Selective antagonists of calcium-permeable GluA1 AMPA-receptors as potential antiaddictive agents

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Традиционно исследования зависимостей в неврологии и психиатрии были сосредоточены на механизмах, связанных с дофамином и эндогенными опиоидами. Позже стало известно, что глутамат играет центральную роль в процессах, лежащих в основе развития и поддержания зависимости. Эти процессы включают подкрепление, сенсибилизацию, обучение привычкам и обучение с подкреплением, обусловленность средой, тягу и рецидив. За последние несколько лет были достигнуты значительные успехи в понимании того, как глутамат действует и взаимодействует с другими медиаторами (в частности, с дофамином) в контексте процессов, лежащих в основе зависимости.

1. Анатомические и функциональные взаимоотношения между дофамином и глутаматом

Вентральная область покрышки (VTA), расположенная в среднем мозге, контролирует разнообразный поведенческий репертуар, включая обработку вознаграждения, отвращение, модуляцию стресса, наркоманию, обучение и память [1–4]. Функциональное разнообразие VTA частично отражается гетерогенностью его клеток и контуров. VTA состоит примерно из 60 % дофаминергических нейронов (DA-нейроны), примерно 35 % ГАМКергических нейронов (GABA-нейроны) и примерно 5 % глутаматных нейронов [5–6].

Нейроны DA в VTA считаются важной темой и основной терапевтической мишенью для лечения расстройств, связанных с вознаграждением, таких как наркомания и расстройства настроения, из-за их ключевой роли в управлении реакциями, связанными с вознаграждением [4, 7].

Помимо нейронов VTA DA все больше исследований показывают, что нейроны VTA GABA также важны для регуляции поведения, образуя локальные синапсы на нейронах DA или отправляя проекции в отдаленные участки мозга. Было обнаружено, что нейроны VTA GABA модулируют потребление вознаграждения, депрессию, стресс и сон, изменяя высвобождение DA из соседних DA-нейронов [8–13].

Относительно меньше внимания уделялось передаче сигналов глутамата в VTA из-за их редкого присутствия в VTA. Однако недавние исследования показывают, что глутаматные нейроны VTA регулируют подкрепление вознаграждения, аверсивное поведение, бодрствование и защитное поведение [11, 14–16]. Предполагается, что вознаграждающие эффекты глутаматных нейронов VTA опосредованы активацией нейронов VTA DA, которые проецируются на NAC [17]. Интересно, что глутаматные нейроны VTA могут индуцировать подкрепление в отсутствие высвобождения DA [16], что свидетельствует о независимом от DA влиянии на поощрение поведения.

Дофаминергическая проекция от VTA к прилежащему ядру (NAC) считается важной частью системы вознаграждения [18, 19]. Было высказано предположение, что практически все наркотики, вызывающие привыкание, усиливают дофаминергическую нейротрансмиссию в этом пути. Дофаминергическая проекция от VTA к префронтальной коре (PFC) также участвует в опосредовании вознаграждения [18, 20]. Имеются убедительные доказательства, что большая часть эффектов глутамата прямо или косвенно связана с модификацией активности дофаминергической системы.

Мезокортиколимбическая дофаминовая система неразрывно связана с глутаматергическими структурами или их эфферентами. Как область клеточного тела в VTA, так и терминальная область в NAS получают массивный глутаматергический вход от нескольких корково-лимбических структур, таких как префронтальная кора, миндалевидное тело и гиппокамп [21–24], структур, которые вовлечены в аспекты оценки вознаграждения, обусловливания и обучения [25, 26].

Взаимодействие между глутаматом и дофамином в VTA и NAC довольно сложное, но, говоря упрощенно, глутаматергический вход в VTA увеличивает активность дофаминергических клеток и усиливает высвобождение дофамина в NAC [27, 28]. На уровне NAC глутамат также способствует дофаминергической передаче, предположительно пресинаптически влияя на высвобождение дофамина [29, 30].

Дофамин-высвобождающий эффект глутамата в NAC преимущественно опосредован AMPA- (а не NMDA) рецепторами [31]. Результаты ряда исследований позволили предположить, что это является причиной рецидива поведения, связанного с поиском наркотиков и вызванного введением внутрь NAC агониста AMPA- (но не NMDA) рецептора. Об этом же свидетельствовал тот факт, что кокаин-индуцированный рецидив поиска наркотиков блокировался введением внутрь NAC антагониста AMPA- (но не NMDA) рецептора [32, 33].

2. Синаптическая пластичность и зависимость

Более века назад С. Рамон-и-Кахаль предположил, что хранение информации в мозге является результатом изменений в синаптических связях между нейронами [34]. Открытие в 1973 г. долговременной потенциации (long-term potentiation, LTP) глутаматных синапсов в гиппокампе [35] положило начало исследованиям молекулярной основы и поведенческих коррелятов синаптической пластичности.

Поскольку LTP была впервые описана в синапсах гиппокампа — области мозга, необходимой для формирования памяти, было выдвинуто ранее предположение, что синаптическая пластичность представляет собой клеточный строительный блок, используемый исключительно для обучения и памяти. Однако с тех пор стало ясно, что LTP и ее аналог, длительная депрессия (long-term depression, LTD), являются основными свойствами большинства возбуждающих синапсов во всей центральной нервной системе и используются для многих функций мозга в дополнение к обучению и памяти [36]. Например, LTP и LTD, по-видимому, важны для стабилизации и ингибирования синапсов во время тонкой настройки нейронных цепей во многих областях первичной сенсорной коры [37]. Поэтому неудивительно, что данные, накопленные за последнее десятилетие, показывают, что злоупотребление наркотиками может включать в себя механизмы синаптической пластичности в цепях мозга, участвующих в подкреплении и обработке вознаграждения. Суть популярной гипотезы состоит в том, что зависимость представляет собой патологическую, но мощную форму обучения и памяти [38–43].

Хотя мозговая схема, лежащая в основе зависимости, сложна, однозначно то, что мезолимбическая дофаминовая система, состоящая из VTA и NAC, а также связанные лимбические структуры (рис. 1) являются критическими субстратами для нейронной адаптации, лежащей в основе зависимости [44, 45].

