Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза: взгляд в будущее
- Авторы: Белова А.Н.1, Шейко Г.Е.1, Белова Е.М.2
-
Учреждения:
- Приволжский исследовательский медицинский университет
- Городская клиническая больница №3 (Нижегородский гериатрический центр),
- Выпуск: Том LII, № 3 (2020)
- Страницы: 41-54
- Раздел: Обзоры
- Статья получена: 22.06.2020
- Статья одобрена: 10.08.2020
- Статья опубликована: 26.01.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/1027-4898/article/view/34819
- DOI: https://doi.org/10.17816/nb34819
- ID: 34819
Цитировать
Полный текст
![Открытый доступ](https://journals.eco-vector.com/lib/pkp/templates/images/icons/text_open.png)
![Доступ закрыт](https://journals.eco-vector.com/lib/pkp/templates/images/icons/text_unlock.png)
![Доступ закрыт](https://journals.eco-vector.com/lib/pkp/templates/images/icons/text_lock.png)
Аннотация
Рассеянный склероз — хроническое инвалидизирующее заболевание центральной нервной системы, поражающее преимущественно людей молодого возраста. Усилия исследователей во всём мире направлены на создание высокоэффективных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза и при этом обладающих благоприятным профилем безопасности и переносимости. В обзоре кратко перечислены препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, зарегистрированные в настоящее время в Российской Федерации. Представлены сведения о международных клинических исследованиях препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, II и III фаз с указанием международных непатентованных наименований и/или молекул действующего вещества, предполагаемых механизмов действия, а также показателей их эффективности и безопасности. Дано краткое описание тех препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, которые получили одобрение FDA и, возможно, вскоре будут доступны отечественным неврологам для терапии рассеянного склероза. Освещены возможности препаратов, используемых в России по показаниям, не включающим рассеянный склероз.
Полный текст
Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее преимущественно людей молодого и среднего возраста [1–3]. От РС страдают около 2,3 млн человек по всему миру. В России частота РС колеблется в зависимости от географической широты от 35 до 70 случаев на 100 тыс. населения [4]. Высокая распространённость и инвалидизирующий характер заболевания определяют актуальность разработки лекарственных препаратов для терапии РС [1, 3, 5].
Во второй половине прошлого столетия лечение РС ограничивалось назначением симптоматических средств и глюкокортикоидов с целью купирования обострений [4]. «Терапевтической революцией» в лечении этого заболевания, произошедшей в 90-х годах XX века, стало внедрение в клиническую практику препаратов иммуномодулирующего ряда, которые в англоязычной литературе обозначают термином DMT (от англ. Disease-Modifying Therapies — модифицирующие болезнь терапевтические средства) [3, 6–8], а в русскоязычных публикациях — термином «препараты, изменяющие течение РС» (ПИТРС) [9]. ПИТРС не вылечивают РС, однако сокращают количество обострений и снижают темп инвалидизации пациентов с РС.
К ПИТРС, получившим к настоящему времени одобрение FDA (от англ. Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), относятся как инъекционные формы (интерфероны бета, глатирамера ацетат, моноклональные антитела — натализумаб, окрелизумаб и алемтузумаб), так и препараты для перорального приёма (финголимод, терифлуномид, диметилфумарат, кладрибин, сипонимод, дироксимелфумарат) (табл. 1). Эти же препараты, за исключением дироксимелфумарата, получили одобрение и EMA (от англ. European Medicines Agency — Европейское агентство лекарственных средств). В России на июнь 2020 г. зарегистрированы все представленные в табл. 1 препараты, за исключением сипонимода и дироксимелфумарата. Бόльшая часть ПИТРС предназначена для терапии взрослых пациентов (18 лет и старше). Финголимод (Лифеспан/Валента, Финголимод Медисобр/Медисорб)1 допустимо использовать у детей старше 10 лет. С 12 лет, согласно инструкции, разрешено применение препаратов интерферона бета-1а (Тебериф/Биокад, СинноВекс/СИА АФС, Генфаксон/Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. и Ребиф/Мерк Сероно).
Таблица 1. ПИТРС, получившие одобрение FDA и/или EMA
Международное непатентованное название | Год получения одобрения FDA | Год получения одобрения EMA | Дозы и способ применения |
Интерферон бета-١b | 1993 | 1995 | 0,25 мг подкожно через день |
Интерферон бета-١а | 1996 | 1997 | 30 мкг внутримышечно еженедельно |
Глатирамера ацетат, ٢٠ мг/мл | 1996 | 2001 | 20 мг подкожно 1 раз в день |
Интерферон бета-١а | 2002 | 1998 | 22 или 44 мкг подкожно 3 раза в неделю |
Натализумаб | 2004 | 2006 | 300 мг внутривенно 1 раз в 4 нед |
Финголимод | 2010 | 2011 | 0,5 мг внутрь 1 раз в день |
Терифлуномид | 2012 | 2013 | 7 или 14 мг внутрь 1 раз в день |
Диметилфумарат | 2013 | 2014 | 120 мг внутрь 2 раза в день — 1-я неделя, затем 240 мг внутрь 2 раза в день |
Глатирамера ацетат, ٤٠ мг/мл | 2014 | 2015 | 40 мг подкожно 3 раза в неделю |
Алемтузумаб | 2014 | 2013 | 12 мг внутривенно 1 раз в день × 5 дней, затем 12 мг внутривенно 1 раз в день × 3 дня через 1 год |
Пэгинтерферон бета-١а | 2014 | 2014 | 125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней |
Окрелизумаб | 2017 | 2018 | 600 мг внутривенно каждые 6 мес |
Кладрибин | 2019 | 2017 | 3,5 мг/кг массы тела внутрь |
Сипонимод | 2019 | 2020 | После титрации ٢ мг внутрь ١ раз в день |
Дироксимелфумарат | 2019 | — | 231 мг внутрь 2 раза в день, через 7 дней 462 мг 2 раза в день |
Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза; FDA (от англ. Food and Drug Administration) — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; EMA (от англ. European Medicines Agency) — Европейское агентство лекарственных средств.
Бо́льшая часть ПИТРС зарегистрирована для лечения ремиттирующего РС (РРС). При лечении первично-прогрессирующего РС (ППРС), согласно инструкции, допустимо назначение окрелизумаба (Окревус/Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.); для вторично-прогрессирующего РС (ВПРС) — препаратов интерферона бета-1b (Бетаферон/Байер, Инфибета/Генериум, Интерферон бета-1b/Биокад).
Эффективность ПИТРС оценивают с позиций критерия NEDA (от англ. No Evidence of Disease Activity — нет данных за активность заболевания), включающего три компонента [10–12]:
– отсутствие обострений;
– отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale — Расширенная шкала оценки степени инвалидизации);
– отсутствие активности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).
При этом срок наблюдения должен соответствовать среднему сроку наступления эффекта данного препарата, а терапия должна быть безопасна и хорошо переноситься пациентом [11–13].
Представленные в табл. 1 препараты продемонстрировали способность снижать активность РС как в клинических исследованиях, так и в клинической практике, однако эффективность существующих ПИТРС ограничена, более эффективные препараты нередко оказываются менее безопасными [3]. По этой причине продолжается поиск новых лекарственных средств, способных значимо изменять течение и прогноз РС и при этом не вызывающих серьёзных осложнений. По мере накопления знаний об иммунологических механизмах развития заболевания основной акцент делают на препараты, модулирующие определённые звенья патогенеза заболевания [14].
Цель нашего обзора — представление сведений о препаратах, которые, возможно, вскоре появятся в клинической практике российских неврологов, а также о новых разработках ПИТРС.
