НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА У ВЗРОСЛЫХ

Аннотация

Приведен обзор литературы по неврологическим осложнениям хронического лимфолейкоза у взрослых. Дано их подробное клиническое описание, рассмотрены основные вопросы их диагностики и лечения.

Полный текст

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является одним из самых распространенных видов заболеваний системы крови взрослого населения, который характеризуется пролиферацией и увеличением в периферической крови коли- чества зрелых лимфоцитов на фоне инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов [2]. Наиболее часто он встречается у пожилых людей, средний возраст начала заболевания - 65 лет, лишь в 10-15% случаев манифестация клинической картины отмечается ранее 50 лет [48]. Однако в настоящее время прослеживается тенденция к более частому выявлению ХЛЛ у молодых пациентов [3, 4, 21]. По данным Swerdlow S.H et al. (2008), ХЛЛ чаще болеют мужчины, причем среди заболевших соотношение числа мужчин и женщин составляет 2:1 [66]. По результатам исследования, проведенного в Голландии, у пациентов с ХЛЛ отмечается значительное снижение качества жизни по сравнению с таковым в общей популяции [39]. Течение заболевания очень вариабельно: большинство пациентов после установления диагноза имеют нормальную продолжительность жизни при адекватной терапии, но у части пациентов отмечается агрессивное течение заболевания с быстрым неблагоприятным исходом. Средний период выживаемости пациентов - 6 лет, но он зависит от стадии заболевания на момент манифестации [48]. Согласно классификации K.Rai (1987), выделяют следующие стадии ХЛЛ: 0 - лимфоцитоз в крови более 15×109 /л , в костном мозге - более 40% (средняя продолжительность жизни соответствует популяционной); I - лимфоцитоз сочетается с увеличением лимфоузлов (медиана выживаемости - 9 лет); II -лимфоцитоз + спленомегалия и (или) увеличение печени (медиана выживаемос- ти - 6 лет); III - лимфоцитоз и анемия, гемогло- бин менее 110 г/л (медиана выживаемости - менее 3 лет); IV - лимфоцитоз + тромбоцитопения ниже 100 х 109/л (медиана выживаемости - около 18 месяцев) [2]. ХЛЛ может приводить к поражению как периферической, так и центральной нервной системы. Неврологические осложнения можно разделить на три группы: 1 - повреждение нервной системы вследствие прямой лейкемической инфильтрации оболочек и/или паренхимы мозга, 2 - осложнения, связанные с проведением лечения (стероидная миопатия, винкристин-вызванная полинейропатия, острые нарушения мозгового кровообращения (L-аспарагиназа), энцефалопатия (радиационная, токсико-метаболическая, метотрексат-ассоциированная); 3 - инфекционные осложнения как проявление нарушения работы иммунной системы (Herpes zoster, Aspergillus ассоциированный менингит) [16]. В отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, поражение нервной системы при ХЛЛ диагностируется достаточно редко и регист- рируется примерно в 1% случаев [1, 54]. Но су- ществуют основания полагать, что данная патология встречается чаще [12, 58]. Во-первых, повреждения нервной системы очень часто недооцениваются, поскольку их проявления неспеци-фичны, и специалистам бывает трудно отличить повреждение нервной системы при лейкозе от других неврологических состояний. Во-вторых, чаще всего повреждение нервной системы при ХЛЛ бессимптомно и обнаруживается лишь при аутопсии. Этот факт подтверждают посмертные исследования пациентов с ХЛЛ: вовлеченность нервной системы, по различным данным, составляла от 17 до 71% случаев, несмотря на отсутствие в анамнезе неврологических симптомов у пациентов [19]. В исследовании Barcos et al. при аутопсии 109 пациентов с ХЛЛ у 7% из них была выявлена лейкемическая инфильтрация головного мозга, у 8% - лептоменингеальная инфильтрация, у 21% - вовлечение твердой мозговой оболочки [10]. В исследовании Cramer C.S. не было установлено связи между поражением центральной нервной системы, стадией, продолжитель- ностью ХЛЛ, полом, возрастом, иммунологическим фенотипом и количеством