 

Рис. 1. Упрощенная схема мезолимбической дофаминовой системы в мозге крысы с выделением основных входов в прилежащее ядро (NAC) и вентральную область покрышки (VTA) (глутаматергические проекции — синий; дофаминергические проекции — красный; ГАМКергические проекции — оранжевый; орексинергические проекции — зеленый). Глутаматергические синапсы возбуждают постсинаптические нейроны, а ГАМКергические синапсы ингибируют постсинаптические нейроны. Высвобождение дофамина оказывает более сложные модулирующие эффекты. Высвобождение дофамина из нейронов VTA увеличивается в ответ на введение всех наркотиков [38–43, 46]. Эти нейроны также срабатывают в ответ на новизну, и их паттерны возбуждения могут кодировать предсказание, сигнализирующее о ценности вознаграждения за стимул по сравнению с его ожидаемой ценностью [47]. AMG — миндалевидное тело; BNST — ядро терминальной полоски; LDTg — латеродорсальное ядро покрышки; LH — латеральный гипоталамус; VP — вентральный паллидум; PFC — префронтальная кора / Fig. 1. Simplified diagram of the rat brain’s mesolimbic dopamine system, highlighting the main entrances to the nucleus accumbens (NAC) and ventral tegmental area (VTA) (glutamatergic projections — blue; dopaminergic projections — red; GABAergic projections — orange; orexinergic projections — green). Glutamatergic synapses excite postsynaptic neurons, whereas GABAergic synapses inhibit them. The modulating effects of dopamine release are more complex. Dopamine release from VTA neurons increases in response to all narcotic drugs [38–43, 46]. These neurons are also activated in response to novelty, and their excitation patterns can encode a prediction signaling a stimulus’s reward value versus its expected value [47]. AMG — amygdaloid body; BNST — bed nucleus of the stria terminalis; LDTg — laterodorsal tegmental nucleus; LH — lateral hypothalamus; VP — ventral pallidum; PFC — prefrontal cortex

 

Также ясно, что взаимодействие между наркотиками, вызывающими привыкание, и синаптической пластичностью в различных областях мозга будет способствовать возникновению определенных аспектов зависимости, таких как пристрастие, абстиненция и, возможно, самое главное — рецидив. Зависимость не возникает мгновенно при воздействии наркотиков. Она включает множественные сложные нейронные адаптации, которые развиваются во времени от часов до дней и месяцев.

Вызывающие привыкание наркотики формируют или изменяют синаптическую пластичность во многих ключевых областях мозга, связанных с зависимостью [48], и эти синаптические модификации имеют важные поведенческие последствия. Пристрастия к различным классам веществ, которыми злоупотребляют, имеют общие важные механизмы мозга. Выявление этих механизмов улучшит способность врачей лечить и предотвращать эти часто разрушительные расстройства, а также другие связанные с ними виды поведения, такие как азартные игры.

3. Зависимость и обучение

Синаптическая пластичность необходима для нейроадаптации, возникающей в результате широкого спектра внешних раздражителей. Поэтому было привлекательно выдвинуть гипотезу, что наркотики вызывают долгосрочные изменения в поведении, изменяя синаптическую функцию и пластичность в соответствующих мозговых цепях. Тем более что данные различных поведенческих экспериментов с наркотиками, вызывающими зависимость, выявили участие специфических сигнальных молекул, уже идентифицированных как ключевые игроки в LTP и LTD в других синапсах [43].

Действительно, накапливающиеся данные связывают различные поведенческие модели ключевых особенностей зависимости с синаптической пластичностью в областях мозга, которые формируют подкрепление и вознаграждение. Исследования, демонстрирующие, что блокирование рецепторов N-метил-D-аспарата (NMDAR) может сократить развитие вызванных наркотиками поведенческих адаптаций в определенных моделях зависимости, были в числе первых признаков того, что вызывающие привыкание наркотики могут иметь доступ к тем же процессам, которые используются для хранения полученной информации. Например, блокада NMDAR, которая, как известно, предотвращает многие формы LTP и LTD в других областях мозга [49], также предотвращает обусловленное предпочтение места, поведенческую сенсибилизацию и самостоятельный прием наркотиков [50–54].

Зависимость является отличительной чертой опиатной зависимости (аддикции) и определяется появлением соматических и аффективных признаков отмены. NAC объединяет дофаминергические и глутаматергические входы для обеспечения положительных и отталкивающих свойств опиатов. Данные свидетельствуют, что зависимая от глутаматного AMPA-рецептора синаптическая пластичность в NAC лежит в основе аспектов зависимости [55].

Дофаминергические проекции, возникающие в VTA, имеют решающее значение для обучения с вознаграждением и, следовательно, поведения, связанного со злоупотреблением наркотиками [46, 56, 57]. Животные модели кокаиновой зависимости характеризуются компульсивным поиском наркотиков и их приемом даже после длительных периодов отмены [58, 59].

Центральная гипотеза состоит в том, что эти фенотипы влечения отражают более сильную побудительную мотивацию к наркотику [60], опосредованную потенциацией глутаматергических синапсов на дофаминовых нейронах VTA [48]. Например, дофаминовые нейроны VTA демонстрируют транзиторное, зависимое от NMDA-рецептора (NMDAR) увеличение тока, опосредованного AMPA-рецептором (AMPAR) после однократной или повторной инъекции кокаина [61, 62]. Точно так же было показано, что кокаин облегчает экспериментальную индукцию долговременной потенциации (LTP) и повышает чувствительность дофаминовых нейронов к введению AMPA [63].

AMPA-рецепторы, содержащие GluA1, имеют особый характер экспрессии после воздействия кокаина: они активируются после острого, но не хронического самостоятельного приема кокаина, однако период отмены может снова вызвать активацию GluA1-AMPAR [64–66].

Было показано, что введение конкурентного AMPA-антагониста LY293558 ослабляет поведенческую сенсибилизацию к морфину [67–69]. Предварительное лечение этим AMPA-антагонистом также блокирует многие симптомы отмены морфина [70, 71]. После предварительного лечения LY293558 наблюдалось значительное уменьшение возникновения корчей, тряски мокрой собаки, стереотипных движений головы, слезотечения, слюноотделения, диареи и жевания. Симптомы отмены морфина, ослабляемые антагонизмом к AMPA-рецепторам, сходны, но не такие, как симптомы, ослабляемые антагонизмом к NMDA-рецепторам. Кроме того, антагонисты AMPA не вызывают побочных эффектов, подобных PCP (фенциклидин), и, таким образом, могут быть полезны для лечения симптомов отмены опиатов у людей [72].

4. Воздействие наркотиков запускает LTP в VTA

Все классы наркотиков, вызывающих зависимость, увеличивают высвобождение дофамина (DA) в NAC [46], указывая на то, что мезолимбическая система DA необходима для наркозависимости [38–43, 60, 73, 74].

Основным типом клеток в VTA являются дофаминергические нейроны, которые получают возбуждающие импульсы от префронтальной коры (PFC), латеродорсального ядра покрышки и латерального гипоталамуса [75]. Дофаминергические нейроны ингибируются локальными интернейронами, которые генерируют ответы, опосредованные рецептором ГАМК, а также ГАМКергическими проекциями от NAC и вентрального паллидума. Сами нейроны VTA DA обеспечивают основные проекции NAC и PFC. Целых 35 % нейронов VTA являются ГАМКергическими, и в дополнение к обеспечению местного торможения эти нейроны также проецируются на NAC и PFC (см. рис. 1). Между нейронами в VTA и проекционными мишенями существуют точные анатомические отношения. Например, возбуждающие входы от PFC формируют синапсы на дофаминергических нейронах VTA, которые проецируются обратно на префронтальную кору, но не на соседние дофаминергические клетки в VTA, которые проецируются на NAC [76].

