Поиск селективных ингибиторов матриксной металлопротеиназы 2-го типа в ряду производных бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот
- Авторы: Григоркевич О.С1, Мокров Г.В1, Золотов Н.Н1, Барчуков В.В1, Крыжановский С.А1, Гудашева Т.А1
-
Учреждения:
- ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»
- Выпуск: Том 23, № 11 (2020)
- Страницы: 22-27
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/1560-9596/article/view/112795
- DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2020-11-04
- ID: 112795
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Актуальность. Матриксные металлопротеиназы 2-го и 9-го типов (ММП-2, ММП-9) в условиях острого инфаркта инициируют деградацию коллагена внеклеточного матрикса миокарда, что сопровождается их выбросом в системный кровоток. Известно, что ингибиторы ММП уменьшают постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. На их основе могут быть созданы эффективные кардиотропные препараты. Цель работы. Поиск селективных ингибиторов матриксной металлопротеиназы 2-го типа в ряду производных бензоилами-но(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот. Материал и методы. Потенциальные ингибиторы сконструированы и синтезированы ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова. Константы ингибирования определяли флуориметрически с использованием субстрата Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 и рекомбинантных активированных ММП-2 и ММП-9 человека. Влияние наиболее активных ингибиторов на содержание ММП-2 в плазме крови крыс с острым инфарктом миокарда (ОИМ) определяли на беспородных крысах-самцах. Острый инфаркт миокарда воспроизводили лигированием коронарной артерии. Содержание ММП-2 устанавливали иммуноферментным анализом. Результаты. Показано, что 1-{4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-1_-пролин (соединение АЛ-828) и 1-{4-[(2-хлор-бензоил)амино]фенил}сульфонил-1_-пролин (соединение МЛ-269) являются селективными ингибиторами ММП-2 с константами ингибирования соответственно 45±8,5 и 82,5±17,2 мкМ. Соединения АЛ-828 и МЛ-269 в дозах 30 мг/кг/сут per os уменьшают уровень ММП-2 в плазме крови крыс с ОИМ на 9 и 19% (р=0,08 и р=0,007 соответственно) и как минимум не уступают по своей активности препарату сравнения доксициклину (40 мг/кг/сут). Выводы. Выявлены селективные ингибиторы ММП-2, соединения МЛ-269 и АЛ-828, которые могут стать основой для создания кардиопротективных препаратов, препятствующих постинфарктному патологическому ремоделированию левого желудочка сердца
Полный текст
Об авторах
О. С Григоркевич
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»мл. науч. сотрудник Москва
Г. В Мокров
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»к.х.н. Москва
Н. Н Золотов
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»д.б.н., профессор Москва
В. В Барчуков
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»науч. сотрудник Москва
С. А Крыжановский
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»д.м.н., профессор Москва
Т. А Гудашева
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»д.б.н., профессор, член-корр. РАН Москва
Список литературы
- Всемирная организация здравоохранения: [сайт]. URL: https://www.who.mt/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardio-vascular-diseases-(cvds) (дата обращения 28.02.2020).
- Spinale F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiol. Rev. 2007; 87: 1285-1342.
- Simova J., Skvor J., Slovak D., et al. Serum Levels of Matrix Metalloproteinases 2 and 9 in Patients with Acute Myocardial Infarction. Folia Biol. 2013; 59: 181-187.
- Hori M., Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 2009; 81(3): 457-464.
- Creemers E., Cleutjens J., Smits J., et al. Matrix Metalloproteinase Inhibition After Myocardial Infarction: A New Approach to Prevent Heart Failure? Circ Res. 2001; 89: 201-210.
- Laronha H., Carpinteiro I., Portugal J., et al. Challenges in Matrix Metalloproteinases Inhibition. Biomolecules. 2020; 10 (5); 717.
- Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Дябина А.С. и др. Дизайн, синтез и фармакологическая активность нового ингибитора матриксной металлопротеиназы-9. Химико-фармацевтический журнал. 2018; 52(1): 8-14.
- Середенин С.Б., Мокров Г.В., Крыжановский С.А., Лихошерстов А.М. и др. Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца. Патент РФ № 2646752. 2016.
- Faust A. Waschkau B., Waldeck J., et al. Synthesis and Evaluation of a Novel Fluorescent Photoprobe for Imaging Matrix Metalloproteinases. Bioconjugate Chem. 2008; 19: 1001-1008.
- Cerisano G., Buonamici P., Gori A.M., et al. Matrix metallo-proteinases and their tissue inhibitor after reperfused ST-elevation myocardial infarction treated with doxycycline. Insights from the TIPTOP trial. Int. J. Cardiol. 2015; 197: 147153.
Дополнительные файлы
