The history of the Department of Pharmacology, Institute of Experimental Medicine (to the 100th anniversary of the department)

Full Text

Отдел фармакологии Института экспериментальной медицины был создан осенью 1923 г. по инициативе руководства Института, в то время возглавляемого профессором А.А. Владимировым (директор в 1918, 1922–1927 гг.), крупным специалистом в области патологии заразных болезней. В качестве предполагаемого руководителя отдела был приглашен наиболее авторитетный на тот момент отечественный фармаколог, заведующий кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии, член-корреспондент Санкт-Петербургской (Российской) академии наук профессор Николай Павлович Кравков (1965–1924).

Ведущим направлением научной деятельности школы Н.П. Кравкова (рис. 1) было изучение реакции сосудов и различных органов на эндо- и экзогенные факторы в нормальных и патологических условиях. В содержание этой проблемы, которой Н.П. Кравков занимался на протяжении 20 лет, вошли вопросы действия ядов и лекарственных средств растительного и животного происхождения, синтетических препаратов, биогенных продуктов, рентгеновских лучей, микроконцентраций тяжелых металлов, бактериальных токсинов и микробов. На основе глубокого изучения данных вопросов у Н.П. Кравкова сформировались оригинальные взгляды о влиянии фармакологических средств и ядов на биологические процессы [1].

Рис. 1. Николай Павлович Кравков, первый руководитель отдела фармакологии (1923–1924)

Fig. 1. Nikolai P. Kravkov, the first head of the Department of Pharmacology (1923–1924)

Огромная научная ценность идей и работ Н.П. Кравкова обусловлена, в первую очередь, широким использованием и усовершенствованием метода изолированных органов. Хотя этот метод зародился не в его лаборатории, простота, которую придал ему Н.П. Кравков, сыграла решающую роль в ценности и точности полученных результатов. В качестве объекта в лаборатории Н.П. Кравкова использовали ухо кролика (первый объект, позволивший количественно оценить реакцию сосудов — артерий и вен — на перфузируемые вещества), матку in situ, семенники, яичники, надпочечники, щитовидную железу, поджелудочную железу, сердце, легкие, а также многие другие органы животных (кролика, собаки, лягушки, голубя).

Важнейшим направлением научной деятельности Н.П. Кравкова и его школы было изучение функции эндокринных желез в изолированном виде (динамики секреции, характеристики действующих начал, фармакологии секреции и т. д.). Проведенные эндокринологические исследования стали блестящим вкладом в медицину и способствовали расцвету эндокринологии в России. Наибольший успех в серии выполненных эндокринологических работ был достигнут при изучении надпочечника и поджелудочной железы. В надпочечниковой жидкости было обнаружено наличие двух веществ: адреналиноподобного и мускариноподобного. Было показано, что первое продуцируется в мозговом слое надпочечника, а второе — в его корковом веществе. Большое значение имеют работы школы Н.П. Кравков по исследованию реакции надпочечника на яды и фармакологические средства. Особенно плодотворными оказались наблюдения, установившие очень высокую чувствительность хромафинной ткани надпочечника к никотину и другим действующим на ганглии веществам. Удача с изоляцией надпочечника побудила Н.П. Кравкова использовать этот метод при изучении других эндокринных органов: поджелудочной и щитовидной желез, семенников, яичников. Появилась возможность исследовать взаимодействие желез внутренней секреции.

Н.П. Кравков стал основателем экспериментально-патологического (экспериментально-терапевтического) направления в отечественной фармакологии.