При изучении вопроса, могут ли наркотики вызывать синаптическую пластичность в VTA, было важно установить, что такие явления, как LTP и LTD, действительно происходят в синапсах VTA. Исследования показали, что возбуждающие синапсы на VTA DA-клетках экспрессируют форму NMDAR-зависимых LTP [77–80], а также LTD, для которой неожиданно требуются потенциалзависимые Ca-каналы, а не NMDARs [81, 82].

Эти результаты подготовили почву для исследования, в котором напрямую проверялось, приводит ли введение in vivo вызывающего привыкание наркотика к долгосрочным изменениям в возбуждающих синапсах на VTA DA-нейронах [62]. Чтобы контролировать изменения силы возбуждающих синапсов, исследователи измерили отношение AMPAR-опосредованных возбуждающих постсинаптических токов (EPSC) к NMDAR-опосредованным EPSC (соотношение AMPAR/NMDAR) и обнаружили, что однократное воздействие кокаина вызывало значительное увеличение этого отношения в VTA DA-клетках при измерении через 24 ч в срезах головного мозга.

Дополнительные анализы показали, что это вызванное кокаином изменение, как и NMDAR-зависимая LTP, было связано с активацией AMPAR и потенциально общими механизмами с синаптически вызванной LTP, индуцируемой VTA. Кроме того, эта вызванная лекарственным средством LTP предотвращалась, когда животных предварительно лечили антагонистом NMDAR. Эти результаты подтверждают гипотезу, что воздействие кокаина in vivo вызывает LTP в возбуждающих синапсах VTA DA-нейронов.

Очевидный, но важный вопрос заключается в том, вызывают ли другие наркотики такую же синаптическую модификацию. Обнаружение того, что применение никотина может вызывать LTP в возбуждающих синапсах VTA DA [79], согласуется с этой идеей. Дальнейшие эксперименты показывают аналогичное усиление отношения AMPAR/NMDAR через 24 ч после введения in vivo различных вызывающих привыкание наркотиков, включая амфетамин, морфин, этанол и никотин [83].

Повышенное отношение может быть обнаружено в течение двух часов после воздействия амфетамина in vivo, как и ожидалось, если LTP является основным механизмом [84]. Важно отметить, что введение широко используемых препаратов, не вызывающих привыкания (флуоксетин и карбамазепин), не изменило соотношение AMPAR/NMDAR [83]. Кроме того, не наблюдалось изменений в соотношении AMPAR/NMDAR в синапсах гиппокампа или в возбуждающих синапсах на ГАМКергических клетках VTA, что указывает на то, что эффект кокаина на синапсы VTA DA-клеток был специфичным [62].

Обнаружение повышенных показателей соотношения AMPAR/NMDAR после введения нескольких различных классов наркотиков с различными молекулярными мишенями и различными поведенческими профилями предполагает, что эта синаптическая адаптация (то есть LTP в возбуждающих синапсах на VTA DA-нейронах) может быть непосредственно связана с аддиктивными свойствами этих соединений.

Исследования, рассмотренные выше, предоставляют убедительные доказательства, что наркотики взаимодействуют с механизмами синаптической пластичности в VTA DA-нейронах. Фактически, введение амфетамина in vivo не только вызывает LTP в возбуждающих синапсах VTA, но также блокирует LTD в тех же синапсах при воздействии на срезы, эффект, который может способствовать его потенцирующему действию [81].

Имеют ли эти синаптические адаптации какие-либо поведенческие последствия? Стандартный способ решения этой проблемы состоит в том, чтобы изучить поведение мутантных мышей, у которых отсутствуют соответствующие формы синаптической пластичности в VTA, и исследовать их на наличие поведенческих дефицитов. Текущие модели NMDAR-зависимой LTP подтверждают идею, что вставка AMPAR, содержащих GluA1, является ранним необходимым шагом в экспрессии LTP [85]. Кроме того, сверхэкспрессия субъединиц GluA1 в VTA вызывала сенсибилизированные поведенческие реакции на морфин [86].

Таким образом, были изучены электрофизиологические и поведенческие эффекты воздействия кокаина на мутантных мышей, лишенных GluA1 [87]. Введение кокаина или острого стресса мышам с нокаутом GluA1 не увеличивало соотношение AMPAR/NMDAR, измеренное через 24 ч, демонстрируя критическую роль этой субъединицы AMPAR в VTA LTP. Хотя у мутантных животных по-прежнему развивалась локомоторная сенсибилизация к кокаину, условное предпочтение места кокаину отсутствовало, как и их обусловленное повышение двигательной активности при помещении в бокс для активности, в котором они ранее принимали кокаин [87]. Эти результаты согласуются с идеей, что индуцированная лекарствами LTP возбуждающих синапсов на VTA DA-нейронах может быть необходима для приписывания мотивационного значения опыту употребления наркотиков.

Результаты исследований дают убедительные доказательства, что злоупотребление наркотиками или стресс вызывают потенциацию возбуждающих синапсов на дофаминовых нейронах VTA. Однако ясно, что одна только эта синаптическая адаптация не предсказывает, что последует привыкание. Зависимость редко возникает после, например, однократного воздействия никотина или алкоголя, однако однократное воздействие любого из этих препаратов потенцирует синапсы на VTA DA-нейронах [83]. Более того, единичный острый стресс не приводит к наркомании, несмотря на то, что этот опыт также потенцирует синапсы VTA [83]. Вместо этого эксперименты предполагают, что LTP в возбуждающих синапсах на VTA DA-нейронах, вызванный приемом одного наркотика или стрессом, способствует ранней нейронной адаптации, которая необходима для последующего развития зависимости.

5. Ca²⁺-проницаемые AMPA-рецепторы при наркомании

Большинство AMPAR являются гетеромерами по крайней мере двух различных субъединиц AMPAR, включая GluA2, и, следовательно, мало проницаемы для Ca²⁺ [88]. Однако AMPAR, лишенные GluA2, такие как гомомерные рецепторы GluA1, являются Ca²⁺-проницаемыми и, следовательно, могут инициировать Ca²⁺-запускаемые внутриклеточные сигнальные каскады способом, аналогичным NMDAR. Основываясь на драматических поведенческих изменениях, вызванных сверхэкспрессией GluA1 в VTA DA-нейронах, было высказано предположение, что увеличение количества синаптических Са²⁺-проницаемых AMPAR играет важную роль в развитии поведенческой сенсибилизации [89].

Электрофизиологические данные из препаратов коры и гиппокампа показали, что GluA2-отсутствующие AMPAR могут фактически встраиваться в потенцированные синапсы, которые ранее экспрессировали GluA2-содержащие AMPAR [90-92]. Точно так же было высказано предположение, что вставка AMPAR без GluA2 происходит в синапсах на дофаминовых нейронах VTA после введения кокаина in vivo.

Воздействие наркотиков вызывает различные формы синаптической пластичности в областях мозга, связанных с вознаграждением и мотивацией, особенно в NAC и VTA [44, 45, 93]. В дофаминовых нейронах VTA, которые проецируются на NAC, однократное воздействие кокаина, например, изменяет передачу возбуждения, способствуя встраиванию GluN3A-содержащих NMDAR, вызывая последующее переключение с Са-непроницаемых AMPAR (CI-AMPAR) на Са-проницаемые AMPAR (CP-AMPAR) и последующую потенциацию синаптических токов [94, 95].