ПИТРС, одобренные FDA и не зарегистрированные в России
К числу ПИТРС, недавно одобренных FDA, но пока не зарегистрированных в России, относятся сипонимод и дироксимелфумарат.
Сипонимод (молекула BAF312) — избирательный агонист сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1PR) подтипов 1 (S1PR1) и 5 (S1PR5), иммуномодулирующий эффект которого обусловлен подавлением миграции активированных Т-лимфоцитов в зону воспаления в ЦНС, что способствует ремиелинизации и предотвращению синаптических дефектов [15]. Сипонимод уместно считать усовершенствованным вариантом финголимода. Эффективность и безопасность сипонимода были изучены в исследованиях фаз II (ClinicalTrials.gov: NCT01185821) [16] и III (ClinicalTrials.gov: NCT01665144; NCT02330965) [17, 18] для лечения пациентов с РРС и ВПРС. По результатам исследований было определено, что сипонимод способен снижать риск нарастания инвалидизации и появления новых МРТ-очагов, накапливающих гадолиний, обладая при этом благоприятным профилем безопасности. В настоящее время продолжается клиническое исследование III фазы по протоколу EXCHANGE, проводимое с целью оценки безопасности и переносимости перехода с одобренных пероральных и инъекционных ПИТРС на пероральный приём сипонимода (2 мг) у пациентов с РРС (ClinicalTrials.gov: NCT03623243). Несмотря на то обстоятельство, что препарат сипонимод (торговое название оригинального препарата Майзент, Новартис) для перорального приёма получил разрешение FDA в 2019 г. и EMA в 2020 г., до сих пор отсутствует полное понимание взаимосвязи дозы, эффекта и безопасности при различных типах течения РС. Следует заметить, что сипонимод — первый препарат, зарегистрированный для лечения ВПРС [18].
Дироксимелфумарат (молекула ALKS 8700) — новый пероральный фумарат, разработанный для лечения рецидивирующим форм РС. Дироксимелфумарат, как и диметилфумарат, метаболизируется до его основного метаболита монометилфумарата. Монометилфумарат, в свою очередь, существенно снижает иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. Согласно результатам клинического исследования III фазы по протоколу EVOLVE-MS-1 (ClinicalTrials.gov: NCT02634307), пероральная терапия дироксимелфумаратом в дозе 231 мг 2 раза в день с переходом на 462 мг 2 раза в день характеризуется долгосрочной эффективностью и безопасностью [19, 20]. Считают, что дироксиметилфумарат обладает более благоприятным профилем безопасности для желудочно-кишечного тракта в сравнении с диметилфумаратом, что, вероятно, связано с более высокой избирательностью к рецепторам за счёт его химической структуры. Это утверждение было подтверждено в результатах исследования III фазы по протоколу EVOLVE-MS-2 (ClinicalTrials.gov: NCT03093324) [21]. Дироксимелфумарат был зарегистрирован FDA в конце 2019 г. под торговым названием Вумерити (Биоген) для лечения РРС.
Препараты, находящиеся в III фазе клинических исследований
Целью III фазы клинических исследований, как правило, бывает подтверждение полученных в исследованиях I и II фаз результатов, касающихся эффективности (количество ежегодных обострений, радиологическая активность, динамика инвалидизации) и безопасности препарата. К числу ПИТРС, находящихся в настоящее время в III фазе клинических исследований, относятся офатумумаб, ублитуксимаб, понесимод, озанимод, маситиниб и SAR442168 (табл. 2).
Таблица 2. ПИТРС, находящиеся в III фазе клинических исследований
Лекарственное средство | Название исследования | Дизайн исследования | Число участников/тип РС | Первичная конечная точка | Срок исследо-вания | NCT № | Год начала |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ٨ |
Офатумумаб (OMB157; HuMax-CD20) | Открытое исследование, оценивающее эффективность и преимущества лечения офатумумабом у пациентов с рецидивирующим РС, переходящих от диметилфумарата или финголимода к офатумумабу (ARTIOS) | Открытое исследование | 550/РРС | Годовая частота обострений | 96 нед | NCT04353492 | 2020 |
Исследование долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности офатумумаба у больных рецидивирующим РС | РКТ | 2010/РРС | Долгосрочная безопасность | 5 лет | NCT03650114 | 2018 | |
Ублитуксимаб (TG-1101; UTX) | Рандомизированное многоцентровое двойное слепое активно контролируемое исследование III фазы для оценки эффективности и безопасности/переносимости ублитуксимаба (TG-1101; UTX) по сравнению с терифлуномидом у пациентов с рецидивирующим РС (ULTIMATE ١)/(ULTIMATE ١I) | РКТ | 500/РРС | Годовая частота обострений | 24 мес | NCT03277261 (ULTIMATE 1)/ NCT03277248 (ULTIMATE I1) | 2017 |
Открытое про- длённое исследование ублитуксимаба у пациентов с рецидивирующим РС | Открытое исследование | 1000/РРС | Годовая частота обострений | 24 нед | NCT04130997 | 2019 |
Окончание таблицы 2 см. далее.
Окончание таблицы 2.
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ٦ | 7 | 8 |
Понесимод (ACT-128800 | Многоцентровое несравнительное исследование понесимода при длительном применении в дозе ٢٠ мг с целью оценки его безопасности, переносимости и способности контролировать течение рецидивирующего РС (продолжение исследования AC-٠٥٨B٣٠١) (OPTIMUM-LT) | Открытое исследование | 800/РРС | Годовая частота обострений | 354 нед | NCT03232073 | 2017 |
Озанимод (RPC-1063) | Мультицентровое открытое продлённое исследование применения перорального озанимода при рецидивирующем РС | Открытое исследование | 2495/РРС | Безопасность и переносимость | 5 лет | NCT02576717 | 2015 |
Исследование изменения скорости когнитивных функций у пациентов с рецидивирующим РС, получающих озанимод (ENLIGHTEN) | Открытое исследование | 250/РРС | SMDT | 3 года | NCT04140305 | 2020 | |
Маситиниб (AB1010) | Эффективность и безопасность применения маситиниба в лечении прогрессирующего РС | РКТ (плацебо) | 656/ППРС и ВПРС | EDSS | 24 мес | NCT01433497 | 2011 |
SAR442168 (PRN2246) | Исследование ингибитора тирозинкиназы Брутона SAR442168 при рецидивирующем РС (GEMINI-١/GEMINI-٢) | РКТ | 900/РРС | Годовая частота обострений | 36 мес | NCT04410978 | 2020 |
Исследование ингибитора тирозинкиназы Брутона SAR442168 при ВПРС (HERCULES) | РКТ (плацебо) | 1290/ВПРС | EDSS | 48 мес | NCT04411641 | 2020 | |
Эвобрутиниб (M2951, MSC2364447C) | Исследование применения эвобрутиниба у пациентов с рецидивирующим РС | РКТ (плацебо) | 930/ РРС | Годовая частота обострений | 96 нед | NCT04338022/ NCT04338061 | 2020 |
Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (РС); РРС — ремиттирующий РС; РКТ — рандомизированное контролируемое исследование; ППРС — первично-прогрессирующий РС; ВПРС — вторично-прогрессирующий РС; SDMT (от англ. Symbol Digit Modalities Test) — символьно-цифровой тест; EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale) — расширенная шкала оценки степени инвалидизации.