Велико значение исследований Н.П. Кравкова в разработке проблемы неингаляционного наркоза. Он изучил влияние нелетучих наркотизирующих агентов на изолированное сердце, ухо кролика и другие органы. Особое внимание его привлекли малотоксичные соединения типа уретана. По его предложению уретан был впервые испытан как наркотизирующее средство в клинике выдающегося хирурга лейб-медика профессора С.П. Федорова, однако вскоре пришлось отказаться от этого препарата ввиду его недостаточной наркотизирующей активности. Эта неудача не остановила Н.П. Кравкова, и он вскоре предложил той же клинике испытать сочетанное действие барбитурата гедонала с хлороформом. Гедонал давали больным внутрь в снотворной дозе до операции, благодаря этому создавался базис, на котором хлороформ мог применяться как обычно ингаляционно, но в меньшей, а следовательно, более безопасной дозе. Это был первый в России базисный наркоз. Однако желаемого результата и здесь не всегда удавалось добиться, поскольку эффект гедонала при приеме внутрь значительно варьировал. Тогда Н.П. Кравков предложил вводить только гедонал и притом внутривенно. Этот способ получил одобрительную оценку со стороны как русских (С.П. Федоров, А.П. Еремич, В.А. Оппель), так и зарубежных хирургов (Е. Пейдж и др.).

Таким образом, Н.П. Кравков, с одной стороны, содействовал распространению комбинированного наркоза, а с другой — положил начало новому (неингаляционному, внутривенному) способу наркотизирования. В настоящее время внутривенный наркоз широко распространен во всем мире, хотя используются более современные препараты.

Н.П. Кравков является одним из основателей эволюционной и сравнительной фармакологии не только в России, но и в мировой науке. Эволюционный метод служил ему не только для констатации различий фармакологических эффектов у отдельных видов животных, стоящих на различных ступенях эволюционного развития, а также человека, но и для раскрытия механизма таких эффектов. Н.П. Кравков обнаружил различное действие адреналина на коронарные сосуды человека в зависимости от возраста. При исследовании фармакологического действия йохимбина он использовал лягушек, кроликов, голубей, собак и человека и подчеркнул, что реакция организма на этот алкалоид зависит от его эволюционного развития. В книге «Основах фармакологии», первое издание которой вышло в 1904–1905 гг. (всего же было 14 переизданий, последнее в 1937 г.) Н.П. Кравков уделил достаточное место значению видов животных для понимания действия биологически активных веществ на организм и подчеркнул отличие их реакций от реакций человека [1].

Ожидалось, что такая личность, как проф. Н.П. Кравков, принесет оригинальное направление и оживит деятельность Института того периода в отношении использования новых лекарственных веществ в медицине. Однако преждевременная смерть Н.П. Кравкова в апреле 1924 г. не позволила развернуть широкие исследования по фармакологии в отделе.

В 1924–1936 гг. отдел возглавлял профессор Владимир Васильевич Савич (1874–1936), ученик И.П. Павлова, который основные исследования сосредоточил на изучении действия лекарственных веществ на нервную регуляцию сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы и водного обмена. Исследования проводились как с использованием изолированных органов, в частности эндокринных желез, для изучения механизма прямого действия лекарств и ядов на органы и ткани, так и классических условно-рефлекторных методик.

Выпускник Военно-медицинской академии (1898), В.В. Савич (рис. 2) в 1904 г. защитил диссертацию на соискание степени доктора медицинских наук на тему «Отделение кишечного сока». Имел обширный послужной список: работал врачом-ординатором в Петропавловской больнице (1899–1900), был практикантом физиологического отдела Института экспериментальной медицины (1901–1904), принимал участие в Русско-японской войне (1904–1905), работал ассистентом кафедры физиологии Военно-медицинской академии (1907–1912), трудился старшим физиологом физиологической лаборатории Академии наук (1912–1918), работал прозектором кафедры физиологии Первого Петроградского (Ленинградского) медицинского института (1918–1926), заведовал кафедрой фармакологии Ленинградского ветеринарного института (1921–1936). С 1924 по 1936 г. был избран и выполнял обязанности руководителя отдела фармакологии Института экспериментальной медицины. Автор около 100 научных работ по физиологии и исследованию секреторной деятельности желудка, кишечника, поджелудочной железы. Занимался исследованием и анализом проблемы обезболивания родов, выбора средств для лечения эклампсии. Основал в Институте экспериментальной медицины отделение эндокринологии. Умер 5 июля 1936 г. в Ленинграде.

Рис. 2. Владимир Васильевич Савич, руководитель отдела в 1924–1936 гг.

