Показатели общей выживаемости больных почечно-клеточным раком и уровни sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Почечно-клеточный рак (ПКР) является одной из наиболее агрессивных опухолей мочевыделительной системы. Иммунные контрольные точки, такие как PD-1 и PD-L1, играют важную роль в регуляции противоопухолевого иммунного ответа. Уровни растворимых форм PD-1 (sPD-1) и PD-L1 (sPD-L1) в сыворотке крови могут иметь определенную клиническую значимость при ПКР, однако их прогностическое значение остается недостаточно изученным.

Цель работы – анализ связи сывороточных уровней sPD-1 и sPD-L1 у больных почечно-клеточным раком с показателями общей выживаемости.

Материал и методы. Исследование уровней sPD-1 и sPD-L1 проводили в сыворотке крови до лечения у 105 пациентов с ПКР (63 мужчины и 42 женщины) в возрасте от 33 лет до 81 года (медиана 60 лет) в различных стадиях заболевания (I – 55, II – 12, III – 17, IV – 21). У 90 пациентов выявлен светлоклеточный рак почки, у 6 – хромофобный, у 6 – папиллярный I типа, у 3 – папиллярный II типа, со степенью дифференцировки G1 9 опухолей, G2 – 60, G3 – 18, G4 – 12.  Концентрацию sPD-L1 и sPD-1 определяли в сыворотке крови больных новообразованиями почек до лечения с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа «Human PD-L1 Platinum ELISA» и «Human PD-1 ELISA kit» (Affimetrix, eBioscience, США) в соответствии с инструкциями производителя. Для выявления различий между значениями применяли однофакторный и многофакторный дисперсионные анализы. Анализ кривых выживаемости проводили методом Kaplan–Mayer, сравнение кривых выживаемости – методом Log-Rank с учетом поправки Бонферрони для множественных сравнений. Многофакторный анализ влияния признаков на общую выживаемость осуществляли с использованием модели «Cox hazard proportional regression». Различия считали достоверными при р<0,05. Все вычисления выполняли на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ «Statistica для Windows» и SPSS.

Результаты. Уровни sPD-L1 в сыворотке крови коррелировали с худшей общей выживаемостью пациентов с ПКР. Пациенты с концентрацией sPD-L1≥42,6 пг/мл демонстрировали значимое снижение 5-летней общей выживаемости по сравнению с пациентами с низкими уровнями этого маркера (p=0,0012). В многофакторном анализе sPD-L1 был независимым прогностическим фактором наряду с размером опухоли и наличием метастазов. Также показано достоверное различие общей выживаемости в группах больных ПКР при разделении пациентов по уровню sPD-1, равному 76 пг/мл, что подтверждает значимость исследования содержания растворимых форм данных белков в сыворотке крови пациентов с ПКР.

Выводы. Высокие уровни sPD-L1 в сыворотке крови ассоциированы с неблагоприятным прогнозом при ПКР и могут использоваться в качестве потенциального биомаркера для стратификации пациентов. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения клинической значимости sPD-L1 и разработки персонализированных стратегий лечения ПКР.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. Ю. Соколов

Московский многопрофильный научно-клинический центр им. С.П. Боткина

Автор, ответственный за переписку.
Email: strivp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0706-9575
SPIN-код: 8065-2169

к.м.н., зав. онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 15

Россия, 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5

О. В. Ковалева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: ovkovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6132-9924
SPIN-код: 9252-7995

д.б.н., ст. науч. сотрудник, лаборатория регуляции вирусных и клеточных онкогенов НИИ канцерогенеза

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

С. Д. Бежанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: dmitrownaja@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7336-9210
SPIN-код: 4297-6163

к.м.н., врач-патологоанатом, отдел морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

И. В. Бабкина

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: docbabkina@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9285-3470
SPIN-код: 3953-3327

д.м.н., профессор, кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики

Россия, 127006, Москва, ул. Долгоруковская 4

В. Б. Матвеев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: vsevolodmatveev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7748-9527
SPIN-код: 1741-9963

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель отделения онкоурологии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24

Н. Е. Кушлинский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: biochimia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
SPIN-код: 6225-1487

д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель клинико-диагностической лаборатории,
зав. кафедрой клинической биохимии и лабораторной диагностики

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24; 127006, Москва, ул. Долгоруковская 4