Офатумумаб (молекула OMB157; HuMax-CD20) — представитель таргетной анти-В-клеточной иммуномодулирующей терапии РС. Публикуется всё больше данных о том, что B-клетки вносят особый вклад как в регуляцию нормального иммунитета, так и в патогенез иммуноопосредованных заболеваний, включая РС. В-клетки при РС смещены в сторону провоспалительного профиля и способствуют патогенезу РС за счёт синтеза антител, презентации антигенов, стимуляции и активации Т-клеток [22]. Офатумумаб является человеческим моноклональным антителом к CD20-рецепторам: он специфически связывается с эпитопом молекулы CD20, что приводит к развитию цитотоксической реакции и лизису B-клеток. Офатумумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, соответственно он обладает меньшей иммуногенностью (способностью вызывать образование нейтрализующих препарат антител) и меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с его предшественником ритуксимабом [23].
В 48-недельном плацебо-контролируемом исследовании по протоколу OMS115102 изучали эффекты офатумумаба, который вводили дважды с интервалом 24 нед путём внутривенной инфузии в дозах 100, 300 или 700 мг пациентам с РРС. Несмотря на небольшое количество пациентов в каждой когорте (n=12 в когорте), зарегистрировано значительное падение уровня циркулирующих В-лимфоцитов, сопровождающееся выраженным снижением активности заболевания по данным МРТ по сравнению с плацебо уже к 24-й неделе наблюдения (ClinicalTrials.gov: NCT00640328) [24].
В другом, более крупном, двойном слепом 48-недельном исследовании по протоколу MIRROR оценивали эффективность и безопасность различных доз офатумумаба, которые водили подкожно больным РРС. Пациенты (n=232) были рандомизированы в группы офатумумаб 3, 30 или 60 мг каждые 12 нед, офатумумаб 60 мг каждые 4 нед или плацебо. Результаты исследования показали, что все дозы офатумумаба для подкожного введения имеют высокую эффективность в сравнении с плацебо, а профиль безопасности соответствует существующим данным об офатумумабе. Отмечено снижение на 60–72% количества новых Т2-очагов по данным МРТ в срок 0–12 нед. В период с 24-й по 48-ю неделю новые очаги в группах офатумумаба (за исключением группы 3 мг) не выявляли вообще [25].
В целом перечисленные исследования демонстрируют высокий потенциал офатумумаба в лечении РС за счёт уменьшения частоты ежегодных обострений, снижения темпа прогрессирования инвалидизации и снижения количества новых активных очагов по данным МРТ головного мозга.
В настоящее время ожидается публикация результатов двух предрегистрационных клинических исследований III фазы по протоколам ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II, где пациенты с РРС получали офатумумаб 20 мг подкожно 1 раз в 4 нед в сравнении с терифлуномидом в стандартной дозе 14 мг 1 раз в день (ClinicalTrials.gov: NCT02792218; NCT02792231). Кроме того, инициирован ряд открытых исследований III фазы. Цель одного из них (протокол ARTIOS) — оценка эффективности офатумумаба у пациентов с РРС, которых переводят с приёма одобренных ПИТРС (финголимода или диметилфумарата) (ClinicalTrials.gov: NCT04353492). Другое исследование инициировано с целью сбора данных о долгосрочной безопасности, переносимости, эффективности и исходах заболевания у пациентов с РРС, принимавших участие по протоколам ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II (ClinicalTrials.gov: NCT03650114).
Ублитуксимаб (молекула TG-1101; UTX) — ещё один представитель таргетной анти-В-клеточной иммуномодулирующей терапии при РС. Данный препарат представляет собой химерное гликоинженерное IgG1 моноклональное антитело, которое связывает уникальный эпитоп на антигене CD20 и демонстрирует повышенную способность связывания с CD20. Терапевтическое действие ублитуксимаба заключается в деплеции (истощении) B-клеток и изменении профиля иммунных Т-клеток [26].
Ублитуксимаб был протестирован в 48-недельном плацебо-контролируемом исследовании II фазы с целью оценки его оптимальной дозы и времени инфузии на 48 пациентах с рецидивирующими формами РС [27]. Медиана истощения B-клеток составила >99% во всех когортах пациентов. Число очагов, накапливающих контраст в T1-режиме по данным МРТ, было снижено до нуля; средний объем T2-очагов уменьшился на 7,3 и 10,6% на 24-й и 48-й неделе соответственно; 7% участников имели 24-недельное подтверждённое прогрессирование инвалидности, 17% соответствовали критериям 24-недельного подтвержденного улучшения инвалидности и 74% соответствовали критерию NEDA. Одночасовая инфузия 450 мг ублитуксимаба хорошо переносилась и приводила к высокому уровню истощения В-клеток (ClinicalTrials.gov: NCT02738775) [27]. Данный режим введения препарата в настоящее время изучают в двух идентичных клинических исследованиях III фазы по протоколам ULTIMATE I и ULTIMATE II (ClinicalTrials.gov: NCT03277248; NCT03277261) [22]. Кроме того, сравнительно недавно было инициировано открытое исследование эффективности и долгосрочной безопасности ублитуксимаба (ClinicalTrials.gov: NCT04130997), которое является продолжением протоколов ULTIMATE I и ULTIMATE II.
Понесимод (молекула ACT-128800) представляет собой селективный модулятор сфингозин-1-фосфатного рецептора со схожим с финголимодом механизмом действия. Полагают, что за счёт ингибирования активности сфингозин-1-фосфатного рецептора понесимод снижает количество циркулирующих лимфоцитов, что способствует снижению иммунного ответа при РС. В отличие от длительного периода полувыведения/медленной элиминации финголимода, понесимод выводится в течение 1 нед после прекращения приёма, и его фармакологические эффекты быстро обратимы. Результаты клинических исследований показали дозозависимый терапевтический эффект понесимода при РРС и определили 20 мг перорально как суточную дозу с желаемой эффективностью, приемлемой безопасностью и переносимостью [28, 29].
В конце мая 2020 г. было завершено клиническое исследование по протоколу OPTIMUM, в котором проводили сравнение двух пероральных препаратов — понесимода 20 мг и теруфлонамида 14 мг. Результаты исследования ещё не представлены (ClinicalTrials.gov: NCT02425644). В настоящее время проводят ряд исследований для оценки безопасности и эффективности с целью дальнейшей регистрации препарата, в том числе на территории Российской Федерации (ClinicalTrials.gov: NCT01093326; NCT03232073). Кроме того, компания Янссен в конце 2019 г. объявила, что подала заявление на выдачу регистрационного удостоверения для препарата понесимод, предназначенного для лечения взрослых пациентов с РРС [30].
Озанимод (молекула RPC-1063) — пероральный избирательный агонист рецепторов 1 и 5 сфингозин-1-фосфата. В 2018 г. FDA отклонила заявку о регистрации озанимода для лечения пациентов с РРС из-за недостаточности данных. В 2019 г. были опубликованы результаты крупных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований III фазы озанимода 0,5 и 1,0 мг для перорального приёма по протоколам RADIANCE и SUNBEAM (ClinicalTrials.gov: NCT02047734; NCT02294058). По итогам данных исследований был сделан вывод о положительном профиле эффективности и безопасности озанимода в сравнении с внутримышечными инъекциями интерферона бета-1a [31, 32].
Следует заметить, что, согласно вышеупомянутым исследованиям, уменьшение частоты рецидивов в пересчёте на год при приёме внутрь 1,0 мг озанимода не выше, чем при использовании финголимода (38–48 и 50% соответственно). В сравнении с окрелизумабом препарат озанимод также проигрывает. Окрелизумаб снижает частоту рецидивов на 50% и способен останавливать развитие новых очагов в головном мозге, что не характерно для озанимода. Несмотря на это, фармацевтическая компания-производитель озанимода надеется на скорейшую регистрацию его пероральной формы в качестве препарата первой линии, что связано с высоким профилем безопасности [33]. В настоящее время продолжаются открытые исследования III фазы с целью дальнейшей оценки эффективности и безопасности озанимода (ClinicalTrials.gov: NCT02576717; NCT04140305).