Увеличение распространенности CP-AMPAR также наблюдается в нейронах среднего шипа оболочки NAC после отказа от кокаина [96, 97]. В обоих случаях считается, что повышенное возбуждение нейронов способствует усилению поведения, связанного с наркотиками.

Включение Са²⁺-проницаемых AMPAR в дофаминовые нейроны VTA связано с измененными правилами индукции синаптической пластичности в VTA. В VTA контрольных мышей индукция LTP зависит от активации NMDAR; тогда как у мышей, получавших кокаин, LTP не зависит от NMDAR, но зависит от проникновения Ca²⁺ через проницаемые для Ca²⁺ AMPAR [98]. Таким образом, введение кокаина в VTA индуцирует изменения основных свойств возбуждающих синапсов, а также закономерностей индукции, зависимой от активности синаптической пластичности.

В средних шипиковых нейронах (MSN) NAC требуется расширенный доступ к самостоятельному введению кокаина для повышения уровней проницаемых для Ca²⁺ AMPAR. В отличие от быстрого (в течение 3 ч) введения проницаемого для Ca²⁺ AMPAR в VTA после однократной инъекции кокаина [99], повышение уровней для Ca²⁺-проницаемого AMPAR в NAC впервые обнаруживается примерно через 1 мес. после прекращения самостоятельного приема кокаина с расширенным доступом [96, 100, 101]. Спустя 42–47 дней отмены AMPAR-опосредованные EPSC демонстрируют внутреннюю ректификацию и чувствительность к Са²⁺-проницаемому блокатору AMPAR Naspm в средних шипиковых нейронах NAC [96]. На 45-й день отмены введение Naspm в NAC до стимулированного поиска кокаина приводит к снижению выраженности индуцированного сигналом поиска кокаина [96], что свидетельствует о том, что включение Ca²⁺-проницаемой AMPAR в NAC опосредует поиск наркотиков в течение этого времени отмены.

И в VTA, и в NAC активация метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 (mGluR1/5) приводит к скоординированному удалению проницаемых для Ca²⁺ AMPAR с высокой проводимостью и их замене непроницаемыми для Ca²⁺ AMPAR с более низкой проводимостью, что приводит к синаптической депотенциации. В дофаминовых нейронах VTA активация mGluR1 агонистом DHPG в срезах мышей, получавших кокаин, или внутрибрюшинная инъекция mGluR1-позитивного модулятора через 24 ч после инъекции кокаина быстро удаляет Ca²⁺-проницаемые AMPAR и заменяет их GluA2-содержащими AMPAR [94, 102]. Агонист mGluR1/5 DHPG обращает вспять аномальное накопление Ca²⁺-непроницаемых AMPAR в NAC крыс, которые перенесли более 45 дней отмены самостоятельного приема кокаина длительного доступа [103]. Удаление Са²⁺-непроницаемых AMPAR восстанавливает нормальную передачу и может быть терапевтически полезным при лечении зависимости. Таким образом, активация mGluR1/5 агонистами или положительными аллостерическими модуляторами в VTA и NAC может быть потенциальной терапевтической мишенью при зависимости.

В статье H. Ruan и W.-D. Yao [104] показано, что потеря метаботропного глутаматного рецептора (mGluR), зависимая от долговременной депрессии (LTD), и накопление синаптических Са²⁺-проницаемых AMPA-рецепторов после воздействия наркотиков являются важными механизмами, лежащими в основе тяги к наркотикам и рецидивов.

Повышение уровня синаптического дофамина, особенно в оболочке прилежащего ядра, является критическим начальным ответом для кодирования положительного эффекта наркотика и обеспечения развития ассоциативного обучения, которое имеет решающее значение для поиска наркотиков, выражающегося в ответе на стимулы, которые связаны с вознаграждающим эффектом наркотика. После многократного периодического воздействия большинства психостимулирующих препаратов эта дофаминовая реакция становится сенсибилизированной [105], и она может лежать в основе предпочтительного внимания к наркотикам, вызывающим злоупотребление, по сравнению с другими естественными подкрепляющими средствами.

Прилежащее ядро также получает глутаматергические сигналы от префронтальной коры и миндалевидного тела [106]. Таким образом, в прилежащем ядре происходят конвергентные входы дофамина и глутамата, которые модулируют реакцию на психостимулирующие препараты. Увеличение вырабатываемого лекарством DA в гиппокампе и миндалевидном теле также усиливает взаимосвязь между реакцией и доставкой лекарственного подкрепления; то есть обучение ассоциациям «стимул–вознаграждение». Кроме того, дофаминергические нейроны среднего мозга проецируются на участки коры, а пирамидальные нейроны mPFC посылают глутаматергические проекции в вентральную область покрышки, прилежащее ядро и миндалину [107, 108], дополнительно модулируя эти нейрохимические процессы. Повышение дофамина в префронтальной, передней поясной и орбитофронтальной областях влияет на когнитивный контроль и исполнительные функции посредством модуляции глутаматергических выходов в лимбические области.

Была продемонстрирована роль AMPA-рецепторов и пластичности в патологическом поиске наркотиков, характерном для перехода от употребления наркотиков к злоупотреблению ими [109, 110]. Рецепторы AMPA были локализованы в ГАМКергических средних шипиковых нейронах (MSN), которые составляют большую часть клеток прилежащего ядра. Важная роль этих рецепторов была первоначально определена локальными инъекциями AMPA [32, 111] или антагонистов AMPA-рецепторов [111, 112], которые соответственно стимулировали или ингибировали поиск наркотика после прекращения процедуры интенсивного самовведения кокаина.

Механизм, лежащий в основе пластичности, вызванной лекарствами, был изучен с использованием ряда поведенческих и нейрохимических тестов. Эти исследования показали постоянное увеличение рецепторов AMPA, в которых отсутствует субъединица GluA2, тем самым увеличивая проводимость, а также индуцируя каскад кальций-зависимой передачи сигналов. С развитием компульсивного поиска наркотиков экспрессия рецепторов AMPA в MSN в прилежащем ядре увеличивалась [96, 100], и было высказано предположение, что этот процесс отражает вставку рецепторов AMPA в синапсы, тем самым увеличивая поверхностную экспрессию этих рецепторов [109, 113, 114].

Индуцированное лекарственным средством усиление регуляции проницаемых для кальция AMPA-рецепторов заметно увеличивает ответ на глутамат, возникающий из прелимбических афферентов и высвобождаемый в прилежащем ядре. Поскольку наркотики, вызывающие злоупотребление, повышают уровень синаптического дофамина намного сильнее, чем тот, который вырабатывается после других естественных подкреплений (например, еда), отношения «стимул–реакция» усваиваются предпочтительно и с большей готовностью [115].