Fig. 2. Vladimir V. Savich, Head of the Department of Pharmacology (1924–1936)

В 1932 г. Институт экспериментальной медицины был реорганизован во Всесоюзный институт экспериментальной медицины им. А.М. Горького (ВИЭМ), и в 1934 г. часть его отделов перевели в Москву; в Ленинграде научные подразделения стали называться Ленинградским филиалом ВИЭМ. В связи со смертью заведующего (В.В. Савич) и реорганизацией структуры института в 1936 г. отдел был расформирован.

Возрожден отдел был в 1948 г. под руководством профессора С.В. Аничкова (1892–1981), впоследствии ставшим Героем Социалистического Труда, лауреатом Ленинской и Государственной премий СССР, академиком Академии медицинских наук (АМН) СССР, который вплоть до своей кончины оставался его бессменным заведующим (рис. 3, 4). Бок о бок с ним в отделе работали такие известные исследователи, как академик АМН СССР проф. В.М. Карасик (рис. 5), член-корреспондент АМН СССР проф. Н.В. Хромов-Борисов (рис. 6), член-корреспондент АМН СССР проф. И.С. Заводская (возглавляла отдел в 1981–1984 гг., рис. 7), заслуженный деятель науки Российской Федерации член-корреспондент РАМН проф. Н.С. Сапронов (возглавлял отдел в 1992–2011 гг., рис. 8), заслуженный деятель науки РСФСР проф. П.П. Денисенко, проф. Ю.С. Бородкин (возглавлял отдел в 1984–1992 гг., рис. 9), проф. Н.А. Хараузов, проф. В.Е. Рыженков, заслуженный деятель науки РФ проф. Н.А. Лосев (рис. 10).

Рис. 3. Сергей Викторович Аничков, руководитель отдела в 1948–1981 гг.

Fig. 3. Sergey V. Anichkov, Head of the Department of Pharmacology (1948–1981)

Рис. 4. С.В. Аничков в лаборатории. 1979 г.

Fig. 4. S.V. Anichkov in the laboratory (1979)

Рис. 5. Владимир Моисеевич Карасик, друг и сподвижник С.В. Аничкова

Fig. 5. Vladimir M. Karasik, friend and associate of S.V. Anichkov

Рис. 6. Николай Васильевич Хромов-Борисов

Fig. 6. Nikolai V. Khromov-Borisov

Рис. 7. Ирина Сергеевна Заводская, руководитель отдела в 1981–1984 гг.

Fig. 7. Irina S. Zavodskaya, Head of the Department of Pharmacology (1981–1984)

Рис. 8. Юрий Сергеевич Бородкин, руководитель отдела фармакологии памяти и поведения в 1979–1984 гг. и отдела фармакологии в 1984–1991 гг.

Fig. 8. Yuri S. Borodkin, Head of the Department of Memory and Behavior Pharmacology (1979–1984) and the Department of Pharmacology (1984–1991)

Рис. 9. Николай Сергеевич Сапронов, руководитель отдела в 1991–2011 гг.

Fig. 9. Nikolai S. Sapronov, Head of the Department of Pharmacology (1991–2011)