лейкоцитов в периферической крови [19]. В то же время предположено, что прогрессирование заболевания по стадиям Рея предрасполагает к инфильтрации лейкоцитами мозговых оболочек (Marmont A.M.) [51]. Согласно результатам исследования Бауэра и др. (Bower et al.), у 6 из 8 пациентов с инфильтрацией ЦНС отмечалось прогрессирование заболевания [14]. В двух других обзорных статьях, обобщающих наблюдение за 33 и 38 пациентами с ХЛЛ, вовлечение центральной нервной системы часто ассоциировалось с усугублением стадии заболевания [18, 45]. Таким образом, вовлечение центральной нервной системы при ХЛЛ не так уж редко, как кажется. В 13 случаях, описанных в литературе, неврологические симптомы являлись манифестацией хронического лимфолейкоза с инфильтрацией головного мозга и/или мозговых оболочек [22, 48]. Поражение центральной нервной системы при ХЛЛ. Менингоэнцефалит при ХЛЛ у мужчин встречается в 2 раза чаще, чем у женщин. Средний возраст манифестации - 64 года, при этом продолжительность лимфолейкоза на этот момент составляет от 0 до 15 лет (в среднем 4,5 года) [48]. Проявления менингоэнцефалита при ХЛЛ достаточно разнообразны и неспецифичны: головные боли, нарушения памяти, повреждение черепных нервов (поражение зрительного нерва отмечается в четверти случаев), зрительные нарушения, двигательные расстройства [25]. Параплегия, вызванная полной компрессией спинного мозга, описана лишь в 4 случаях и имела крайне неблагоприятный прогноз, за исключением одного пациента, которому срочное оперативное вмешательство и лучевая терапия сохранили жизнь [29, 49, 50, 53]. В литературе описаны случаи поражения гипофиза при ХЛЛ, клиническими проявлениями при этом были битемпоральная гемианопсия вследствие компрессии зрительного перекреста, надпочечниковая недостаточность, пангипопитттуитаризм (гипертиреоз, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия) [55]. Несмотря на кажущуюся редкость инфильтрации гипофиза моноклональными лейкоцитами, этот участок головного мозга по сравнению с другими фактически является наиболее часто пораженным при ХЛЛ (по данным аутопсии) [10]. ХЛЛ и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). При ХЛЛ описаны случаи обнаружения мультифокальной лейкоэнцефалопатии - прогрессирующего демиелинизирующего заболевания с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, вызванное JC-вирусом [15]. Полиомавирус человека 2 (вирус JC) является одним из шести видов человеческих полиомавирусов и был назван по инициалам пациента (John Cunningham), у которого он был впервые найден в 1971 г. Этот вирус встречается у 85% населения, но активация его происходит лишь при значительной супрессии иммунной системы [38]. Симптомы заболевания - слабость, нарушения зрения, моно- и гемипарезы, нарушение речи, появление когнитивного дефицита, атаксия, реже тремор головы [23]. Диагноз ставится при обнаружении ДНК JC-вируса в цереброспинальной жидкости или при биопсии участков головного мозга. ПЦР-диагностика ликвора служит высокоспецифичным (92-99%) и чувствительным (74-93%) методом для определения JC-вируса у пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией [7, 24]. МРТ-диагностика также достаточно информативна: в Т2-взвешенных изображениях находят гиперинтенсивные, а в T1-взвешенных изображениях - гипоинтенсивные мультифокальные очаги без масс-эффекта. Очаги обычно асиммет-рично распределены в белом веществе лобных и теменно-затылочных отделов субкортикально или перивентрикулярно, а также в корковом веществе, в стволе мозга и мозжечке, без или с незначительным захватом контрастного вещества. У одной трети пациентов также обнаруживаются инфратенториальные очаги, которые могут определяться и изолированно [48]. Эффективного лечения данного осложнения до сих пор не разработано. Агрессивная химиотерапия, проводимая при лечении ХЛЛ, усиливает иммуносупрессию и является дополнительным триггером активации JC-вируса. В связи с этим в последние годы прослеживается увеличение случаев развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии при ХЛЛ. С 1990 г. 90% случаев возникновения ПМЛ у пациентов с ХЛЛ наблюдаются среди пациентов, получавших аналоги пурина [31]. Было выявлено 3 значительных фактора риска развития ПМЛ: возраст старше 55 лет, мужской пол, количество CD4 клеток ≤ 200 клеток/µL [27]. Средняя продолжительность жизни пациентов с ХЛЛ при наличии ПМЛ, по разным данным, варьирует от 3 до 4,3 месяца [40]. Вторичные злокачественные опухоли головного мозга при ХЛЛ. По данным многих исследований, частота развития вторичных новообразований у больных хроническим лимфолейкозом намного выше, чем в популяции [48]. При исследовании 9456 пациентов с ХЛЛ в 840 случаях были выявлены вторичные новообразования, среди которых преобладали опухоли головного мозга, преимущественно у мужчин [67]. Стоит отметить, что у трети пациентов развитию вторичных новообразований предшествовала спонтанная ремиссия ХЛЛ в течение нескольких месяцев и даже лет. Повышение частоты и агрессивности течения заболевания наблюдалось у пациентов, получавших лечение аналогами нуклеозида. Поскольку ХЛЛ в большинстве случаев - это заболевание с длительным течением и возможными долгими ремиссиями, клиницис- там не стоит забывать о вероятности развития у таких пациентов вторичных новообразований головного мозга, которые следует лечить так же, как и у пациентов без ХЛЛ. ХЛЛ и кровотечение в ЦНС. В литературе описаны геморрагические осложнения хронического лимфолейкоза, связанные с тромбоцитопенией вследствие нарушения развития тромбоцитов в костном мозге либо с разрушением тромбоцитов в периферической крови ауто-антителами к тромбоцитам (иммунная тромбоцитопения). Иммунная тромбоцитопения является осложнением при лечении алемтузумабом, что может привести к фатальным кровотечениям, несмотря на отмену препарата [35]. Также наиболее частыми причинами развития интракраниального кровотечения при ХЛЛ выступают синдром ДВС, диссеминированный аспергиллез или мукоромикоз, инфильтрация сосудов лейкоцитами, осложнения лечения L-аспарагиназой. В целом, возникновение интракраниальных кровотечений у пациентов с ХЛЛ имеет неблагоприятный прогноз [16]. Инфекции нервной системы при ХЛЛ. Оппортунистические инфекции служат одной из основных причин смертности у пациентов с ХЛЛ. Установлено, что у 80% пациентов с ХЛЛ развиваются инфекционные осложнения в течение заболевания, у 60% они приводят к летальному исходу. Что касается нервной системы, то наиболее частой инфекцией нервной системы при ХЛЛ является менингоэнцефалит, вызванный вирусом Herpes Zoster [48]. В одном из ретроспективных исследований, у 69 из 109 пациентов с ХЛЛ присутствовала герпетическая инфекция Herpes Zoster - наиболее частое неврологическое осложнение, связанное с ХЛЛ [14]. Помимо менингоэнцефалита, у пациентов отмечались невралгии тройничного нерва и диссеминированное поражение нервной системы, проявлявшееся головной болью, изменением сознания и летаргией. Противовирусная терапия ацикловиром дает хорошие результаты [42]. Подострый энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса типа 1 (Herpes simplex virus) как начальное проявление ХЛЛ описан в одном случае [63]. Столь редкое проявление этого типа инфекции при ХЛЛ связано с тем, что вирус простого герпеса типа 1 служит наиболее частой причиной развития энцефалита у взрослых во всем мире. Церебральный токсоплазмоз при ХЛЛ проявляется множественными очагами некроза, чаще в глубоких центральных ядрах, в задней черепной ямке или в лобных долях; при нейровизуализации отмечаются кольцеобразные гиперинтенсивные участки [9]. Возможно сочетание нескольких инфекций (токсоплазмоз, JC-вирус, Herpes Zoster, цитомегаловирус), что выступает показателем тяжести иммуносупрессии. Признаком цитомегаловирусной инфекции при ХЛЛ является поражение сетчатки [5, 37]. Как одно из наиболее тяжелых грибковых инфекционных осложнения при хроническом лимфолейкозе описан менингоэнцефалит, вызванный Cryptococcus neoformans. При этом у пациентов с ХЛЛ часто встречается резистентность к противогрибковой терапии