Зависимость рассматривается как опосредованная глутаматом дезадаптивная нейропластичность, которая частично регулируется активностью CP-AMPAR. Представляло интерес выяснить вклад CP-AMPAR в склонность к алкоголю. Было показано, что активность CP-AMPAR и перенос GluA1 в базолатеральное миндалевидное тело регулируют оперантное алкогольное самовведение [116]. Авторы оценили активность CP-AMPAR в базолатеральном миндалевидном теле (BLA) как потенциальной мишени алкоголя, регулирующей прием алкоголя у мышей C57BL/6J. Оперативное самовведение подслащенного алкоголя увеличивало частоту спонтанных EPSC в нейронах BLA, которые проецируются в прилежащее ядро, по сравнению с контрольной группой сахарозы, соответствующей поведению, что указывает на специфическую для алкоголя активацию синаптической активности. Применение в ванне антагониста CP-AMPAR NASPM (1-нафтилацетилспермин) уменьшало вызванную амплитуду EPSC только у мышей, которые самостоятельно принимали алкоголь, что указывает на индуцированную алкоголем синаптическую вставку CP-AMPAR в проекционные нейроны BLA. Более того, вливание NASPM в BLA дозозависимо снижало скорость оперантного самоприема алкоголя, что является прямым доказательством того, что CP-AMPAR регулирует алкогольное подкрепление. Фармакотерапевтическое воздействие на эти механизмы дезадаптивной нейропластичности может помочь в медикаментозном лечении расстройств, связанных с употреблением алкоголя.

В опытах на морфин-зависимых крысах была исследована роль GluA1-содержащих AMPAR в NAC и показано, что рецепторы AMPA прилежащего ядра необходимы для негативных аффективных состояний, вызванных морфиновой абстиненцией у крыс [117]. Микроинъекция антагониста AMPAR NBQX в оболочку NAC морфин-зависимых крыс предотвращала вызванное налоксоном условное отвращение к месту и снижение чувствительности к вознаграждению за стимуляцию мозга, но не влияла на признаки соматической отмены. С помощью подхода перекрестного связывания белков было показано, что соотношение поверхность/внутриклетка NAC GluA1, но не GluA2, увеличивалось при обработке морфином, что свидетельствует о постсинаптической вставке AMPAR, лишенных GluA2. В соответствии с этим NASPM, антагонист GluA2-дефицитных AMPAR, ослаблял вызванное налоксоном снижение чувствительности к вознаграждению за стимуляцию мозга. Налоксон снижал поверхностное/внутриклеточное соотношение и уровни NAC GluA1 синаптосомной мембраны у морфин-зависимых крыс, что свидетельствует о компенсаторном удалении AMPAR из синаптических зон.

В совокупности эти данные показывают, что хронический прием морфина увеличивает синаптическую доступность GluA1-содержащих AMPAR в NAC, что необходимо для запуска негативно-аффективных состояний в ответ на налоксон. Активация нейронов NAC вызывает острые аверсивные состояния и повышает вероятность того, что избирательное ингибирование передачи AMPA в NAC может иметь терапевтическое значение при лечении зависимости.

Таким образом, хронический прием морфина увеличивает вставку AMPA GluA2-отсутствующих рецепторов в NAC и потенцирует AMPAR-опосредованную передачу [118]. Сходным образом системное введение антагониста AMPAR крысам или генетическая делеция субъединицы GluA1 AMPAR у мышей уменьшает соматические признаки отмены морфина [71, 119].

Была проверена гипотеза, что активация AMPAR в NAC необходима для негативных аффективных состояний, вызванных отменой морфина. Крыс сделали морфин-зависимыми путем подкожной имплантации морфина, и были измерены эффекты микроинъекций внутри оболочки NAC антагониста AMPAR NBQX на вызванное налоксоном условное отвращение к месту, снижение вознаграждения за стимуляцию мозга и соматические признаки отмены. Исследование было проведено на оболочке NAC, поскольку эта область играет решающую роль в вознаграждении и отвращении к наркотику [120–122].

Результаты показали, что GluA1-опосредованная передача глутамата AMPAR в оболочке NAC необходима для негативных аффективных, но не соматических признаков отмены морфина у крыс. Введение селективного антагониста AMPAR NBQX непосредственно в оболочку NAC морфин-зависимых крыс ослабляло индуцированное налоксоном условное отвращение к месту и индуцированное налоксоном снижение вознаграждения за стимуляцию мозга. Были предоставлены биохимические доказательства того, что хроническое воздействие морфина увеличивает экспрессию GluA1 (но не GluA2) на клеточной поверхности субъединиц AMPAR в NAC, что предполагает синаптическую вставку AMPAR без GluA2 и постсинаптический механизм синаптической потенциации [117]. В соответствии с этим введение GluA2-лишенным морфин-зависимым крысам антагониста AMPAR NASPM ослабляло индуцированное налоксоном снижение вознаграждения за стимуляцию мозга.

Блокада AMPAR не влияла на выраженность симптомов соматической абстиненции, что позволяет предположить, что AMPA-передача в оболочке NAC избирательно модулирует цепи, участвующие в аффективных и мотивационных компонентах абстиненции. Результаты согласуются с недавним исследованием на мышах, которое показало, что хроническое индуцированное морфином усиление AMPAR-опосредованной передачи в NAC необходимо для симптомов отмены морфина [118]. Вместе с данными о том, что микроинъекция AMPA внутри NAC вызывала отвращение к месту у независимых крыс, эти данные согласуются с литературой, демонстрирующей, что нейроны NAC активируются в ответ на аверсивные стимулы и ингибируются в ответ на вознаграждающие стимулы [123–125].

Полученные в исследованиях данные свидетельствуют, что GluA1 в NAC способствует возникновению аверсивных состояний [126, 127] и что трафик AMPAR играет важную роль в опиоидной зависимости [118, 128]. Обнаружение того, что повышенная передача AMPAR в оболочке NAC способствует аффективным, но не соматическим признакам отмены морфина, дополняет предыдущие исследования, показывающие, что возобновление поиска кокаина и героина зависит от повышенного высвобождения глутамата в NAC [129–131], увеличивая вероятность того, что активация AMPAR в NAC может вызывать аверсивные состояния, мотивирующие поиск наркотиков. Манипуляции, снижающие передачу NAC AMPAR, могут быть полезным подходом к лечению негативных аффективных состояний, которые способствуют поддержанию опиатной зависимости у людей.

Таким образом, регулируемое синаптическое включение Са²⁺-проницаемых AMPAR необходимо для экспрессии LTP, и избыточная экспрессия Са²⁺-проницаемых AMPAR вовлечена в патологию наркомании. Детальное понимание специфических правил переноса, определяющих, когда и где экспрессируются Са²⁺-проницаемые AMPAR, имеет как физиологическое, так и патологическое значение и может выявить потенциальные терапевтические мишени для разработки новых терапевтических средств для лечения заболеваний головного мозга, патогенез которых включает изменения в экспрессии Ca²⁺-проницаемых AMPAR.