Рис. 10. Николай Андреевич Лосев

Fig. 10. Nikolai A. Losev

Основной тенденцией работы отдела в 1948–1984 гг. стало сочетание фундаментальных фармакологических разработок с внедрением лекарственных препаратов в практику здравоохранения. В качестве определяющего научного направления С.В. Аничков выбрал концепцию нейрогенных повреждений внутренних органов (миокарда, печени, желудка, поджелудочной железы) в результате чрезмерных нагрузочных воздействий на них. Исходя из этого разрабатывались фармакологические средства защиты внутренних органов депримирующего типа, в частности блокаторы рецепторов нейромедиаторов, осуществляющих нейрогенную регуляцию данных органов. Приоритет отдавался М- и Н-холиноблокаторам (П.П. Денисенко, Н.А. Лосев), α- и β-адреноблокаторам (И.С. Заводская, Е.В. Морева), блокаторам гистаминовых рецепторов (Л.Л. Гречишкин), а также новой группе веществ, созданных по принципу структурного сходства с кофеином, но сохранивших только часть его свойств, — антифеинов (Ю.С. Бородкин). Успеху фармакологов способствовало творческое содружество с химиками-синтетиками. Поэтому уже в 1950 г. в рамках отдела была создана лаборатория синтеза лекарственных веществ. С 1953 г. руководителем лаборатории стал доктор химических наук Николай Васильевич Хромов-Борисов (с 1964 г. член-корреспондент АМН СССР). Лаборатория активно работала и при С.В. Аничкове, и после его смерти (в 1981 г.), но была закрыта в 1990 г. при реорганизации отдела фармакологии в отдел нейрофармакологии. Только в 2008 г. благодаря инициативе директора института академику РАМН Б.И. Ткаченко лаборатория была открыта вновь, но уже под названием «Лаборатория синтеза и нанотехнологий лекарственных веществ».

По заказу фармакологов за годы существования лаборатории было синтезировано и передано для исследований более 2,5 тыс. соединений. Творческое сотрудничество фармакологов и химиков отдела позволило создать, изучить и внедрить в промышленное производство такие лекарственные препараты, как метилурацил, пентоксил, бензогексоний, сигетин, парамион, этимизол и др. (С.В. Аничков, И.С. Заводская, Н.А. Хараузов, Е.В. Морева, Н.В. Хромов-Борисов, С.Ф. Торф, Н.Б. Виноградова, М.Л. Инденбом, Л.А. Давиденков и др.). Последним препаратом, доведенным до практики сотрудниками лаборатории вопреки всем сложностям, сопровождающим внедрение лекарственных препаратов в середине 1970-х – начале 1980-х годов, был теркуроний, подводящий итог теоретическим работам Н.В. Хромова-Борисова по исследованию холинергической передачи.

Нужно сказать, что С.В. Аничков видел в химических соединениях не только потенциальные лекарственные средства, но, прежде всего, тонкий инструмент для изучения механизмов воздействия на системные и молекулярные реакции в том или ином органе. Это задавало тон созданию новых химических молекул направленного типа действия, а в науку этот принцип вошел под названием «направленный синтез лекарственных веществ», под которым имелось в виду подражание строению биологически активных молекул (медиаторов, гормонов, интермедиатов). Поэтому для химиков-синтетиков открывалось широкое поле и для практических, и для теоретических исследований. Следует выделить среди теоретических достижений химической лаборатории, в первую очередь, совместные работы Н.В. Хромова-Борисова и М.Я. Михельсона (Институт эволюционной физиологии и биохимии Академии наук СССР) по строению холинорецепторов (Н.В. Хромов-Борисов, В.Е. Гмиро), работы по зависимости действия местных анестетиков от физико-химических свойств их молекул (Н.В. Хромов-Борисов, Н.И. Кудряшова), судьбе лекарственных препаратов в организме (Н.В. Хромов-Борисов, Г.М. Хейфиц, Л.Б. Пиотровский), разработку методов дизайна лекарственных веществ с помощью квантово-химических методов (Н.Б. Бровцына), дизайн лигандов гистаминовых рецепторов (В.Л. Гольдфарб). Большой цикл работ по фармакокинетике этимизола (Л.Б. Пиотровский, И.Я. Александрова) выполнен совместно с Институтом экспериментальной фармакологии Словацкой Академии наук.

В настоящее время Отдел нейрофармакологии им. С.В. Аничкова является одним из крупнейших в России научно-исследовательских центров, занимающихся фундаментальными исследованиями в области фармакологии. С 2011 г. руководителем отдела является доктор медицинских наук профессор П.Д. Шабанов (рис. 11).

Рис. 11. Петр Дмитриевич Шабанов, руководитель отдела с 2011 г.

