилепсии и эндогенных психозов, пароксизмальных вегетососудистых расстройств [4, 5, 15].

Изучение этих вопросов при ДЦП представляет большой интерес, так как может помочь выяснить на иммунологическом уровне роль HLA-фенотипа в реализации патогенных воздействий на плод. Однако в доступной нам литературе мало сведений о распределении антигенов гистосовместимости у больных с различными формами ДЦП. Единичные сообщения отражают HLA-фенотип больных лишь при спастической диплегии [3]. Все это и определило направленность наших исследований.

Для выяснения значения иммуногенетических факторов в развитии этого заболевания изучено распределение антигенов комплекса HLA—А и В у детей с различными формами ДЦП. Проведено комплексное клинико-инструментальное и иммунногенетическое исследование 34 больных, у которых анамнестический метод и лучевые методы исследования (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) не выявили предполагаемую причину (фактор риска) ДЦП и морфологические изменения в головном мозге. Эта группа отобрана из 266 больных от одного года до 18 лет с различными формами ДЦП и составила 12,8% от общего числа обследованных лиц. Распределение больных ДЦП по клиническим формам представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Распределение больных по клиническим формам ДЦП

Клинические формы	Абс. число	На 100 обследованных
Спастическая диплегия	15	44,1
Двойная гемиплегия	7	20,6
Гиперкинетическая	4	11,8
Гемипаретическая	5	14,7
Атонически-астатическая	3	8,8
Итого	34	100,0

 

Как видно из табл. 1, преобладающей формой с неясной причиной у обследованных оказалась спастическая диплегия (44,1%).

Определение фенотипа HLA проводилось методом комплементзависимой лимфоцитотоксической реакции набором анти-HLA-сывороток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови. Гистотипирующая панель антисывороток позволяла обнаруживать 18 специфичностей локуса А и 42 специфичности локуса В, однако в статистическую обработку вошли только те антигены, популяционная частота которых была изучена в более ранних исследованиях казанской популяции здоровых лиц [5].

Принцип методики соответствовал первоисточнику [14]. Статистическую обработку производили общепринятыми методами [11, 12]. Вычисляли частоты HLA-антигенов, генные частоты, критерий Пирсона (с²), относительный риск (RR), этиологическую фракцию (EF).

Распределение антигенов и генов HLA у больных ДЦП и здоровых лиц казанской популяции показано в табл. 2.

 

Таблица 2. Частота HLA у больных ДЦП казанской популяции

HLA	Больные (n=34)		Контроль (n=115)		χ2
	частота антигена (f%)	частота гена (k%)	частота антигена (f%)	частота гена (k%)
А1	11,8	0,0300	17,7	0,0928	0,7
А2	35,2	0,0923	35,4	0,1963	0,0
А3	20,5	0,0529	17,7	0,0929	0,1
А9	29,4	0,0764	16,8	0,0879	2,6
А10	11,8	0,0299	29,2	0,1586	0,0
А11	17,6	0,0450	15,9	0,0829	0,0
А28	5,8	0,0146	7,1	0,0362	3,2
В5	17,6	0,0450	28,3	0,1532	1,6
B7	8,8	0,0223	15,9	0,0830	1,1
В8	11,8	0,0299	11,5	0,0593	0,0
B13*	23,6	0,0609	8,0	0,0408	6,2
В14	5,8	0,0146	6,2	0,0315	0,0
В16	5,8	0,0146	9,7	0,0497	0,0
B17	8,8	0,0223	4,4	0,0222	1,0
В18	3,0	0,0075	10,6	0,0545	0,0
В35	29,4	0,0764	17,6	0,0933	2,2
В39	3,0	0,0075	4,4	0,0222	0,1
В41	5,8	0,0146	3,5	0,0177	0,0

Примечание. В таблицу не включены HLA-антигены больных ДЦП, частоты которых не типировались в контрольной группе. * Р<0,05.

 

В последней, шестой, колонке табл. 2 показан критерий Пирсона достоверности различия частот антигенов HLA между больными ДЦП и здоровыми. Звездочкой отмечен антиген, проявивший значимое (р<0,05) отличие своей частоты между больными и здоровыми. Данное исследование свидетельствует о том, что антиген В₁₃ встречается среди больных значительно чаще, чем в контроле (χ² =6,2).

Определенный нами критерий относительного риска (RR) показал, что лица с антигеном В₁₃ имеют риск развития ДЦП в 3,55 раза чаще (табл. 3). Судя по значениям этиологической фракции (или атрибутивного риска EF), доля больных, у которых развитие ДЦП связано с антигеном В₁₃ (или сегрегирующим с ним геном чувствительности к заболеванию), составляет не менее 11,6 %.

 

Таблица 3. Ассоциированность антигена HLA-B₁₃ среди лиц с ДЦП

HLA	Частота антигена (f-1%)	Частота гена (k%)	χ2	P	Относительный риск (RR)	Этиологическая фракция (EF, %)
B13	23,6	0,0609	6,2	<0,05	3,55	11,6

 

Таким образом, HLA-типирование выявило в казанской популяции больных ДЦП достоверную ассоциированность заболевания с антигеном В₁₃. Риск развития ДЦП при наличии HLA-B₁₃ возрастает в 3,55 раза. Вклад HLA-B₁₃- ассоциированного гена в генезе ДЦП — не менее 11,6%. Следовательно, в генезе ДЦП существует определенная генетически детерминированная индивидуальная реактивность организма ребенка, которая играет решающую роль в реализации потенциально патогенного воздействия на плод в виде тяжелой церебральной патологии. Результаты данного исследования требуют дальнейшего изучения наследственных механизмов в этиологии и патогенезе ДЦП, генетических особенностей восприимчивости генома к различным повреждающим факторам.

About the authors

D. D. Gainetdinova

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

M. F. Ismagilov

Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

I. A. Pakhalina

Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files