Маситиниб (молекула AB1010), действие которого связано с ингибированием рецепторных тирозинкиназ III класса, может стать инновационным препаратом в лечении прогрессирующих форм РС. Небольшое исследование с участием 35 пациентов с прогрессирующими формами РС продемонстрировало высокий уровень терапевтической пользы маситиниба. У 32% пациентов, получавших маситиниб, после 12 мес терапии зарегистрирован клинический ответ по комплексу функциональных тестов MSFC (от англ. Multiple Sclerosis Functional Composit) с отсутствием такового в группе плацебо. Стоит заметить, что балл по шкале EDSS оставался стабильным в обеих группах. Маситиниб относительно хорошо переносился. Из побочных эффектов чаще всего отмечали астению, сыпь, тошноту, отёки и диарею. Общая частота нежелательных явлений была сходной с группой плацебо, однако серьёзные нежелательные явления были чаще связаны с маситинибом (ClinicalTrials.gov: NCT01450488) [34]. В апреле 2020 г. было завершено исследование III фазы, целью которого было сравнение безопасности и эффективности маситиниба 4,5 мг/кг в сутки с плацебо или маситиниба в той же дозе с повышением до 6 мг/кг в сутки через 3 мес от начала терапии с плацебо у пациентов с ППРС или ВПРС (ClinicalTrials.gov: NCT01433497). Результаты исследования на июнь 2020 г. не представлены.
SAR442168 (молекула PRN2246) представляет собой небольшую молекулу для перорального применения, действие которой связано с ингибированием тирозинкиназы Брутона — ключевого фермента, играющего важную роль в созревании В-лимфоцитов [35]. Эффективность и безопасность SAR442168 изучена в 24-недельном клиническом исследовании II фазы по поиску дозы у пациентов с РРС. Препарат продемонстрировал приемлемый профиль безопасности, кроме того, была достигнута первичная конечная точка — значительное снижение количества новых очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ (ClinicalTrials.gov: NCT03889639). Продолжается открытое исследование II фазы с целью определения долгосрочной безопасности и переносимости SAR442168 у пациентов с РРС (ClinicalTrials.gov: NCT03996291). В 2020 г. инициированы клинические исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности SAR442168 у пациентов с РРС по двум идентичным протоколам GEMINI-1 (ClinicalTrials.gov: NCT04410978) и GEMINI-2 (ClinicalTrials.gov: NCT04410991), а также у пациентов с ВПРС по протоколу HERCULES (ClinicalTrials.gov: NCT04411641).
Эвобрутиниб (молекула M2951; MSC2364447C) — ещё один представитель ингибиторов тирозинкиназы Брутона. Препарат ингибирует высвобождение макрофагов M1 и цитокинов, а также способствует поляризации M2-моноцитов человека in vitro [35]. В недавно завершённом плацебо-контролируемом исследовании фазы II у пациентов с РРС (n=267), получавших эвобрутиниб (в дозе 25 мг 1 раз в день, 75 мг 1 раз в день или 75 мг 2 раза в день), отмечены снижение количества накапливающих контраст очагов по данным МРТ и клинически значимая тенденция к снижению среднегодового количества обострений. Все пациенты хорошо переносили лечение. Основными побочными явлениями были бессимптомные и обратимые повышения уровня аминотрансфераз и липаз (ClinicalTrials.gov: NCT02975349) [36]. Двойной механизм действия эвобрутиниба, направленный на патогенный адаптивный и врождённый иммунитет, а также благоприятный профиль «польза-риск» поддерживают дальнейшее клиническое развитие данного лекарственного средства с условием проведения более длительных и масштабных исследований. В связи с этим в апреле 2020 г. были инициированы два идентичных клинических исследования III фазы с целью оценки эффективности и безопасности эвобрутиниба у пациентов с РРС (ClinicalTrials.gov: NCT04338022; NCT04338061).
Препараты, находящиеся в II фазе клинических исследований
Ряд перспективных лекарственных средств/молекул (опицинумаб, BCD-132, GNbAC1, эвобрутиниб, ибудиласт) находится во II фазе клинических исследований, цель которых — поиск оптимальной дозировки и схемы приёма препарата с точки зрения эффективности и долгосрочной безопасности (табл. 3).
Таблица 3. ПИТРС, находящиеся в фазе II клинических исследований
Лекарственное средство | Название исследования | Дизайн исследования | Число участников/ тип РС | Первичная(ые) конечная(ые) точка(и) | Срок исследования | NCT № | Год начала |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ٨ |
Опицинумаб (BIIB033) | Исследование эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики BIIB033 у пациентов с рецидивирующими формами РС при его одновременном применении с препаратом авонекс (SYNERGY) | РКТ (плацебо) | 419/РРС | EDSS, T25WT, 9HPT, PASAT-3 | 72 нед | NCT01864148 | 2013 |
Эффективность и безопасность BIIB٠٣٣ (опицинумаба) в качестве дополнительного лечения к терапии, модифицирующей заболевание, при рецидивирующем РС (AFFINITY) | РКТ (плацебо) | 263/РРС | EDSS, T25WT, 9HPT, долгосрочная безопасность | 96 нед | NCT03222973 | 2017 | |
BCD-132 | Сравнительное изучение эффективности и безопасности BCD-132 с терифлуномидом и плацебо при РС | РКТ (плацебо) | 270/РРС | Изменения по данным МРТ | 24 нед | NCT04056897 | 2019 |
GNbAC1 | Оценка эффективности антагониста HERV-W Env GNbAC1 для оценки в открытом долгосрочном исследовании безопасности у пациентов с РС (ANGEL-MS) | РКТ | 220/ РРС | Долгосрочная безопасность | 96 нед | NCT03239860 | 2017 |
Клиническое исследование по оценке эффективности антагониста HERV-W Env GNbAC1 при РС (CHANGE-MS) | РКТ (плацебо) | 270/ РРС | Изменения по данным МРТ | 24 нед | NCT02782858 | 2016 |
Окончание таблицы 3 см. далее.
Окончание таблицы 3.
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ٦ | 7 | 8 |
Ибудиласт (MN-166) | Исследование безопасности, переносимости и активности ибудиласта у пациентов с прогрессирующим РС | РКТ (плацебо) | 255/ППРС и ВПРС | Изменения по данным МРТ, оценка безопасности | 96 нед | NCT01982942 | 2013 |
Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (РС); РРС — ремиттирующий РС; EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale) — расширенная шкала оценки степени инвалидизации; T25WT (от англ. Timed 25-foot Walking Test) — тест ходьбы на расстояние 25 футов; 9HPT (от англ. Nine-hole Peg Test) — тест с колышками и 9 отверстиями; PASAT-3 (от англ. Paced Auditory Serial Addition Test) — тест пошагового слухового серийного сложения; МРТ — магнитно-резонансная томография; HERV-W Env (от англ. Envelope protein of the Human Endogenous Retroviruses) — белок оболочки человеческого эндогенного ретровируса; ППРС — первично-прогрессирующий РС; ВПРС — вторично-прогрессирующий РС.
Опицинумаб (молекула BIIB033) — человеческое моноклональное антитело, действие которого направленно против ЦНС-специфического негативного регулятора миелинизации и регенерации аксонов — LINGO-1. В исследованиях I и II фаз опицинумаб показал высокую эффективность и хороший профиль безопасности [23]. Продемонстрирована возможность существенной ремиелинизации у пациентов с первым эпизодом острого неврита зрительного нерва [23]. Тем не менее, эффективность опицинумаба в крупных рандомизированных исследованиях ещё не подтверждена.