Fig. 11. Petr D. Shabanov, Head of Department of Pharmacology (since 2011)

Отдел состоит из 4 лабораторий: лаборатория химии и фармакологии лекарственных средств (рук. — д-р мед. наук Е.Р. Бычков, рис. 12), лаборатория общей фармакологии (рук. — д-р биол. наук проф. А.А. Лебедев, рис. 13), лаборатория биохимической фармакологии (рук. — д-р мед. наук проф. П.Д. Шабанов) и лаборатория синтеза и нанотехнологии лекарственных веществ (рук. — д-р биол. наук проф. Л.Б. Пиотровский, рис. 14).

Рис. 12. Евгений Рудольфович Бычков, руководитель лаборатории химии и фармакологии лекарственных веществ

Fig. 12. Evgeny R. Bychkov, Head of the Laboratory of Chemistry and Pharmacology of Drug Substances

Рис. 13. Андрей Андреевич Лебедев, руководитель лаборатории общей фармакологии

Fig. 13. Andrey A. Lebedev, Head of the Laboratory of General Pharmacology

Рис. 14. Левон Борисович Пиотровский, руководитель лаборатории химии и нанотехнологий лекарственных веществ

Fig. 14. Levon B. Piotrovsky, Head of the Laboratory of Chemistry and Nanotechnology of Drug Substances

С.В. Аничков нередко повторял, что фармакология — это, в конечном итоге, фармакология центральной нервной системы. Поэтому важнейшим направлением в работе отдела является изыскание и изучение механизма действия новых нейротропных средств. Создание лекарственного вещества представляет собой сложный многостадийный процесс, который включает молекулярно-патогенетические исследования, выбор молекулярной мишени, конформационный анализ и синтез, скрининг, фармакологический анализ, изучение фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма, токсикологические исследования, выяснение механизмов действия, доклинические и клинические испытания. Вот почему многопрофильность исследований является отличительной чертой отдела нейрофармакологии. Совместные усилия химиков, фармакологов и биохимиков позволяют успешно осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных лекарственных соединений на основе подражания существующим в природе и живом организме биологически активных веществ.

Важнейший аспект нейрофармакологии — фармакология нейромедиаторных систем. Нейромедиаторные системы находятся в постоянном взаимодействии друг с другом, при этом происходит их взаимная модуляция. Дизрегуляция функционирования этих систем часто приводит к дисбалансу медиаторов и может стать причиной заболеваний. Поэтому важной задачей является изучение внутри- и межсистемных взаимодействий нейромедиаторов. Так, комплексное воздействие через М- и Н-холинергические механизмы обеспечивает успешную корректировку дисбаланса серотонина, норадреналина и дофамина при заболеваниях мозга и нейрогенных поражениях висцеральных органов.

В 1990–2015 гг. в отделе, в лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств под руководством заслуженного деятеля науки Российской Федерацици, д-ра мед. наук, проф. Н.А. Лосева, на основе авторской концепции о реципрокности между М- и Н-холинорецептивными системами разработано и получено более 20 патентов на оригинальные способы лечения частичной атрофии зрительного нерва, неврита слухового нерва, бронхо-обструктивного синдрома, гипертонической болезни, паркинсонизма, детских церебральных параличей, обострений язвенной болезни, дислипидемий, апато-абулических состояний при шизофрении и т. п.

С использованием топографической модели связывающего сайта ионного канала Н-холинорецептора синтезированы высокоизбирательные Н-холиноблокаторы парасимпатических ганглиев, в 200 раз превосходящие препарат сравнения гексоний (канд. хим. наук В.Е. Гмиро). Применение последних позволяет снизить нежелательные центральные эффекты, сохранив при этом функции периферических М-холинорецепторов, что обеспечивает способность органа к саморегуляции. Данный аспект исследований подробно описан в монографии [2].

