EVALUATION OF BIOCHEMICALAND NEUROPSYCHOLOGICAL CORRELATES IN PATIENTS WITH CHRONIC ISCHEMIA OF THE BRAIN AT AN INITIAL STAGE

Full Text

Цереброваскулярные заболевания - одна из ведущих причин заболеваемости, смерт-ности и инвалидизации в Российской Федерации[4, 8, 9, 14].Грань между острыми и хроническими формами сосудистых заболеваний головного мозга (СЗГМ) с точки зрения молекулярных механизмов повреждения нейронов достаточно условна. В патогенезе хронической церебральной ишемии ведущую роль играют атеросклеротичес- кое поражение стенки сосудов и артериальная гипертензия. Большое значение имеет также нару- шение микроциркуляции, вызванное повышенной активацией тромбоцитов и вязкостью крови. Все эти нарушения приводят к снижению мозгового кровотока (менее 20% объема циркулирующей крови) с гипоксией вещества мозга и каскадом биохимических изменений, что влечет за собой диффузные, многоочаговые изменения в веще- стве головного мозга, составляя суть хронической ишемии мозга (ХИМ), что сопоставимо с дисцир- куляторной энцефалопатией (ДЭ). Гемодинами- ческие изменения сопровождаются клеточными и молекулярными изменениями, глутаматной эксайтотоксичностью, активацией внутрикле- точных ферментов и накоплением внутриклеточ- ного кальция, повышением синтеза окиси азота и оксидантного стресса, развитием локальной воспалительной реакции, повреждением гема- тоэнцефалического барьера и микроциркулятор- ными нарушениями [6, 9, 12, 13, 14].На основании выраженности клинических симптомов при ХИМ выделяют следующие основные синдромы: пирамидный, амиостатиче- ский, псевдобульбарный, атактический, психопа- тологический, а также синдром преимуществен- ного нарушения интеллектуальных функций [9]. Эмоционально-аффективные расстройства63И.В. ХЯНИКЯЙНЕН, В.А. МИХАЙЛОВ(психопатологический синдром) наблюдаются на всех стадиях сосудистой мозговой недостаточ- ности: для ранних стадий характерны неврозо- подобные астенические и астено-депрессивные нарушения, затем к ним присоединяются дис- мнестические и интеллектуальные расстройства [9, 14].Несмотря на интенсивное изучение мозговой гемодинамики, биохимических маркеров [1, 11, 17], генетических факторов [6], клини- ческих (неврологических и психопатологиче- ских) проявлений [15] хронических форм СЗГМ, terra incognita остается их динамическая взаимос- вязь в рамках мультидисциплинарного подхода к пониманию сущности этого социально значимого заболевания [9], особенно на ранних стадиях его развития.Сегодня хорошо изучены церебральные гемо- динамические и нейропсихологические корре- ляты при СЗГМ [2, 12]. Однако, нередко ангио- невролог сталкивается с больными, у которых при минимальных клинических проявлениях заболе- вания (по типу ХИМ I ст.) выявляются тяжелые стенозы и окклюзии брахиоцефальных артерий,«немые» очаги или демиелинизация в мозге при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) [14]. Вместе с тем, применительно к проблеме ХИМ, изучение вопросов взаимосвязи биохимических маркеров и психопатологических проявлений проанализированы лишь в малом количестве работ [13].В настоящем исследовании мы не ставили задачу определить степень снижения церебральной гемоперфузии или выраженности метаболиче- ских изменений. Определение количественных показателей мозгового кровотока посред- ством позитронно-эмиссионной томографии, протонной магнитно-резонансной спектро- скопии и спектрометрии [13] в условиях Респуб- лики Карелия при проведении скринирующих исследований не представляется возможным. Вместе с тем, сегодня можно косвенно судить о наличии упациентаХИМпосредствомопределения в крови биохимических маркеров заболевания: гомоцистеина [11], среднего корпускулярного объема эритроцита (эритроцитарного ин- декса - Mean Cell Volume - MCV) [1], коли- чественного значения С-реактивного белка (СРБ) [10], антифосфолипидных антител [16] и т.