Недавно D. Cadavid и соавт. представили результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SYNERGY [37]. Целью исследования, которое выполнялось с участием пациентов с РРС и ВПРС, была оценка эффективности и безопасности внутривенного введения 3, 10, 30 или 100 мг/кг опицинумаба или плацебо каждые 4 нед (всего 19 доз) с одновременным введением внутримышечно интерферона бета-1а 30 мкг 1 раз в неделю в течение 72–84 нед. К сожалению, результаты исследования не показали значительной положительной клинической динамики при применении опицинумаба по сравнению с плацебо, несмотря на высокий уровень безопасности препарата (ClinicalTrials.gov: NCT01864148) [37]. Это подчёркивает необходимость дальнейшего анализа полученных данных для выяснения, могут ли определённые подгруппы пациентов, выявленные в исследовании, получить пользу от лечения опицинумабом в оптимальной дозе.
Кроме того, продолжается анализ данных МРТ, полученных в ходе исследования SYNERGY, с оценкой общей и регионарной атрофии головного мозга, а также доли очагов, накапливающих контрастное вещество, по отношению к гипоинтенсивным очагам демиелинизации в T1-режиме («чёрным дырам») [23, 37]. В настоящее время продолжается исследование II фазы по протоколу AFFINITY, цель которого — оценка эффективности и безопасности опицинумаба в качестве дополнительной терапии к уже используемым ПИТРС в сравнении с плацебо (ClinicalTrials.gov: NCT03222973).
BCD-132 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD20. Механизм действия BCD-132, как и других моноклональных антител, заключается в истощении зрелых В-клеток, которые в свою очередь представляют клеткам-киллерам информацию о том, какие мишени они должны разрушать. Недавно были представлены результаты несравнительного исследования I фазы препарата BCD-132 в возрастающих дозах у пациентов с РРС по протоколу BCD-132-1 (ClinicalTrials.gov: NCT03551275), где препарат показал очень хорошую переносимость и высокую эффективность даже при однократном введении низких доз. Было установлено наличие прямого специфического действия BCD-132 на В-лимфоциты при его применении в широком диапазоне доз (100–1000 мг) у пациентов с РРС без изменения уровня Т-клеток. Таким образом, было выявлено, что препарат BCD-132 обладает ожидаемым фармакодинамическим эффектом в виде длительного истощения CD19+ и CD20+ В-лимфоцитов и приемлемым профилем безопасности. [38]. В настоящее время инициировано рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности BCD-132 в дозе 125 и 500 мг с использованием активного референтного препарата (терифлуномида) в лечении больных РРС (ClinicalTrials.gov: NCT04056897).
GNbAC1 представляет собой моноклональное антитело против ассоциированного с РС ретровируса (MSRV — от англ. Multiple Sclerosis-Associated Retrovirus), который играет важную роль в развитии воспаления и повреждения миелина в ЦНС. MSRV впервые был выделен H. Perron и соавт. в 1989 г. из лептоменингеальных клеток больных РС [39]. В последующих исследованиях было установлено, что MSRV — химерная форма человеческого эндогенного ретровируса (HERV — от англ. Human Endogenous Retroviruses) [40, 41]. Детектируемые уровни MSRV в сыворотке крови выявляют у 50–100% пациентов с РС, что может быть ассоциировано с более неблагоприятным прогнозом заболевания. Предполагают, что с экспрессией генов MSRV может быть связано образование глиотоксина, приводящего к гибели глиальных клеток, что подтверждает провоспалительные свойства продуктов генов MSRV и их участие в повреждении нервной системы при РС [42, 43].
Основной механизм действия препарата GNbAC1 связан с предотвращением взаимодействия оболочечного белка MSRV-Env (Envelope protein, Env) c так называемыми толл-подобными рецепторами-4 (Toll-Like Receptor, TLR-4) иммунокомпетентных клеток, ответственных за активацию клеточного иммунитета. В экспериментальных условиях показано, что введение GNbAC1 ингибирует воспалительные реакции и оказывает протективный эффект на предшественники олигодендроцитов [43]. В ходе исследования II фазы у пациентов с различными формами РС (n=10) в течение 6-месячного периода лечения определён благоприятный профиль безопасности, профиль фармакокинетических и фармакодинамических ответов на GNbAC1 (ClinicalTrials.gov: NCT01639300) [42]. По данным промежуточных результатов исследований GNbAC1 у пациентов с РРС по протоколам ANGEL-MS (ClinicalTrials.gov: NCT03239860) и CHANGE-MS (ClinicalTrials.gov: NCT02782858), основная конечная точка не была достигнута, но более подробные результаты этих исследований ещё ожидают публикации. Также планируется проведение исследования GNbAC1 у пациентов с ВПРС [44].
Ибудиласт (молекула MN-166) — потенциальное пероральное средство лечения прогрессирующих форм РС и других нейродегенеративных заболеваний. Ибудиласт ингибирует несколько циклических нуклеотидных фосфодиэстераз, фактор ингибирования миграции макрофагов и толл-подобный рецептор-4, а также способен проникать через гематоэнцефалический барьер, потенциально оказывая воздействие на ЦНС. В настоящее время ибудиласт доступен в Японии и Южной Корее для лечения астмы и постинсультного головокружения. Тем не менее, недавно были представлены обнадёживающие результаты исследования II фазы по оценке безопасности, переносимости и активности ибудиласта у пациентов с прогрессирующими формами РС [45]. Пациенты с ППРС и ВПРС (n=255) получали перорально ибудиласт (≤100 мг в день) или плацебо в течение 96 нед. Согласно результатам исследования, было определено, что приём ибудиласта связан с более медленным прогрессированием атрофии мозга, чем в группе плацебо. При этом ибудиласт характеризуется более высоким риском развития желудочно-кишечных побочных эффектов, головной боли и депрессии, чем плацебо (ClinicalTrials.gov: NCT01982942) [45].
Следует заметить, что в настоящее время ещё ни одно лекарственное средство не продемонстрировало более высоких результатов лечения прогрессирующих форм РС в ходе исследований II фазы. Тем не менее, чтобы определить, является ли влияние на атрофию головного мозга воспроизводимым и связано ли оно с замедлением прогрессирования уровня инвалидизации, необходимы дальнейшие исследования [46].
Препараты, зарегистрированные в России по показаниям, не включающим РС
Кроме новых препаратов/молекул, которым предстоит впервые получить одобрение для лечения РС, существует ряд зарегистрированных препаратов, клинические исследования которых проводят с целью включения РС в перечень показаний. К таким препаратам относятся циклофосфамид и ритуксимаб (табл. 4).
Таблица 4. Препараты, имеющие потенциал ПИТРС, но зарегистрированные в России по другим показаниям
Лекарственное средство | Название исследования | Дизайн исследования | Число участников/тип РС | Первичная конечная точка | Срок исследо-вания | NCT № | Год начала |
Циклофосфамид | Эффективность циклофосфамида в сравнении с метилпреднизолоном у больных ВПРС (PROMESS) | РКТ | 138/ВПРС | EDSS | 24 мес | NCT00241254 | 2005 |
Ритуксимаб | Норвежское исследование перорального применения кладрибина и ритуксимаба при РС (NOR-MS) | Открытое рандомизированное исследование | 264/РРС | Изменения по данным МРТ | 24 мес | NCT04121403 | 2019 |
Исследование долгосрочного применения ритуксимаба при РС (RIDOSE-MS) | РКТ | 200/РРС | Отсутствие признаков активности заболевания (NEDA) | 3 года | NCT03979456 | 2019 |
Примечание: ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (РС); РКТ — рандомизированное контролируемое исследование; ВПРС — вторично-прогрессирующий РС; РРС — ремиттирующий РС; EDSS (от англ. Expanded Disability Status Scale) — расширенная шкала оценки степени инвалидизации; МРТ — магнитно-резонансная томография; NEDA (от англ. No Evidence of Disease Activity) — отсутствие признаков активности заболевания.