6. ИЭМ-1460 как перспективный препарат для лечения аддикции

В отделе нейрофармакологии Института экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) был синтезирован новый глутаматный блокатор ИЭМ-1460 (рис. 2) [132, 133], который вошел в мировые каталоги (Tocris и др.) под шифром «IEM-1460» в следующей формулировке: «Селективный блокатор открытых каналов АМРА-рецепторов, который блокирует Са-проницаемые рецепторы мозга, лишенные GluR2-субъединицы, более эффективно, чем содержащие GluR2-субъединицу (значения IC50 составляют 2,6 и 1102 мкМ, соответственно). Противосудорожное средство in vivo» (позже термин «GluR2» заменили на «GluA2»).

 

Рис. 2. Глутаматный блокатор ИЭМ-1460 / Fig. 2. Glutamate blocker IEM-1460

 

Но у ИЭМ-1460 есть и другие свойства, не указанные в каталогах. ИЭМ-1460 — это селективный блокатор GluA1 и Н-холинорецепторов (в одних и тех же дозах в опытах на животных), причем на никотиновые рецепторы симпатических ганглиев, в отличие от известных ганглиоблокаторов, ИЭМ-1460 действует весьма слабо. Например, в опытах на собаках ИЭМ-1460 практически не влиял на кровяное давление [134]. И еще одно свойство ИЭМ-1460 — способность прямо активировать AMPA-рецепторы пирамид, содержащие GluA2 AMPA-рецепторы [135].

Таким образом, это единственный в своем роде препарат, парадоксальным образом сочетающий в себе свойства блокатора GluA1 и активатора GluA2 AMPA-рецепторов и к тому же обладающий свойствами нейронального Н-холиноблокатора, что в сочетании с первыми двумя свойствами еще более усиливает интерес к нему.

Что значит сочетание трех этих свойств в одном препарате с точки зрения влияния на наркозависимость? Для лучшего понимания проблемы попробуем вычленить роль каждого из свойств, составляющих спектр его активности.

6.1. ИЭМ-1460 как избирательный GluA1 AMPA блокатор

Стимуляция AMPA- и NMDA-рецепторов глутаматом, вызывающая активацию адренергических нейронов голубого пятна (Locus ceruleus) и дофаминергических нейронов VTA и NAC, играет ведущую роль в развитии синдрома отмены опиатов и развитии поведенческой сенситизации к опиатам. При аддикции и при отказе от наркотиков растет число GluA1 AMPA рецепторов и падает доля GluA2 AMPA рецепторов в VTA и NAC [71, 89, 93, 104, 116–119].

Блокаторы AMPA рецепторов более эффективно, чем NMDA блокаторы (мемантин), подавляют активацию нейронов VTA и NAC глутаматом, вызванную развитием аддикции к опиатам, и поэтому лучше, чем мемантин, устраняют синдром отмены опиатов, поведенческую сенситизацию к опиатам и рецидив [70]. Кроме того, AMPA блокаторы подавляют самостимуляцию и самовведение у наркотизированных крыс [48]. Причем во всех этих случаях блокаторы AMPA рецепторов более эффективно, чем NMDA блокаторы, устраняют нейродегенеративные изменения нейронов указанных структур, а также нейронов гиппокампа и коры, вызванные токсическим действием глутамата в условиях аддикции к опиатам. Антагонисты NMDA не могут быть клинически полезны для снятия эффектов опиатов из-за их побочных эффектов, но антагонисты AMPA могут принести большую пользу для облегчения симптомов отмены опиатов у людей [70].

Существенным недостатком давно известных AMPA блокаторов является их неселективность, ведущая к одновременному блоку GluA2 рецепторов пирамид и GluA1 рецепторов ГАМК-интернейронов гиппокампа и коры. Блок GluA2 пирамид, как правило, преобладает в действии известных AMPA блокаторов (NBQX, CNQX, GYKI 52466, перампанел) и ведет к угнетению когнитивных функций, локомоции, исследовательской активности. Спермин, природный полиаминный агонист (проявляющий также свойства AMPA-блокатора), вызывает селективный блок GluA1 рецепторов интернейронов и в отличие от неселективных AMPA-блокаторов вызывает улучшение памяти и обучения, активацию двигательной и исследовательской активности, однако активность спермина на 2 порядка ниже активности ИЭМ-1460 [136].

Абстинентный синдром и аддикция ведут к значительному увеличению доли GluA1 и уменьшению доли GluA2 субъединицы не только в пирамидах коры и гиппокампа, но и в нейронах VTA и NAC. В этих условиях было бы целесообразно использовать для лечения аддикции спермин как природный селективный антагонист GluA1 рецепторов. Однако спермин, в отличие от известных AMPA блокаторов, слабо устраняет токсические эффекты каината на пирамиды и усиливает токсическое действие глутамата на NMDA рецепторы пирамид, VTA и NAC, и поэтому, несмотря на хороший мнемотропный эффект, спермин не имеет перспектив в лечении лекарственной зависимости.

ИЭМ-1460, блокирующий, подобно спермину, только GluA1 AMPA-рецепторы, имеет принципиальное преимущество перед известными неизбирательными AMPA-блокаторами. В отличие от спермина ИЭМ-1460 вызывает полный блок GluA1 AMPA рецепторов и обладает высокой нейропротекторной активностью [137–146].

6.2. ИЭМ-1460 как блокатор нейрональных Н-холинорецепторов

ИЭМ-1460 является избирательным блокатором парасимпатических ганглиев [134], включающих в себя никотиновые рецепторы α3β4-типа [147–149]. Именно α3β4-Н-холинорецепторы находятся в пресинапсах интернейронов и пирамид, их активация вызывает массивный выброс эндогенного глутамата, что ведет, в частности, к развитию судорог через активацию в первую очередь GluA1 AMPA рецепторов в постсинапсах интернейронов и пирамид.

Установлено, что в пресинапсах интернейронов в основном находятся α3β4-Н-холинорецепторы [150, 151]. Этим, видимо, и обьясняется тот факт, что только этот тип стимуляции вызывал выброс глутамата [152, 153].

В работах S.D. Glick и соавт. [154, 155] было доказано, что более селективные, чем мекамиламин и ибогаин, блокаторы α3β4-Н-холинорепцепторов максимально эффективно подавляют самостимуляцию и самовведение кокаина, амфетамина, морфина, никотина и других наркотических веществ, ослабляют поведенческую сенсибилизацию к ним, а также подавляют толератность и устраняют синдром отмены наркотика.

Поскольку ИЭМ-1460 весьма эффективно блокирует Н-холинорецепторы ганглионарного типа (содержащие преимущественно α3β4-субьединицу), а также устраняет судороги и аналгезию, вызванную никотином в опытах на целом животном [137, 156], можно ожидать, что блокирующее действие ИЭМ-1460 на пресинаптические α3β4-Н-холинорецепторы в окончаниях глутаматергических нейронов в NAC будет важным компонентом его потенциального антиаддиктивного действия.