д. Для ранних стадий СЗГМ, даже при отсутствии отклонений на ультразвуковом исследовании сосудов, характерным является наличие сле-дующих прогредиентно-нарастающих (от I ко II ст. ХИМ) маркеров: эндотелиальной дисфункции (увеличение количества десквами- рованных эндотелиоцитов, эндотелина-1, высо- кочувствительного СРБ); хронического нейро- дегенеративного процесса в веществе мозга (повышение уровня нейрон-специфической енолазы - маркера повреждения нейронов, белка S100 - маркера астроглии, аутоантител к энце- фалитогенному протеину - маркера олигоден- дроглиоцитов и миелина) [10]. Ряд авторов для диагностики ХИМ I-II ст. предлагает использовать морфоденситометрические параметры эритро- цитов - интегральный показатель локальной кривизны мембраны, индекс спикулярности, площадь поверхности эритроцитов [1], причем изменение морфологии эритроцитов происходит раньше, чем выявляются структурные изменения вещества мозга по данным нейровизуализации [1]. Всемирно признанным маркером, в долго- срочной перспективе двукратно повышающим риск инсульта, является липопротеин-ассоцииро- ванная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) [17].Целью исследования явилось выявление нейропсихологических особенностей у больных с дебютом хронической ишемии мозга в зависи- мости от уровня биохимических маркеров.Материалы и методы исследования. Для достижения поставленной цели нами была сфор- мирована группа пациентов, имеющих типичные критерии ХИМ I стадии на основе стандартов оказания медицинской помощи больным с ДЭ, где в соответствующих Приказах Минздрава РФ [3] прописан необходимый объем общепринятых методов диагностики для верификации СЗГМ (в частности, проведение всем пациентам электро- энцефалографии, триплексного сканирования брахиоцефальных и мозговых артерий, МРТ головного мозга, общеклинических анализов, исследование коагулограммы, липидного спектра и сахара крови и т.д.).Так, основную группу (ОГ) составили лица организованной популяции г. Петрозаводска (n=280; средний возраст 53,9±8,1 года; гендерный индекс 1:1), имеющие клиническую картину цереброваскулярного заболевания (общемоз- говые «церебральные» жалобы; нарушение высших мозговых функций; очаговую рассе- янную неврологическую симптоматику в виде анизорефлексии, дискоординаторных явлений, легких глазодвигательных нарушений, симптомов орального автоматизма), подтвержденную резуль-64ОЦЕНКА БИОХИМИЧЕСКИХ И НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ КОРРЕЛЯТОВУ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА НА ИНИЦИАЛЬНОЙ СТАДИИтатами МРТ головного мозга (сосудистые очаги - n≤5, лейкоареоз - ≤10 мм, атрофия мозга - ≤1/8 объема полушарий) соответствующую иници- альной (первой) стадии ХИМ [6]. Контрольная группа (КГ) включала здоровых лиц (n=32; средний возраст 52,4±6,5 года; гендерный индекс1:1; p>0,05).Помимо сбора анамнестических данных и верификации ХИМ, провели углубленное психо- лого-психиатрическое исследование по стан- дартным методикам [3] пациентов ОГ и КГ. Так, анализ интеллектуально-мнестических функций осуществляли с использованием краткого ориентировочного теста (КОТ). Нормальным результатом для изучаемой выборки считали результат КОТ более 25 баллов (то есть более25 правильных ответов, данных обследуемым за 15 минут). Для оценки эмоциональных нару- шений применяли госпитальную шкалу тревоги и депрессии - Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS (количество набранных баллов по каждой подшкале при субклинической выра- женности симптома равнялось 8-10 баллов, при клинической - более 10 баллов).Исследовали также некоторые биохимические маркеры ХИМ в крови: гомоцистеин (анализатор ARCHITECT, Abbott, США; нормальные рефе- ренсные интервалы 4,44-13,56 мкмоль/л), а также технически легко выполнимые в любом лечебно- профилактическом учреждении при скриниру- ющих популяционных исследованиях - средний объем эритроцита MCV (в норме - до 100 fl) и общий холестерин (в норме - ниже 5,2 ммоль/л).Статистическая обработка данных выпол- нялась с помощью пакета Statistica 6.0 (M±σ). Проверка статистических гипотез проводилась с помощью непараметрического корреляционного анализа Спирмена (R), тестов Манна-Уитни- Вилкоксона и Краскела-Уоллиса; сопряжен- ности - с помощью критерия Пирсона (р<0,05).