флуконазолом. К неблагоприятным факторам, предрасполагающим к неэффективности терапии, относят лечение стероидами, лейкоцитоз, нарушение сознания, высокое давление при люмбальной пункции, при анализе цереброспинальной жидкости низкий уровень глюкозы, лейкоциты <20/мл3, положительный посев, обнаружение в крови Cryptococcus neoformans, возраст старше 60 лет [57]. При ХЛЛ описаны случаи церебрального аспергиллеза, пневмококкового менингита, менингоэнцефалита, вызванного Listeria, Borrelia burgdorferi [48]. Неврологические осложнения лечения ХЛЛ. Практически все препараты для лечения ХЛЛ в большей или меньшей степени нейротоксичны, что значительно влияет на качество жизни и ограничивает возможности терапии. Нейротоксичность может проявляться на всех уровнях нервной системы. Периферическая нейротоксичность представлена периферическими вегетативными нарушениями (запоры, холинергический синдром, синдром Рейно), дистальной и краниальной нейропатией различного характера. Центральная нейротоксичность может сопровождаться двигательными расстройствами (пирамидными, мозжечковыми, экстрапирамидными), нарушениями уровня сознания (сонливость, обмороки), вегетативными и психовегетативными нарушениями (вегетативные кризы и лабильность, тревога, депрессия, астения), головными болями и расстройством памяти [48]. Хлорамбуцил, наиболее часто применяющийся у лиц пожилого возраста, у которых имеются противопоказания к более современным препаратам, часто вызывает миоклонии и эпилептические приступы даже в терапевтических дозах [61]. При приеме аналога пурина флударабина повышен риск развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии. Факторами риска развития нейротоксичности при приеме аналогов пурина являются возраст старше 60 лет и превышение рекомендованных доз (в среднем 25 мг/м2/сутки в течение 5 дней). При высоких дозах флударабина (>50 мг/м2/сутки в течение 5 дней) развивается тяжелое необратимое повреждение центральной нервной системы, приводящее к смерти. Типичны диффузное поражение белого вещества с клиническими признаками энцефалопатии (головная боль, эпилептические приступы, нарушения зрения вплоть до слепоты, когнитивные расстройства и нарушения сознания) [17, 33]. Неврологические осложнения, связанные с приемом ритуксимаба (моноклональные антитела), достаточно редкие и проявляются в виде прогрессирующей мультифокальной лекоэнцефалопатии, обратимой задней энцефалопатии, гипераммониевой энцефалопатии. Развитие умеренных и более тяжелых проявлений нейротоксичности служит показанием к отмене препарата. Помимо нейротоксичности, к другим осложнениям лечения ХЛЛ относятся инфекционные осложнения. Частота развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии выше у пациентов, получающих флударабин [48]. Длительное применение высоких доз стероидов приводит к значительным нарушениям в работе иммунной системы, что проявляется развитием бактериальных, вирусных, грибковых, паразитарных инфекций. Доказано, что у пациентов с ХЛЛ, получающих флударабин в комбинации с преднизолоном, частота развития инфекций намного выше, чем у не получающих стероиды [8]. Комбинация метотрексата и интратекально цитарабина может привести к развитию синдрома конского хвоста [18]. Лечение L-аспарагиназой не исключает развитие геморрагического или ишемического инсульта, тромбозов венозного синуса, которые могут возникнуть в течение 14 дней после завершения терапии [27]. Поражение периферической нервной системы при ХЛЛ. Поражение периферической нервной системы при ХЛЛ, хотя и встречается редко, но достаточно разнообразно и включает парезы черепных нервов, акустическую нейропатию, офтальмоплегии, нейропатию бедренного нерва и другие периферические нейропатии. Возникновение различных нейропатий связано с инфильтрацией лейкоцитами периферических нервов, корешков, сплетений с вовлечением оболочек или без этого [48]. На вероятность развития невропатий у пациентов с лейкозами влияют возраст пациентов, обусловливающий изменение фармакокинетики химиопрепаратов, сопутствующие