6.3. ИЭМ-1460 — позитивный модулятор AMPA-рецепторов пирамид, содержащих GluA2 AMPA-рецепторы

ИЭМ-1460 проявил свойства как NMDA, так и AMPA позитивного модулятора. Он является прямым агонистом GluA2 AMPA-рецепторов на пирамидах [135], а также усиливает ВПСП в пирамидах вследствие блока GluA1 AMPA-рецепторов в интернейронах, подобно полиаминному агонисту спермину [133, 157, 158].

Таким образом, имеет место двойное облегчающее влияние как спермина, так и ИЭМ-1460 на передачу в пирамидах: блок AMPA-рецепторов в интернейронах и прямая активация AMPA- и NMDA-рецепторов пирамид. Это весьма важно для формирования длительной потенциации, а следовательно, для улучшении памяти и обучения под действием ИЭМ-1460 и спермина, что получило экспериментальное подтверждение [159].

Опыты на целом животном подтвердили свойства ИЭМ-1460 как полиаминного агониста [136]. В экспериментах на интактных крысах и мышах установлено, что как природный агонист полиаминового участка связывания спермин, так и ИЭМ-1460 усиливают аналгезию и судороги, вызванные NMDA, и устраняют аналгезию, вызванную никотином и каинатом. Аркаин, конкурентный полиаминовый антагонист, в одной и той же дозе устраняет как активирующие, так и блокирующие эффекты спермина и ИЭМ-1460. Полагают, что ИЭМ-1460, подобно спермину, является агонистом полиаминового участка связывания NMDA, АМРА/каинатного и никотинового рецепторов. Активность ИЭМ-1460 на два порядка выше активности спермина [136].

В модели отдергивания хвоста (tail-flick) у крыс было показано, что сочетание стимуляции полиаминного сайта NMDA-рецепторов и блокады АМРА-рецепторов, вызванное системным введением ИЭМ-1460, потенцирует анальгезирующее действие очень малых доз анальгина и фентанила (¹/₁₂₀–¹/₁₅₀ минимальной эффективной дозы, МЭД) до уровня максимальных эффектов, вызываемых МЭД анальгина и фентанила при самостоятельном применении. Этот потенцирующий эффект ИЭМ-1460 полностью снимается полиаминным антагонистом аркаином. Комбинированное внутримышечное введение фентанила с ИЭМ-1460 и спермином в пороговых дозах уменьшает МЭД фентанила в составе комбинации с ИЭМ-1460 в 150 раз, а в составе комбинации со спермином в 15 раз [139]. В связи с этим возникает перспектива уменьшения клинически используемых доз фентанила, анальгина и других анальгетиков при комбинированном введении с GluA1 AMPA-блокаторами типа ИЭМ-1460 или ИЭМ-2131.

В отличие от спермина, природного AMPA-блокатора, ИЭМ-1460 вызывает полный блок GluA1 AMPA-рецепторов, и можно ожидать, что он будет более эффективно, чем спермин, устранять стимулирующее влияние глутамата при аддикции. Известно, что при аддикции к опиатам увеличивается число GluA1 и уменьшается число GluA2 AMPA-рецепторов в BTA и NAC [48, 160]. Поэтому ИЭМ-1460, сочетающий в себе свойства блокатора GluA1 рецепторов и позитивного модулятора GluA2 AMPA-рецепторов, может более эффективно воздействовать на глутаматные механизмы аддикции, чем известные антагонисты AMPA-рецепторов (NBQX, CNQX, GYKI 52466, перампанел), подавляющие действие глутамата не только на GluA1 AMPA, но и GluA2 AMPA-рецепторы. Последнее, как отмечалось выше, приводит к нежелательным побочным эффектам.

Теперь, когда показан вклад в антинаркотическую активность каждого из трех эффектов ИЭМ-1460, можно перейти к обобщению. Уникальное сочетание в одной молекуле ИЭМ-1460 сразу три антинаркотических эффекта (GluA1 AMPA-блокирующего, Н-холиноблокирующего и GluA2-стимулирующего действия) позволяет говорить о высоком антинаркотическом потенциале данного препарата. Другие лекарства с подобным набором свойств в терапии аддикции неизвестны. Подобное сочетание свойств в одном препарате должно было бы придать ему высокую эффективность и на других фармакологических тестах, что и подтвердилось на практике. ИЭМ-1460 существенно улучшает когнитивную функцию [159], устраняет дискинезию, вызванную леводопой [142, 143], а также МК- и фенциклидин-вызванную токсичность на соответствующих моделях шизофрении [141], предложен для лечения воспалительной боли, гипералгезии, диабетической невропатической боли [144, 145, 161], эпилепсии [137, 138, 140, 146, 156, 162], аддикции [163], для предотвращения вызванной шумом улитковой синаптопатии [164].

У данного препарата имеется еще одна особенность. ИЭМ-1460, содержащий четвертичную аммониевую Me₃N⁺-гpyппy, равно эффективно ослабляет никотиновые судороги у мышей как при внутримозговом, так и при периферическом (в/бр) введении [137]. В отличие от ИЭМ-1460, известные Н-холинолитики, содержащие Ме₃N⁺-группу (например, гексаметоний), при периферическом введении не влияют на тяжесть никотиновых судорог, так как Me₃N⁺-гpyппa со стабильным (+) зарядом препятствует их прохождению через гематоэнцефалический барьер в мозг. Однако сам факт, что ИЭМ-1460 устраняет судороги, вызванные никотином и каинатом, говорит о том, что препарат обладает центральным Н-холиноблокирующим и антикаинатным (GluA1-блокирующим) действием. Объяснение обнаруженного нами феномена заключается в том, что ИЭМ-1460 является не только Н-холинолитиком, но и полиаминным агонистом, способным увеличивать проницаемость гематоэнцефалического барьера для полярных соединений, содействуя тем самым прохождению ИЭМ-1460 в мозг [137]. В связи с этим возможно потенцирование препаратом ИЭМ-1460 эффектов нейротрофинов, вводимых системно, так как ИЭМ-1460 должен, подобно спермину, повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера для них и, следовательно, усиливать ремиелинизацию, вызванную нейротрофинами.

Указанные свойства ИЭМ-1460 позволяют значительно расширить границы его возможного использования как в теоретических, так и в практических целях, в частности для выявления механизмов наркомании и методов ее лечения. При аддикции и особенно при отказе от наркотиков резко увеличивается количество GluA1 рецепторов в VTA и NAC [70, 94, 165]. Имеются прямые доказательства того, что AMPA-блокаторы не только устраняют сенсибилизацию, толерантность и абстиненцию (синдром отмены) кокаина, опиатов, алкоголя, амфетамина, но и предупреждают релапс, вызванный повторным острым введением этих веществ [32, 33, 43, 70]. При этом антиаддиктивное действие AMPA-блокаторов более универсальное и более сильное, чем у NMDA-блокаторов и антагонистов ДА-рецепторов.