Результаты и обсуждение. У пациентов с дебютом ХИМ выявили умеренное снижение среднего балла по КОТ до 16,36±8,51 балла (результат теста у здоровых - 31,59±4,91; р<0,05), которое не достигало уровня выраженности деменции, что обусловлено выборкой пациентов с ХИМ на инициальной стадии. Тем не менее, умеренные додементные когнитивные нарушения лобно-подкоркового характера (ослабление памяти, внимания, познавательной активности), детермированные преимущественно истощением нейронального метаболита N-ацетил-аспартатав лобной доле [20], являются патогномонич- ными для данной патологии [13, 12, 15]. Когни- тивная дисфункция - одна из ведущих жалоб при хронической недостаточности мозгового кро- вообращения, в частности при патологии в области вертебрально-базиллярного бассейна [14], дости- гающая степени клинически выраженной сосу- дистой деменции на II-III стадиях ХИМ [14]. Для первой же стадии ХИМ характерны лишь умеренные нарушения памяти (прежде всего, оперативной) [9].Кроме того, исследовали некоторые некогни- тивные нервно-психические расстройства. Так, у пациентов с ХИМ, по сравнению со здоро- выми лицами, был выявлен клинически выра- женный уровень тревоги (11,3±4,6/3,7±2,3 балла) и субклиническая депрессия (8,4±3,8/2,6±1,9 балла по соответствующим подшкалам HADS для ОГ/КГ соответственно; p<0,05), что соответ- ствует данным литературы [12]. У пациентов с ХИМ отмечена высокая коморбидность тревоги и депрессии (81,7%) [7]. При этом тревожно-ажити- рованный симптомокомплекс более характерен для ДЭ гипертонического, а астено-депрессив- ный - для ДЭ атеросклеротического генеза [12]. На инициальной стадии СЗГМ некогнитивные нервно-психические расстройства напоминают неврозоподобное состояние (субъективно воспри- нимаемые неврологические проявления забо- левания: головная боль, головокружение, шум в голове, повышение утомляемости, снижение работоспособности, нарушение сна), которое может быть хорошо компенсировано больными [14], проявляя себя лишь в условиях повышенной функциональной нагрузки организма. При этом большинство симптомов поддаются частичной или полной коррекции при назначении адек- ватной терапии [9]. Непсихотические незначи- тельно-выраженные эмоционально-волевые нару- шения являются следствием снижения кровотока по мозговым артериям [2].У пациентов с ХИМ I ст. при исследовании биохимических параметров крови, по сравнении со здоровыми лицами, выявили повышение уровней гомоцистеина (19,77±6,11/9,55±2,64 мкмоль/л; p<0,05) и общего ХС (5,98±1,44/4,39±0,84 ммоль/л в ОГ/КГ соответственно; p<0,05). Показатель MCV не выходил у них за рамки нормальных значений, но был статистически выше аналогич- ного параметра у лиц КГ (90,85±8,33/82,83±3,99 fl в ОГ / КГ соответственно; p<0,05). Полученные результаты не противоречат литературным источ- никам по данной проблеме [1, 8, 11, 12, 14].65И.В. ХЯНИКЯЙНЕН, В.А. МИХАЙЛОВКОТ балл боль ные = 44,461 - 1,429 * гомоцистеин мкмоль/л боль ныеCorrel ati on: r = -,94644540353025201510502 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32гомоцистеин мкмоль/л боль ные95% confi denceРис. Зависимость между уровнем гомоцистеина цельной крови и когнитивной дисфункцией(по Краткому ориентировочному тесту) у лиц с дебютом хронической ишемии мозга.Статистический анализ выявил наличие ряда патогенетически взаимодетерминированных био- химически-психопатологических корреляций у больных с дебютом ХИМ. Так, у лиц ОГ при нарастании гипергомоцистеинемии отмечали увеличение степени выраженности когнитивной дисфункции - пациенты набирали меньшее коли- чество баллов по КОТ (R = -0,66; p<0,05), что доказывает роль гипергомоцистеинемии как неза- висимого фактора риска атеросклеротического поражения магистральных артерий головы [18] и когнитивной дисфункции (а в последующем - сосудистой деменции) при ХИМ [11, 19] (см. рис.). Вместе с тем, ряд авторов отмечает, что корреляционной связи между уровнем гомоци- стеина и степенью расстройства мозгового крово- обращения при ХИМ пока не обнаружено [6]. В основе гипергомоцистеинемии лежит превали- рование превращения метионина в