заболевания, предшествующее поражение периферических нервов за счет сахарного диабета, хронической интоксикации алкоголем и др. Нарушение в работе иммунной системы даже на ранних стадиях ХЛЛ приводит к развитию хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, некротизирующего васкулита, синдрома Гийена-Барре и к другим воспалительным нервно-мышечным заболеваниям [34, 65]. Описаны случаи возникновения у пациентов с ХЛЛ синдрома Миллера-Фишера и острой пандизавтономии [20]. В литературе встречается много описаний случаев развития синдрома Гийена-Барре у пациентов с ХЛЛ, что может быть связано с увеличением частоты инфекции Herpes zoster при этом заболевании [43]. Также приведено более 12 случаев одновременного развития миастении и ХЛЛ. Известно, что частота развития ХЛЛ выше у пациентов с миастенией, которым не была проведена тимэктомия, по сравнению с про- оперированными пациентами [59]. Что касается периферических нейропатий у пациентов с ХЛЛ, то очень сложно бывает установить истинную причину их возникновения. Более вероятно, что в их развитии играют роль несколько различных этиологических и патогенетических механизмов - неопластические, паранео- пластические, воспалительные, ятрогенные или даже случайные [13]. Неврологические осложнения, вызванные метаболическими нарушениями при ХЛЛ. В нескольких исследованиях у пациентов с ХЛЛ был выявлен дефицит различных витаминов (тиамин, фолиевая кислота, кобаламин, токоферол, витамин D), что связано с повышенным потреблением питательных веществ опухолевыми клетками [48]. Данные нарушения могут быть и незаметными у пациентов, но могут привести к неврологическому дефициту. Среди наиболее частых нарушений водно-электролитного баланса при ХЛЛ встречаются гиперкальцемия и гипонат-риемия. Гиперкальцемия может возникнуть при прогрессировании заболевания. Неврологические симптомы, связанные с повышением концентрации кальция в крови, включают в себя изменение психического статуса, вялость, депрессию, головную боль, спутанность сознания, кому [46]. Случаи гипонатриемии описаны у 5 пациентов с ХЛЛ, при этом у 3 из них гипонатриемия была связана с нарушением секреции антидиуретического гормона в результате инфильтрации гипофиза и мозговых оболочек лейкоцитами. Их клиническими проявлениями являются головная боль, спутанность сознания, эпилепсия, в итоге кома [6, 34, 60, 64]. Неврологические проявления паранеоплас-тического синдрома при ХЛЛ. Паранеопластические неврологические синдромы достаточно редки, встречаются менее чем у 1% онкологических пациентов и могут вовлекать в процесс любую часть центральной и периферической нервной системы, нервно-мышечные синапсы и мышцы [11]. Как правило, неврологические нарушения предшествуют клиническим проявлениям онкологических заболеваний (чаще всего мелкоклеточный рак легких, новообразования яичников и молочной железы, реже лимфомы) и, тем не менее, могут остаться незамеченными. Этиология возникновения данной патологии - иммуно-опосредованная, связанная с возникновением онконевральных антител, распознающих антигены, экспрессируемые клетками нервной системы и опухолевыми клетками, обнаружение их служит критерием диагностики истинных паранеопластических неврологических синдромов [41]. Последние можно разделить на две основные группы. Первая «классическая» группа нарушений связана с возникновением рака, диагнос-тика которого должна быть направлена на поиск скрытых новообразований. В нее входят энцефаломиелит, лимбический энцефалит, подострая мозжечковая дегенерация, подострая сенсорная нейропатия, миастенический синдром Ламберта-Итона, опсоклонус-миоклония. Вторая «неклассическая» группа включает синдром Гийена-Барре, синдром ригидного человека, подострую сенсомоторную нейропатию и другие синдромы. На сегодняшний день не было установлено доказанных случаев возникновения паранеопластических неврологических синдромов, ассоциированных с ХЛЛ [32]. Диагностика. Для диагностики неврологических осложнений ХЛЛ используются три основных параметра: 1) клиническая