Циклофосфамид (молекула B518; ASTA B518) представляет собой азотсодержащий алкилирующий агент из группы оксазофоринов, используемый для лечения злокачественных новообразований и иммуноопосредованных воспалительных незлокачественных процессов. Препарат зарегистрирован в России, его активно применяют для лечения онкологических заболеваний и таких аутоиммунных расстройств, как ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия и нефротический синдром. Несмотря на то обстоятельство, что циклофосфамид был впервые испытан в лечении РС ещё в 1966 г., препарат до сих пор не зарегистрирован по данному показанию из-за отсутствия крупных исследований III фазы [47]. Обсуждают гипотезу о том, что отсутствие крупных рандомизированных исследований может быть связано с нежеланием фармацевтических компаний продвигать препарат с низкой стоимостью [48].
Тем не менее, эффективность и безопасность циклофосфамида изучена в нескольких исследованиях с небольшой выборкой. Так, недавно были представлены результаты рандомизированного исследования эффективности и безопасности внутривенного введения циклофосфамида у пациентов с ВПРС (n=72) в сравнении с терапией метилпреднизолоном (n=66). Результаты исследования показали, что приём циклофосфамида снижает риск прогрессирования заболевания почти в 3 раза, но при этом риск прекращения терапии повышается в 2 раза из-за возможной непереносимости циклофосфамида. Доля серьёзных нежелательных явлений в данном исследовании не различалась между группами (циклофосфамид — 22,2%, метилпреднизолон — 19,7%) (ClinicalTrials.gov: NCT00241254) [49].
В совокупности данные других исследований показывают, что применение внутривенного введения циклофосфамида изолированно или в комбинации с препаратами, изменяющими течение РС, может быть полезно пациентам с резистентным к лечению РРС или в ранней фазе ВПРС (ClinicalTrials.gov: NCT00017628; NCT00296205; NCT00939549; NCT00017628) [50, 51].
И напротив, у пациентов с ППРС или при более позд- них стадиях ВПРС эффекты препарата оказались очень слабыми [48]. Вероятно, необходимо проведение дальнейших крупных исследований III фазы, в том числе с оценкой новых схем лечения, способных нивелировать вероятные побочные явления циклофосфамида.
Ритуксимаб (молекула D02994; 174722-31-7) представляет собой химерное анти-CD20-антитело человека и мыши, первоначально одобренное для лечения В-клеточной лимфомы и ревматоидного артрита [52]. Ритуксимаб вызывает цитолиз и, вероятно, апоптоз В-лимфоцитов, не разрушая плазматические клетки и клетки-предшественники в костном мозге [23]. Впервые положительные данные об эффективности ритуксимаба были получены в 2004 г. у 4 пациентов с ППРС [53]. Эти результаты были подтверждены в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с включением 104 пациентов с РРС [54].
По состоянию на июнь 2020 г. в интернет-ресурсе Pubmed было доступно 48 клинических исследований, включающих не менее 2151 пациента с РРС и 1437 пациентов с прогрессирующими формами РС, получавших лечение ритуксимабом [52]. В данных исследованиях препарат вводили внутривенно в дозе 1000 мг 2 раза в месяц. Подобное лечение приводило к значительному снижению количества очагов, накапливающих контраст. В настоящее время продолжаются исследования эффективности ритуксимаба при ППРС и заболеваниях оптикомиелит-ассоциированного спектра [52].
Следует заметить, что ритуксимаб активно используют в терапии пациентов с РС вне показаний («off-label») [55]. Так, в Швеции на 1 июля 2016 г. более 2500 пациентов были пролечены ритуксимабом, что составляет 27% всех больных, получающих препараты, изменяющие течение РС в Швеции. Это делает ритуксимаб наиболее часто используемым препаратом в данной стране для лечения РС [23, 55].
Не очень давно был опубликован клинический случай, в котором описана высокая эффективность ритуксимаба у 12-летнего ребёнка с агрессивным течением РС [56]. Согласно анамнезу заболевания, у пациента через 8 мес после дебюта заболевания балл EDSS составлял 6,5, несмотря на проводимое лечение глюкокортикоидами и циклофосфамидом. Врачи были обеспокоены признаками клинического и радиологического ухудшения, особенно поражением ствола головного мозга, в связи с чем было принято решение провести терапию ритуксимабом (375 мг/м2) в виде еженедельных внутривенных инфузий в течение 1 мес. Уже после 2-й инфузии стали отмечать улучшение, а к концу лечения у пациента выявляли только тремор и нистагм. Через 2 года после окончания лечения у пациента сохранялся нулевой балл по шкале EDSS. По данным МРТ не было выявлено новых очагов, а существующие стали меньше или значительно меньше [56].
Необходимо отметить, что применение моноклональных антител небезопасно. Их иммуномодулирующие эффекты могут значительно увеличивать риск возникновения опасных аутоиммунных заболеваний через 12–24 мес после прекращения лечения и различных инфекций, в том числе оппортунистических. На фоне приёма моноклональных антител возможно развитие тяжёлых инфузионных реакций, включающих бронхоспазм, острый респираторный дисстресс-синдром, артериальную гипотензию, инфаркт миокарда и желудочковые аритмии. Также в литературе описаны два случая развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих ритуксимаб по поводу системной красной волчанки [4].
В 2019 г. инициировано исследование III фазы по оценке различных режимов терапии ритуксимабом (ClinicalTrials.gov: NCT03979456). Предполагают, что оптимизация схемы терапии может положительно сказаться на профиле эффективности и безопасности ритуксимаба. Необходимы дополнительные исследования для поиска оптимальной дозы, интервала и пути введения, предпочтительно индивидуализированного, путём мониторирования иммунологических параметров и активности заболевания [52].
Заключение
Разработка новых лекарственных средств, изменяющих течение РС, происходит в настоящее время очень активно. К сожалению, неполное понимание патогенеза этого заболевания затрудняет разработку таргетных препаратов, а отсутствие биомаркёров создаёт трудности в оценке эффективности новых ПИТРС. Кроме того, в связи со строгими требованиями протоколов клинических исследований и этическими аспектами разработка новых лекарственных средств становится весьма длительным процессом. Тем не менее, достижения в терапии РС напрямую зависят от дальнейших клинических исследований. Ключевой задачей является создание препаратов, обладающих высокой и стойкой эффективностью, а также благоприятным профилем безопасности и переносимости. Наиболее важным ожидаемым клиническим эффектом становится замедление развития инвалидизации при РС с перспективой полной остановки прогрессирования процесса.
1 Указано торговое наименование/наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата (по данным государственного реестра лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Об авторах
Анна Наумовна Белова
Приволжский исследовательский медицинский университет
Email: anbelova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9719-6772
SPIN-код: 3084-3096
ResearcherId: T-2048-2019
д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения функциональной диагностики
Россия, 603155, г. Нижний Новгород, Верхне-Волжская набережная, 18Геннадий Евгеньевич Шейко
Приволжский исследовательский медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: sheikogennadii@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0402-7430
SPIN-код: 8575-1319
ResearcherId: T-3280-2020
к.м.н., ассистент кафедры медицинской реабилитации ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрав России
Россия, 603155, г. Нижний Новгород, Верхне-Волжская набережная, 18Евгения Михайловна Белова
Городская клиническая больница №3 (Нижегородский гериатрический центр),
Email: anbelova@mail.ru
Россия, 603155, г. Нижний Новгород, Верхне-Волжская набережная, 21
Список литературы
- Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Мельников М.В. и др. Новые направления иммунокоррекции при рассеянном склерозе. Ж. неврол. и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2020; 120 (2): 103–109. [Boyko A.N., Khachanova N.V., Melnikov M.V. et al. New directions of immunocorrection in multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2020; 120 (2): 103–109. (In Russ.)] doi: 10.17116/jnevro2020120021103.