гомоцистеин без адекватных компенсирующих реакций ремети- лирования и транссульфурации. Наиболее частой ее наследственной причиной являются точечные мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы, локализованного на 1-й хромосоме [6]. С повыше- нием уровня гомоцистеина связана более низкая оценка по Мини-тесту психического состоянияи нарушения исполнительных функций, а также скорость психомоторных реакций, мнестические расстройства, снижение способности к усвоению нового материала [19]. В основе развития когни- тивных нарушений при гипергомоцистеинемии лежит несколько механизмов: церебральная микроангиопатия, эндотелиальная дисфункция, оксидантный стресс, увеличение токсичности b-амилоида, апоптоз. Гомоцистеиновая кислота - метаболит гомоцистеина, обладает эксайтоток- сическими свойствами, стимулируя NMDA- рецепторы. При этом происходит избыточное поступление ионов кальция в клетки и образо- вание большого числа свободных радикалов. Ситуация усугубляется тем, что воздействие гомоцистеина на сосуды приводит к церебральной ишемии, гипоксии, повреждению нейронов. Гипергомоцистеинемия приводит к оксидантному стрессу на фоне усиления перекисного окисления липидов низкой плотности. При этом повыша- ются агрегационные свойства тромбоцитов [11].Кроме того, установили, что гиперхолесте- ринемия прогредиентно сопровождается более высоким баллом по подшкале депрессии HADS (R = 0,43; p<0,05), а относительный макроцитоз эритроцитов - более высоким баллом по подшкале66ОЦЕНКА БИОХИМИЧЕСКИХ И НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИХ КОРРЕЛЯТОВУ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА НА ИНИЦИАЛЬНОЙ СТАДИИтревоги HADS (R = 0,81; p<0,05). Выявленные закономерности не противоречат литературным источникам [1, 12]. Так, например, установлена достоверная связь между депрессией и уровнями общего холестерина, причем уровни содержания ЛПВП и ЛПНП по-разному влияют на возник- новение депрессивных нарушений у мужчин и женщин [5].Стоит также отметить, что помимо вышеука- занных корреляций, взаимосвязь ХИМ с психопа- тологическими проявлениями доказывали: отсут- ствием расстройств психических функций у лиц контрольной группы (здоровых); отсутствием клинико-анамнестических критериев психопато- логических симптомов до развития ХИМ у паци- ентов ОГ; ex juvantibus - регрессом психических нарушений у лиц с ХИМ на фоне лечения (вазоак- тивного и / или психотерапии).ВЫВОДЫДля пациентов с диагностированной по стан- дартным методикам хронической ишемией голов- ного мозга I стадии патогномоничны (р<0,05; по сравнению со здоровыми лицами): незначи- тельно-выраженная когнитивная дисфункция, клинически выраженная тревога и ларвированная депрессия, гипергомоцистеинемия, гиперхоле- стеринемия, относительный макроцитоз эритро- цитов. Кроме того, между указанными параме- трами выявляется ряд клинически значимых корреляций: обратная между уровнем гомоцисте- инемии и когнитивной дисфункцией (R = -0,66; р<0,05); прямые - между эмоционально-воле- выми проявлениями со средним корпускулярным объемом эритроцитов и уровнем холестерина крови (R = 0,81 и R = 0,43 для тревоги / депрессии соответственно; р<0,05).Нейропсихологическое тестирование в соче- тании с исследованием биохимических маркеров позволяет не только диагностировать и дополни- тельно подтвердить наличие сосудистого заболе- вания головного мозга на начальных этапах, но и определить прогноз течения заболевания, своев- ременно начать превентивную терапию (в рамках первичной профилактики инсульта) и определять её эффективность. Таким образом, выявленные биохимические и нейропсихологические особен- ности больных с дебютом хронической ишемии мозга целесообразно учитывать при проведении медико-психологической реабилитации этих лиц.

About the authors

Igor V Hyanikyaynen

Medical Institute of Petrozavodsk State University

Email: hanikainen@yandex.ru
85910 Petrozavodsk, Lenin Avenue, 33

Vladimir A Mikhailov

V.M. Bekhterev Psychoneurological Research Institute

192019 St. Petersburg, Bekhterev Avenue 3

References

Supplementary files