Новые производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она как перспективные соединения для терапии болезни альцгеймера
- Авторы: Поздняков Д.И.1, Чиряпкин А.С.1, Кодониди И.П.1
-
Учреждения:
- Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ
- Выпуск: Том 26, № 4 (2023)
- Страницы: 23-27
- Раздел: Фармацевтическая химия
- URL: https://journals.eco-vector.com/1560-9596/article/view/340937
- DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2023-04-04
- ID: 340937
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Актуальность. Болезнь Альцгеймера является одной из самых распространенных форм деменции с высоким уровнем летальности и инвалидности. Некоторые производные хиназолинона, имеющие метоксигруппы в хиназолиноновом ядре, могут являться потенциально эффективными средствами для терапии болезни Альцгеймера.
Цель исследования – в условиях эксперимента оценить влияние новых производных 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она на активность ацетилхолинэстеразы и процесс агрегации амилоидных частиц
Материал и методы. Изучаемые производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она с остатками аминокислот и дипептидов получены методом замены гетероатома кислорода в ядре бензоксазинона путем кипячения исходного соединения с соответствующей аминокислотой. Антихолинэстеразную активность изучаемых соединений оценивали с использованием реактива Эллмана со спектрофотометрической детекцией продуктов деградации 5,5'-дитиобис-2-нитробензойной кислоты. Антиамилоидную активность производных 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она определяли по изменению интенсивности агрегации частиц β-амилоида (фрагмент 1-42) с раствором конго красного. Все тесты выполнялись троекратно.
Результаты. Установлено, что производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она подавляют активность ацетилхолинэстеразы in vitro со значениями IC50 в диапазоне 1,8±0,36 мг/мл до 4,2±0,96 мг/мл, что соответствовало показателям референта – донепезила (IC50 = 2,4±0,06). Также стоит отметить наличие умеренных антиамилоидных свойств исследуемых веществ, которые уменьшали агрегацию частиц β-амилоида более чем на 50%, что, однако, было ниже показателей референта – GV-791 (p<0,05). В ряду исследуемых веществ наиболее высоким уровнем активности характеризовались вещества, содержащие в структуре остаток глицилглицина и глициллейцина, превосходящие донепезил (p<0,05) по способности ингибировать ацетилхолинэстеразу.
Выводы. Проведенное исследование показало, что производные 6,7-диметоксихиназолин-4(3H)-она с остатками аминокислот и дипептидов, в частности с фрагментами глицилглицина и глициллейцина, могут являться перспективными объектами для дальнейшей разработки средств для лечения болезни Альцгеймера с преимущественным влиянием на обмен ацетилхолина.
Ключевые слова
Полный текст
Об авторах
Д. И. Поздняков
Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Автор, ответственный за переписку.
Email: pozdniackow.dmitry@yandex.ru
к.фарм.н., зав. лабораторией живых систем, доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии
Россия, ПятигорскА. С. Чиряпкин
Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Email: alexey.chiriapkin@yandex.ru
аспирант, кафедра органической химии
Россия, ПятигорскИ. П. Кодониди
Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ
Email: kodonidiip@mail.ru
д.фарм.н., профессор кафедры органической химии
Россия, ПятигорскСписок литературы
- Breijyeh Z., Karaman R. Comprehensive Review on Alz-heimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020; 25: 5789; https://doi.org/ 10.3390/molecules25245789.
- Mehta R.I., Schneider J.A. What is ‘Alzheimer's disease’? The neuropathological heterogeneity of clinically defined Alzhei-mer's dementia. Current opinion in neurology. 2021; 34(2): 237–245; https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000912.
- Stanciu G.D., Luca A., Rusu R.N. Bild V., Beschea Chiriac S.I., Solcan C., Bild W., Ababei D.C. Alzheimer’s Disease Pharma-cotherapy in Relation to Cholinergic System Involvement. Bio-molecules. 2020; 10(1): 40; https://doi.org/ 10.3390/biom10010040.
- Hur W.S., Flick M.J. Aβ peptide and fibrinogen weave a web of destruction in cerebral amyloid angiopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020; 117(27): 15391–15393; https://doi.org/ 10.1073/pnas.2009999117.
- Cortes-Canteli M., Iadecola C. Alzheimer’s disease and vascu-lar aging: JACC focus seminar. Journal of the American College of Cardiology. 2020; 75(8): 942–951.
- Оганесян Э.Т., Кодониди И.П., Магонов М.М., Иванов Р.В., Кулешова С.А., Ивашев М.Н., Али Алькаф, Смирнова Л.П., Ротенко А.А. Прогноз и целенаправленный синтез n-гете-роциклических производных хиназолинона-4. Современные наукоемкие технологии. 2004; 6: 109–110 (Oganesjan Je.T., Kodonidi I.P., Magonov M.M., Ivanov R.V., Kuleshova S.A., Ivashev M.N., Ali Al'kaf, Smirnova L.P., Rotenko A.A. Prognoz i celenapravlennyj sintez n-gete-rociklicheskih proizvodnyh hinazolinona-4. Sovremennye naukoemkie tehnologii. 2004; 6: 109–110).
- Chiriapkin A.S., Kodonidi, I.P., Pozdnyakov D.I. Synthesis and evaluation of cerebroprotective activity of novel 6,7-dimetho-xyquinazolin-4(3H)-one derivatives containing residues of ami-no acids and dipeptides. Chimica Techno Acta. 2022; 9(2): 20229212; https://doi.org/10.15826/chimtech.2022.9.2.12.
- Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Zolotych D.S. Synthesis and QSAR of new azomethine derivatives as agents for the treatment of Alzheimer's disease. Pharmacologyon-line. 2021; 3; 563–584.
- Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Pozdnyakov D.I., Glushko A.A. Synthesis, in vitro and docking studies of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one deriva-tives as agents for the treatment of Alzheimer's disease. Chimica Techno Acta. 2022; 9(2): 20229204; https://doi.org/10.15826/ chimtech.2022.9.2.04.
- Jończyk J., Godyń J., Stawarska E., Marak-Mlodawska B., Jelen M. Pluta K., Malawska B. Dual Action of Dipyridothia-zine and Quinobenzothiazine Derivatives-Anticancer and Cho-linesterase-Inhibiting Activity. Molecules. 2020; 25(11): 2604; https://doi.org/10.3390/molecules25112604 32.
- Wang W., Zhao C., Zhu D., Gong G., Du. W. Inhibition of amy-loid peptide fibril formation by gold-sulfur complexes. J Inorg Biochem. 2017; 171: 1–9; https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio. 2017.02.021.
Дополнительные файлы