7. Перспективы AMPA-антагонистов в лечении аддикции и других заболеваний

Несколько препаратов были предложены в качестве потенциальных антинаркотических средств, основанных на способности ограничивать действие глутамата на селективные рецепторы, в частности топирамат и акампросат. Топирамат — противоэпилептическое средство, относящееся к классу сульфат-замещенных моносахаридов, производное фруктозы. Модулирует активность ГАМК_А-рецепторов, AMPA-антагонист [166]. Клинические результаты воздействия топирамата позволяют предположить, что он эффективен при лечении алкогольной зависимости, особенно в отношении снижения влечения к алкоголю [167] и усиления абстиненции [168], хотя имеются существенные ограничения его действия [169]. Топирамат также эффективен в снижении тяги к кокаину [170, 171]. Менее впечатляющие результаты были получены, когда пациенты с метамфетаминовой зависимостью лечились топираматом [172].

Акампросат — лекарственное средство, используемое при лечении алкоголизма [173]. При частом употреблении алкоголя в организме вырабатывается толерантность к нему как следствие подавления регуляции ГАМК_А-рецепторов. При прекращении употребления рецептор становится настолько нечувствительным, что приводит к синдрому физической зависимости. Акампросат усиливает ГАМК_А-передачу, снижает выброс глутамата, а также защищает культивируемые клетки от эксайтотоксичности при алкогольном абстинентном синдроме [174]. Акампросат используется уже более 30 лет, но поведенческая фармакология, связанная с его предполагаемыми антиаддикционными свойствами, все еще слабо изучена [175].

Как топирамат, так и акампросат имеют тяжелые побочные эффекты и далеки от идеальных антиаддикционных лекарств. Следует отметить, что большая часть исследований эффективности лекарств, которые могут воздействовать через механизмы глутаматных рецепторов, проводилась на людях с использованием соединений, которые уже получили одобрение FDA для облегчения симптомов других заболеваний. Эти препараты распространены повсеместно и имеют сложную фармакологию, которая ограничивает возможность приписать какие-либо положительные эффекты конкретным механизмам.

В настоящее время только два глутаматных блокатора допущены в клиническую практику — НМДА-блокатор мемантин (лечение деменции) и АМПА-блокатор перампанел (антиэпилептик). Перампанел не исследован в отношении аддикции. В отношении мемантина в 2021 г. был опубликован обзор, посвященный оценке эффективности мемантина при лечении лекарственных аддикций, связанных с употреблением алкоголя, опиатов, кокаина и никотина [176].

Мемантин продемонстрировал эффективность в снижении тяги к алкоголю и опиатам. Однако при расстройствах, связанных с употреблением кокаина и никотина, мемантин не оказывал существенного влияния на тягу или потребление. Кроме того, мемантин был связан с усилением субъективного воздействия алкоголя, кокаина и никотина. Поскольку мемантин временно блокирует рецепторы NMDA и защищает нейроны от чрезмерной стимуляции избыточным синаптическим глутаматом, его эффективность следует наблюдать в фазах приема лекарств, вызывающих гиперглутаматергические состояния, в то время как гипоглутаматергические состояния, связанные с употреблением наркотиков, не разрешаются при блокировании рецепторов NMDA. В связи с этим возникают трудности при оценке эффектов мемантина, поскольку исследования проводились на грызунах и здоровых добровольцах, но не на пациентах с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.

Кроме того, мемантин, особенно при длительном применении, обладает фенциклидиноподобной активностью, связанной с непрямой дофаминомиметической активностью мемантина, вызванной компенсаторным высвобождением эндогенного глутамата вследствие блока NMDA-рецепторов и последующей активации глутаматом AMPA-рецепторов дофаминергических нейронов VTA и NAC. ИЭМ-1460, в отличие от мемантина, полностью лишен фенциклидино-подобной активности, более того, он способен устранять фенциклидино-подобное действие мемантина и МК-801, что свидетельствует о его высоком антиаддиктивном потенциале [163].

В целом, использование GluA1 AMPA-блокаторов типа ИЭМ-1460, например ИЭМ-2131 (рис. 3) для лечения толерантности и зависимости к опиатам представляется весьма перспективным по следующим причинам: 1) стимуляция AMPA-рецепторов глутаматом, вызывающая активацию адренергических нейронов Locus ceruleus и дофаминергических нейронов VTA и NAC, играет ведущую роль в развитии синдрома отмены опиатов и развитии поведенческой сенситизации к опиатам; 2) блокаторы AMPA рецепторов весьма эффективно подавляют активацию нейронов Locus ceruleus, VTA и NAC глутаматом, вызванную развитием аддикции к опиатам и поэтому устраняют синдром отмены опиатов и поведенческую сенситизацию к опиатам; 3) блокаторы AMPA-рецепторов устраняют нейродегенеративные изменения нейронов указанных структур, а также нейронов гиппокампа и коры, вызванные токсическим действием глутамата в условиях аддикции к опиатам.

 

Рис. 3. Глутаматный блокатор ИЭМ-2131 / Fig. 3. Glutamate blocker IEM-2131

 

В работе А.М. Потапкина и соавт. [163] впервые показана возможность использования блокатора ИЭМ-1460 в лечении аддикции. Помимо блока GluA1 AMPA-рецепторов, в случае ИЭМ-1460 к этому добавляется еще одно очень существенное звено — возможность блока пресинаптических α3β4-Н-холинорецепторов, что способно еще больше усилить антинаркотический потенциал. Здесь имеется полная параллель с уже доказанной высокой способностью ИЭМ-1460 снимать судороги благодаря сочетанию двух этих качеств — способности блокировать как Н-холинорецепторы, так и глутаматные рецепторы GluA1 AMPA-типа [137, 156].

Ввиду высоких нейрозащитных свойств GluA1 AMPA-блокаторов, синтезированных в отделе нейрофармакологии Института экспериментальной медицины, в ходе дальнейшей работы был получен ряд новых AMPA-блокаторов, более высокоактивных и избирательных, чем эталонный GluA1 AMPA-блокатор ИЭМ-1460. Наибольшую AMPA-активность и избирательность проявил ИЭМ-2131 [177], который на порядок активнее ИЭМ-1460 по AMPA-блокирующей активности (IC50, соответственно 0,29 и 3 мкм) и в 5 раз по AMPA-избирательности (соответственно 101 и 500 раз).

Обнаружение антиаддиктивных свойств у GluA1 AMPA-блокаторов типа ИЭМ-1460 открывает широкие горизонты при поиске новых лечебных средств в области наркологии и других болезней центральной нервной системы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: А.М. Потапкин, В.Е. Гмиро — написание статьи, анализ данных; В.Е. Гмиро, П.Д. Шабанов — рецензирование статьи, разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: A.M. Potapkin, V.E. Gmiro — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; V.E. Gmiro, P.D. Shabanov — paper reconceptualization and general concept discussion.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Aleksandr M. Potapkin

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: potanin.alexander@yandex.ru

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

Valerii E. Gmiro

Institute of Experimental Medicine

Email: g2119@online.ru
SPIN-code: 1526-2154

MD, Cand. Sci. (Chemistry)

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

References

Supplementary files