- Gasperoni F., Turini P., Agostinelli E. A novel comprehensive paradigm for the etiopathogenesis of multiple sclerosis: therapeutic approaches and future perspectives on its treatment. Amino Acids. 2019; 51 (5): 745–759. doi: 10.1007/s00726-019-02718-1.
- Gholamzad M., Ebtekar M., Ardestani M.S. et al. A comprehensive review on the treatment approaches of multiple sclerosis: currently and in the future. Inflamm. Res. 2019; 68 (1): 25–38. doi: 10.1007/s00011-018-1185-0.
- Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Руководство для врачей, 6-е изд. М.: МЕДпресс-информ. 2017; 280 с. [Schmidt T.E., Yakhno N.N. Rasseyannyj skleroz. Rukovodstvo dlya vrachej. (Multiple sclerosis. Guide for doctors.) 6th ed. M.: Medpress-inform. 2017; 280 p. (In Russ.)]
- Nally F.K., Santi C.D., McCoy C.E. Nanomodulation of macrophages in multiple sclerosis. Cells. 2019; 8 (6): 543. doi: 10.3390/cells8060543.
- Filippi M., Preziosa P., Rocca M.A. Multiple sclerosis. Handb. Clin. Neurol. 2016; 135: 399–423. doi: 10.1016/B978-0-444-53485-9.00020-9.
- O’Connor P.W. Reason for hope: The advent of disease-modifying therapies in multiple sclerosis. CMAJ. 2000; 162 (1): 83–84.
- Polman C.H., Uitdehaag B.M.J. Drug treatment of multiple sclerosis. BMJ. 2000; 321 (7259): 490–494. doi: 10.1136/bmj.321.7259.490.
- Шмидт Т.Е. Лечение рассеянного склероза. Русский мед. ж. 2001; 9 (7–8): 322–328. [Schmidt T.E. Treatment of multiple sclerosis. Russkij medicinskij zhurnal. 2001; 9 (7–8): 322–328. (In Russ.)]
- Nixon R., Bergvall N., Tomic D. et al. No evidence of disease activity: Indirect comparisons of oral therapies for the treatment of relapsing — remitting multiple sclerosis. Adv. Ther. 2014; 31 (11): 1134–1154. doi: 10.1007/s12325-014-0167-z.
- Giovannoni G., Bermel R., Phillips T., Rudick R. A brief history of NEDA. Mult. Scler. Relat. Disord. 2018; 20: 228–230. doi: 10.1016/j.msard.2017.07.011.
- Бойко А.Н., Гусева М.Р., Хачанова Н.В., Гусев Е.И. Вопросы современной терминологии при рассеянном склерозе. Ж. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018; 118 (8): 121–127. [Boyko A.N., Guseva M.R., Khachanova N.V., Gusev E.I. Issues of the current terminology in multiple sclerosis. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2018; 118 (8): 121–127. (In Russ.)] doi: 10.17116/jnevro2018118082121.
- Parks N.E., Flanagan E.P., Lucchinetti C.F., Wingerchuk D.M. NEDA treatment target? No evident disease activity as an actionable outcome in practice. J. Neurol. Sci. 2017; 383: 31–34. doi: 10.1016/j.jns.2017.10.015.
- Алифирова В.М., Бисага Г.Н., Бойко А.Н. и др. Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (лемтрада). Ж. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017; 117 (2): 115–126. [Alifirova V.M., Bisaga G.N., Boyko A.N. et al. Clinical recommendations on the use of alemtuzumab (lemtrada). Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2017; 117 (2): 115–126. (In Russ.)] doi: 10.17116/jnevro201711722115-126.
- Selmaj K., Li D.K., Hartung H.P. et al. Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study. Lancet Neurol. 2013; 12 (8): 756–767. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70102-9.
- Kappos L., Li D.K., Stüve O. et al. Safety and efficacy of Siponimod (BAF312) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Dose-blinded, randomized extension of the phase 2 BOLD study. JAMA Neurol. 2016; 73 (9): 1089–1098. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.1451.
- Kappos L., Bar-Or A., Cree B.A.C. et al.; EXPAND Clinical Investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018; 391 (10127): 1263–1273. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30475-6. Erratum in: Lancet. 2018; 392 (10160): 2170.
- Wu Q., Mills E.A., Wang Q. et al.; AMS04 Study Group. Siponimod enriches regulatory T and B lymphocytes in secondary progressive multiple sclerosis. JCI Insight. 2020; 5 (3): pii 134251. doi: 10.1172/jci.insight.134251.
- Palte M.J., Wehr A., Tawa M. et al. Improving the gastrointestinal tolerability of Fumaric Acid Esters: Early findings on gastrointestinal events with Diroximel Fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis from the phase 3, open-label EVOLVE-MS-1 study. Adv. Ther. 2019; 36 (11): 3154–3165. doi: 10.1007/s12325-019-01085-3.
- Naismith R.T., Wolinsky J.S., Wundes A. et al. Diroximel Fumarate (DRF) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Interim safety and efficacy results from the phase 3 EVOLVE-MS-1 study. Mult. Scler. 2019: 1352458519881761. doi: 10.1177/1352458519881761.
- Naismith R.T., Wundes A., Ziemssen T. et al.; EVOLVE-MS-2 Study Group. Diroximel Fumarate demonstrates an improved gastrointestinal tolerability profile compared with Dimethyl Fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized, double-blind, phase III EVOLVE-MS-2 study. CNS Drugs. 2020; 34 (2): 185–196. doi: 10.1007/s40263-020-00700-0.
- Milo R. Therapies for multiple sclerosis targeting B cells. Croat. Med. J. 2019; 60 (2): 87–98. doi: 10.3325/cmj.2019.60.87.
- Вотинцева М.В., Петров А.М., Столяров И.Д. Препараты на основе моноклональных антител: настоящее и будущее в лечении рассеянного склероза (по материалам 32-го Конгресса Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза — ECTRIMS). Анн. клин. и эксперим. неврол. 2017; 11 (2): 83–88. [Votintseva M.V., Petrov A.M., Stolyarov I.D. Monoclonal antibodies: present and future in the treatment of multiple sclerosis (Based on the Proceedings of the 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis — ECTRIMS). Annaly klinicheskoj i eksperimental’noj nevrologii. 2017; 11 (2): 83–88. (In Russ.)] doi: 10.18454/ACEN.2017.2.12.
- Franks S.E., Getahun A., Hogarth P.M. et al. Targeting B cells in treatment of autoimmunity. Curr. Opin. Immunol. 2016; 43; 39–45. doi: 10.1016/j.coi.2016.09.003.
- Bar-Or A., Grove R.A., Austin D.J. et al. Subcutaneous Ofatumumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: The MIRROR study. Neurology. 2018; 90 (20): e1805–e1814. doi: 10.1212/WNL.0000000000005516.
- Sharman J.P., Farber C.M., Mahadevan D. et al. Ublituximab (TG-1101), a novel glycoengineered anti-CD20 antibody, in combination with ibrutinib is safe and highly active in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukaemia: results of a phase 2 trial. Br. J. Haematol. 2017; 176 (3): 412–420. doi: 10.1111/bjh.14447.