Список литературы

  1. Correa A.F., Jegede O., Haas N.B. et al. Predicting renal cancer recurrence: Defining limitations of existing prognostic models with prospective trial-based validation. J. Clin. Oncol. 2019; 37(23): 2062–2071. doi: 10.1200/JCO.19.00107.
  2. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 1. Сигнальный путь PD-1/PD-L1, его роль в иммунной системе и иммунотерапии. Медицинский алфавит. 2018; 2(29): 22–31. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr The PD-1/PD-L1 system in immunotherapy of kidney cancer. Part 1. The PD-1/PD-L1 signaling pathway, its role in the immune system and immunotherapy. Medical alphabet. 2018; 2(29): 22–31. (In Russ.)].
  3. Sunshine J., Taube J.M. PD-1/PD-L1 inhibitors. Curr. Opin. Pharmacol. 2015; 23: 32–38. doi: 10.1016/j.coph.2015.05.011.
  4. Mahoney K.M., Freeman G.J., McDermott D.F. The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma. Clin. Ther. 2015; 37(4): 764–782. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.02.018.
  5. Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Gratchev A.N. et al. Assessing the Clinical Relevance of Soluble PD-1 and PD-L1: A Multi-Cohort Study Across Diverse Tumor Types and Prognostic Implications. Biomedicines. 2025; 13: 500. doi: 10.3390/biomedicines13020500.
  6. Алферов А.А., Ефимова М.М., Кузьмин Ю.Б. i dr. Ключевые контрольные точки иммунитета и их ингибиторы в терапии опухолей костей. Часть 1. Сигнальная система белка программируемой клеточной гибели PD-1/PD-L. Технологии живых систем. 2021; 18(1): 5–17. [Alferov A.A., Efimova M.M., Kuzmin Yu.B. i dr. Key immune chekpoints and their inhibitors in the therapy of bone tumors. Part 1. Signaling sestem of programmed cell death protein 1 – PD-1/PD-L. Technologies of living sestems. 2021; 18(1): 5–17. (In Russ.)]. doi: 10.18127/j20700997-202101-01.
  7. Ковалева О.В., Подлесная П.П., Грачев А.Н. и др. Рак желудка. Клиническая значимость экспрессии ключевых компонентов контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1. Современная онкология. 2021; 23(1): 58–63. [Kovaleva O.V., Podlesnaya P.P., Grachev A.N. i dr. Gastric cancer. Clinical significance of expression of key components of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint. Modern oncology. 2021; 23(1): 58–63. (In Russ.)]. DOI: 0.26442/18151434.2021.1.200749.
  8. Герштейн Е.С., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А. и др. Сравнительное исследование растворимых форм белков контрольных точек иммунитета VISTA, PD-1, PD-L1 и регулятора костного гомеостаза RANKL у больных опухолями костей. Молекулярная медицина. 2022; 20(6): 25-32. [Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. i dr. Comparative study of soluble forms of immune checkpoint proteins VISTA, PD-1, PD-L1 and the bone homeostasis regulator RANKL in patients with bone tumors. Molecular Medicine. 2022; 20(6): 25-32. (In Russ.)]. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.
  9. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57): 97671–97682. doi: 10.18632/oncotarget.18311.
  10. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 2. Маркеры и препараты иммунотерапии рака почки. Медицинский алфавит. 2019; 1(10): 54–61. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr. PD-1/PD-L1 pathway at immunotherapy of renal cell carcinoma. Part 2. Functions of signal way PD-1/PD-L1 for immune system and immunotherapy. Меdical Alphabet. 2019; 1(10): 54–61. (In Russ.)]. doi: 10.33667/2078-5631-2019-1-10(385-54-61).
  11. Hamanishi J., Konishi I. Targeting the PD-1/PD-L1 immune checkpoint signal – a new treatment strategy for cancer. Gan to Kagaku Ryoho. 2014; 41(9): 1071–1076.
  12. Incorvaia L., Fanale D., Badalamenti G. et al. Baseline plasma levels of soluble PD-1, PD-L1, and BTN3A1 predict response to nivolumab treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: a step toward a biomarker for therapeutic decisions. Oncoimmunology. 2020; 9(1): 1832348. doi: 10.1080/2162402X.2020.1832348.
  13. Montemagno C., Hagege A., Borchiellini D. et al. Soluble forms of PD-L1 and PD-1 as prognostic and predictive markers of sunitinib efficacy in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2020; 9(1): 1846901. doi: 10.1080/2162402X.2020.1846901.
  14. Keber C.U., Derigs M., Schultz C. et al. Cellular and soluble immune checkpoint signaling forms PD-L1 and PD-1 in renal tumor tissue and in blood. Cancer Immunol. Immunother. 2022; 71(10): 2381–2389. doi: 10.1007/s00262-022-03166-9.
  15. Széles Á., Fazekas T., Váncsa S. et al. Pre-treatment soluble PD-L1 as a predictor of overall survival for immune checkpoint inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. Cancer Immunol. Immunother. 2023; 72(5): 1061–1073. doi: 10.1007/s00262-022-03328-9.
  16. Ueda K., Uemura K., Ito N. et al. Soluble Immune Checkpoint Molecules as Predictors of Efficacy in Immuno-Oncology Combination Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma. Curr. Oncol. 2024; 31(4): 1701–1712. doi: 10.3390/curroncol31040129.