симптоматика и неврологические синдромы; 2) нейровизуализация (компьютерная и магнитно-резонансная томография); 3) анализ спинномозговой жидкости [26]. Клинические проявления достаточно разнообразны и неспецифичны, а могут и вовсе отсутствовать. [19]. Нейровизуализация при ХЛЛ имеет низкую чувствительность при инфильтрации лейкоцитами нервной системы, а также низкую специфичность, возможна ошибочная диагностика менингеомы [44, 47]. Окончательный диагноз обычно ставится при исследовании спинномозговой жидкости с проведением иммунофенотипирования и цитоморфологического анализа, а при необходимости и ПЦР-диагностики. Несмотря на то что анализ спинномозговой жидкости является «золотым стандартом» диагностики инфильтрации ЦНС лейкоцитами с высокой чувствительностью (>95%), специфичность его составляет всего 50-60% [30]. При анализе ликвора стоит учитывать и тот факт, что в связи с нарушением гуморального и клеточного иммунитета, лимфоцитоз в спинномозговой жидкости может быть связан с развитием оппортунистических инфекций. Стоит отметить, что наличие моноклональной популяции лимфоцитов в ликворе не всегда указывает на опухолевое поражение. В исследовании Nowakowski G.S. показано, что при инфекционном менингите у пациентов с ХЛЛ с высокой концентрацией в крови злокачественных лимфоцитов, инфильтрация участков воспаления моноклональными клетками может быть реактивным явлением [56]. Помимо этого, в 20% случаев пункция бывает травматичной и может привести к ложно-положительным результатам, что требует проведения повторного взятия ликвора. Тем не менее, описаны случаи, когда исследование ликвора не выявляет злокачественных клеток - в данных ситуациях приходится проводить биопсию мозга при условии доступности подозрительных его участков [48]. Лечение. Для лечения ХЛЛ разработаны различные схемы химиотерапии [52]. Оптимальная система лечения неврологических осложнений ХЛЛ до сих пор окончательно не утверждена. Общепринята схема с применением химиотерапии (одинарной или тройной) дважды в неделю в течение 4 недель, затем один раз в неделю до общего максимального количества в 12 циклов, возможно сочетание с радиотерапией. В связи с тем, что далеко не все препараты проходят гематоэнцефалический барьер, основными препаратами для лечения неврологических проявлений ХЛЛ являются метотрексат, цитарабин, стероиды и флударабин, при этом положительный эффект достигается введением высоких доз внутривенно или интратекально. По данным исследований, высокий процент благоприятных исходов был среди пациентов, получавших интратекально сочетание химиотерапии с проведением или без лучевой терапии (полный ответ у 19 из 22 пациентов, 2 из 22 с частичным ответом на терапию, 1 пациент без положительного эффекта). Меньшее число благоприятных исходов и положительных ответов на терапию отмечалось у пациентов, получавших отдельно либо лучевую терапию, либо метотрексат интратекально [48]. По литературным данным, флударабин и липосомальный цитарабин предпочтительны при поражении ЦНС, но необходимы дальнейшие исследования для проверки их эффективности [26]. Улучшение прогноза у таких пациентов достигается благодаря ранней диагностике и незамедлительному началу агрессивной терапии [44]. Заключение. Таким образом, необходимо знать о возможности возникновения осложнений со стороны центральной и периферической нервной системы у пациентов с ХЛЛ. Наиболее важными из них являются инфильтрация паренхимы и оболочек мозга опухолевыми клетками, вторичные новообразования головного мозга, оппортунистические инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, геморрагические осложнения в ЦНС, периферичес- кие нейропатии. Ранняя диагностика и незамедлительное начало лечения либо коррекция предыдущей стратегии терапии с акцентом на нервной системе могут дать положительный эффект и улучшить качество жизни пациентов. В настоящее время актуальны поиск прогностических факторов риска развития осложнений нервной системы, разработка оптимального лечения для достижения лучших результатов терапии.