- Fox E., Lovett-Racke A., Gormley M. et al. Final results of a placebo controlled, phase 2 multicenter study of Ublituximab (UTX), a novel glycoengineered anti-CD20 monoclonal antibody (mAb), in patients with relapsing forms of multiple sclerosis (RMS). Mult. Scler. 2018; 24; 87.
- Pouzol L., Piali L., Bernard C.C.A. et al. Therapeutic potential of Ponesimod alone and in combination with Dimethyl Fumarate in experimental models of multiple sclerosis. Innov. Clin. Neurosci. 2019; 16 (3–4): 22–30.
- Dash R.P., Rais R., Srinivas N.R. Ponesimod, a selective sphingosine 1-phosphate (S1P1) receptor modulator for autoimmune diseases: review of clinical pharmacokinetics and drug disposition. Xenobiotica. 2018; 48 (5): 442–451. doi: 10.1080/00498254.2017.1329568.
- Janssen подала заявление на регистрацию препарата понесимод. ТАСС. https://tass.ru/press-relizy/7900313 (дата обращения: 04.03.2020). [Janssen filed an application for registration of the drug ponesimod. TASS. https://tass.ru/press-relizy/790031 (access date: 04.03.2020). (In Russ.)]
- Comi G., Kappos L., Selmaj K.W. et al.; SUNBEAM Study Investigators. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019; 18 (11): 1009–1020. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30239-X.
- Cohen J.A., Comi G., Selmaj K.W. et al. RADIANCE trial investigators. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019; 18 (11): 1021–1033. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30238-8.
- Rasche L., Paul F. Ozanimod for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis. Expert Opin. Pharmacother. 2018; 19 (18): 2073–2086. doi: 10.1080/14656566.2018.1540592.
- Vermersch P., Benrabah R., Schmidt N. et al. Masitinib treatment in patients with progressive multiple sclerosis: a randomized pilot study. BMC Neurol. 2012; 12: 36. doi: 10.1186/1471-2377-12-36.
- Alankus Y., Grenningloh R., Haselmayer P. et al. BTK inhibition prevents inflammatory macrophage differentiation: a potential role in MS. Mult. Scler. 2018; 24; 264.
- Montalban X., Arnold D.L., Weber M.S. et al.; Evobrutinib Phase 2 Study Group. Primary analysis of a randomised, placebocontrolled, phase 2 study of the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor evobrutinib (M2951) in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult. Scler. 2018; 24: 984–985.
- Cadavid D., Mellion M., Hupperts R. et al.; SYNERGY study investigators. Safety and efficacy of opicinumab in patients with relapsing multiple sclerosis (SYNERGY): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2019; 18 (9): 845–856.
- Бойко О.В., Бойко А.Н., Яковлев П.А. и др. Результаты I фазы клинического исследования моноклонального антитела против CD20 (BCD-132): фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность. Ж. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019; 119 (10): 87–95. [Boyko O.V., Boyko A.N., Yakovlev P.A. et al. Results of a phase 1 clinical study of anti-CD20 monoclonal antibody (BCD-132): pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2019; 119 (10): 87–95 (In Russ.)] doi: 10.17116/jnevro20191191087.
- Perron H., Geny C., Laurent A. et al. Leptomeningeal cell line from multiple sclerosis with reverse transcriptase activity and viral particles. Res. Virol. 1989; 140 (6): 551–561. doi: 10.1016/s0923-2516(89)80141-4.
- Emmer A., Staege M.S., Kornhuber M.E. The retrovirus superantigen hypothesis of multiple sclerosis. Cell. Mol. Neurobiol. 2014; 34 (8): 1087–1096. doi: 10.1007/s10571-014-0100-7.
- Hon G.M., Erasmus R.T., Matsha T. Multiple sclerosis associated retrovirus and related human endogenous retrovirus-W in patients with multiple sclerosis: a literature review. J. Neuroimmunol. 2013; 263 (1–2): 8–12. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.08.005.
- Derfuss T., Curtin F., Guebelin C. et al. A phase IIa randomised clinical study of GNbAC1, a humanised monoclonal antibody against the envelope protein of multiple sclerosis-associated endogenous retrovirus in multiple sclerosis patients. Mult. Scler. 2015; 21 (7): 885–893. doi: 10.1177/1352458514554052.
- Захарова М.Н., Аскарова Л.Ш., Бакулин И.С. и др. Современные принципы терапии рассеянного склероза. М.: Буки-Веди. 2017; 563–580. [Zaharova M.N., Askarova L.Sh., Bakulin I.S. et al. Sovremennye principy terapii rasseyannogo skleroza. (Modern principles of multiple sclerosis therapy.) M.: Buki-Vedi. 2017; 563–580. (In Russ.)]
- Ciotti J.R., Cross A.H. Disease-modifying treatment in progressive multiple sclerosis. Curr. Treat. Options Neurol. 2018; 20 (5): 12. doi: 10.1007/s11940-018-0496-3.
- Fox R.J., Coffey C.S., Conwit R. et al.; NN102/SPRINT-MS trial investigators. Phase 2 trial of Ibudilast in progressive multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2018; 379 (9): 846–855. doi: 10.1056/NEJMoa1803583.
- Macaron G., Ontaneda D. Diagnosis and management of progressive multiple sclerosis. Biomedicines. 2019; 7 (3): 56. doi: 10.3390/biomedicines7030056.
- Aimard G., Girard P.F., Raveau J. Multiple sclerosis and the autoimmunization process. Treatment by antimitotics. Lyon Medical. 1966; 215 (6): 345–352.
- Patti F., Fermo S.L. Lights and shadows of Cyclophosphamide in the treatment of multiple sclerosis. Autoimmune Dis. 2011; 2011: 961702. doi: 10.4061/2011/961702.
- Brochet B., Deloire M.S.A., Perez P. et al.; PROMESS study investigators. Double-blind controlled randomized trial of Cyclophosphamide versus Methylprednisolone in secondary progressive multiple sclerosis. PLoS One. 2017; 12 (1): e0168834. doi: 10.1371/journal.pone.0168834.
- Gladstone D.E., Zamkoff K.W., Krupp L. et al. High-dose Cyclophosphamide for moderate to severe refractory multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2006; 63 (10): 1388–1393. doi: 10.1001/archneur.63.10.noc60076.
- Krishnan C., Kaplin A.I., Brodsky R.A. et al. Reduction of disease activity and disability with high-dose Cyclophosphamide in patients with aggressive multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2008; 65 (8): 1044–1051. doi: 10.1001/archneurol.65.8.noc80042.
- Ineichen B.V., Moridi T., Granberg T. et al. Rituximab treatment for multiple sclerosis. Mult. Scler. 2020; 26 (2): 137–152. doi: 10.1177/1352458519858604.
- Cree B., Lamb S., Chin A. et al. Tolerability and effects of rituximab (anti-CD20 antibody) in neuromyelitis optica (NMO) and rapidly worsening multiple sclerosis (MS). Neurology. 2004; 62 (Suppl. 5): A492.
- Hauser S.L., Waubant E., Arnold D.L. et al.; HERMES Trial Group. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2008; 358 (7): 676–688. doi: 10.1056/NEJMoa0706383.
- Salzer J., Svenningsson R., Alping P. et al. Rituximab in multiple sclerosis: A retrospective observational study on safety and efficacy. Neurology. 2016; 87 (20): 2074–2081. doi: 10.1212/WNL.0000000000003331.
- Vartzelis G., Maritsi D., Nikolaidou M. et al. Rituximab as rescue therapy for aggressive pediatric multiple sclerosis. Case Rep. Pediatr. 2019; 2019: 8731613. doi: 10.1155/2019/8731613.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)