  17. Бежанова С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Архив патологии. 2017; 79(2): 48–52. [Bezanova S.D. Tumors of the kidney. The new 2016 WHO classification of tumors of the genitourinary system. Archiv Pathologii. 2017; 79(2): 48–52. (In Russ.)]. doi: 10.17116/patol201779248-52.
  18. Sorensen S.F., Demuth C., Weber B. et al. Increase in soluble PD-1 is associated with prolonged survival in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer treated with erlotinib. Lung Cancer. 2016; 100: 77–84. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.08.001.
  19. da Silva L.M., Martins M.R., Dos Santos R.L. et al. Evaluation of soluble co-inhibitors and co-stimulators levels of the immune response in gastric cancer. J. Surg. Oncol. 2024; 130(4): 757–768. doi: 10.1002/jso.27747.
  20. Набережнов Д.С., Морозов А.А., Фридман М.В. и др. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 2. Маркеры и препараты иммунотерапии рака почки. Медицинский алфавит. 2019; 1(10): 54-61. [Naberezhnov D.S., Morozov A.A., Fridman M.V. i dr. PD-1/PD-L1 pathway at immunotherapy of renal cell carcinoma. Part 2. Functions of signal way PD-1/PD-L1 for immune system and immunotherapy. Меdical Alphabet. 2019; 1(10): 54–61. (In Russ.)].
  21. Shin S.J., Jeon Y.K., Cho Y.M. et al. The Association Between PD-L1 Expression and the Clinical Outcomes to Vascular Endothelial Growth Factor-Targeted Therapy in Patients with Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2015; 20(11): 1253–1260. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0151.
  22. Qing Y., Li Q., Ren T. et al. Upregulation of PD-L1 and APE1 is associated with tumorigenesis and poor prognosis of gastric cancer. Drug Des. Devel. Ther. 2015; 9: 901–909. doi: 10.2147/DDDT.S75152.
  23. Qin T., Zeng Y.D., Qin G. et al. High PD-L1 expression was associated with poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer. Oncotarget. 2015; 6(32): 33972–33981. doi: 10.18632/oncotarget.5583.
  24. Abiko K., Hamanishi J., Matsumura N., Mandai M. Dynamic host immunity and PD-L1/PD-1 blockade efficacy: developments after "IFN-gamma from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer". Br. J. Cancer. 2023; 128(3): 461–467. doi: 10.1038/s41416-022-01960-x.
  25. Wang L., Wang H., Chen H. et al. Serum levels of soluble programmed death ligand 1 predict treatment response and progression free survival in multiple myeloma. Oncotarget. 2015; 6: 41228–41236. doi: 10.18632/oncotarget.5682.
  26. Nagato T., Ohkuri T., Ohara K. et al. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy. Cancer Immunol. Immunother. 2017; 66: 877–890. doi: 10.1007/s00262-017-1987-x.
  27. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н. и др. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45(2): 183–192. [Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Grachev A.N. i dr. Clinical and prognostic significance of sPD-1/sPD-L1 in ovarian cancer. Immunology. 2024; 45(2): 183–192. (In Russ.)]. doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192.
  28. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Чанг В.Л. и др. Прогностическая значимость растворимых форм рецептора и лиганда контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 в плазме крови больных раком желудка. Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66(3): 139–146. [Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Chang V.L. i dr. Prognostic significance of soluble forms of the receptor and ligand of the immune checkpoint PD-1/PD-L1 in the blood plasma of patients with gastric cancer. Clinical Laboratory Diagnostics. 2021; 66(3): 139–146. (In Russ.)]. doi: 10.51620/0869-2084-2021-66-3-139-146.
  29. Kawakami H., Sunakawa Y., Inoue E. et al. Soluble programmed cell death ligand 1 predicts prognosis for gastric cancer patients treated with nivolumab: Blood-based biomarker analysis for the DELIVER trial. Eur. J. Cancer. 2023; 184: 10–20. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.003.
  30. Kushlinskii N.E., Alferov A.A., Timofeev Y.S. et al. Key Immune Checkpoint PD-1/PD-L1 Signaling Pathway Components in the Blood Serum from Patients with Bone Tumors. Bull. Exp. Biol. Med. 2020; 170(1): 64–68. doi: 10.1007/s10517-020-05005-2.
  31. Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. et al. Comparative study of solution forms VISTA immunity checkpoint proteins, PD-1, PD-L1 and bone homeostasis regulator RANKL in patients with bone tumors. Molecular medicine. 2022; 20(6): 25–32. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Общая выживаемость первичных больных ПКР

Скачать (35KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Общая выживаемость больных ПКР мужчин и женщин

Скачать (32KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Взаимосвязь общей выживаемости больных ПКР с основными морфологическими признаками заболевания: а – индекс Т; б – индекс N; в – индекс М; г – стадия заболевания; д – индекс G; е – гистологический вариант строения опухоли

Скачать (6MB)
Метаданные
5. Рис. 4. Взаимосвязь общей выживаемости больных ПКР с уровнями sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови: а – sPD-1; б – пороговый уровень sPD-1 76 пг/мл; в – sPD-L1; г – sPD-L1 менее и более 42,6 пг/мл

Скачать (6MB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2025