С 2019 г. лабораторию химии и фармакологии лекарственных средств возглавляет доктор медицинских наук Е.Р. Бычков (рис. 12). Лаборатория осуществляет химический синтез и доклинические испытания новых лекарственных препаратов — нейропротекторов, кардиопротекторов, антигипоксантов, анксиолитиков, анальгетиков, антидепрессантов и противосудорожных средств. В задачи лаборатории входит определение токсичности и безвредности новых соединений, выявление и изучение спектра специфической активности, а также механизмов их действия. В арсенале лаборатории — фармакологический и токсикологический анализ, электрофизиологические и электрокардиологические исследования, психофармакологические тесты, оценка физической работоспособности (тредбан, барокамера), а также изучение действия потенциальных лекарственных средств при моделировании различных патологических состояния (судороги, паркинсонизм, нарушения памяти и т. д.).

Так, совместными исследованиями химиков и фармакологов показано [3, 4], что соли имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с триэтаноламмонием при внутрибрюшинном введении оказывают выраженное центральное действие — предотвращают NMDA-индуцированные судороги и стимулируют условную реакцию предпочтения места у крыс; тогда как по отдельности компоненты этого комплекса не проявляют подобных эффектов. Показано также, что новые производные имидазолдикарбоновой кислоты (ИЭМ-2258, ИЭМ-2248, ИЭМ-2247) при внутрижелудочковом введении снижают проявления дискинезии различного генеза (резерпинового паркинсонизма и галоперидоловой каталепсии).

В продолжение развития концепции Н.А. Лосева [2] в лаборатории продолжают изучение реципрокного взаимодействия между системами ацетилхолина и дофамина в механизмах регуляции эмоциональных и моторных функций, а также закономерностей структура — активность в ряду производных М-холиноблокатора амизила, что позволило выявить соединения (ИЭМ-1391, ИЭМ-1524), обладающие меньшей токсичностью и сниженным побочным периферическим действием по сравнению с прототипом (канд. мед. наук Е.Е. Яковлева, д-р биол. наук Л.К. Хныченко). Оба соединения стимулируют исследовательскую активность, корректируют вегетативный статус животных и улучшают сон. При этом у ИЭМ-1391 более выражено миорелаксирующее и анксиолитическое действие, а у ИЭМ-1524 — психоаналептическое и антидепрессивное [5, 6].

Синтезирован новый класс фармакологически активных соединений, прототипом которых является избирательный блокатор парасимпатических ганглиев ИЭМ-1556 (канд. хим. наук В.Е. Гмиро). Эти соединения способны устранять эксайтотоксическое действие глутамата (Glu), подавляя высвобождение Glu (путем блока пресинаптических nAChR α3β4 в окончаниях Glu-нейронов) и угнетая активность самих Glu-нейронов, вследствие стимуляции афферентного вагуса. ИЭМ-1556 и его нортропиновые аналоги (ИЭМ-2199, ИЭМ-2200) обладают высокой анальгетической активностью в тесте tail-flick и могут использоваться для лечения воспалительной, послеоперационной и нейропатической боли. При хроническом введении внутрь ИЭМ-1556 уменьшает тяжесть коразоловых судорог у крыс и предупреждает развитие киндлинг-эффекта, превосходя по эффективности эталонный противоэпилептический препарат вальпроат натрия. На модели ротенон-индуцированного паркинсонизма ИЭМ-1556, ИЭМ-2199 и ИЭМ-2200 уменьшают число животных с тяжелой олигокинезией и полностью предотвращают развитие каталепсиии, превосходя эффект классического противоэпилептического препарата левадопы. На модели рассеянного склероза (аллергического энцефаломиелита) ИЭМ-1556 не уступает по нейропротекторной активности эталонному препарату копаксону. Преимущества ИЭМ-1556 — существенно более низкая стоимость синтеза, а также наличие антидепрессивного и анальгезирующего действий [7–9].

Адамантаны (амантадин, мемантин, ремантадин) давно используются в медицине как противовирусные, противовоспалительные и противосудорожные средства. Синтезирован ряд производных адамантана (ИЭМ-1913, ИЭМ-1921, ИЭМ-2127, ИЭМ-2151, ИЭМ-2163), среди которых выявлен сильный антиэпилептик (ИЭМ-1913), оказывающий противосудорожное действие без седативного эффекта, его терапевтический индекс в 800 раз выше, чем у мемантина и вальпроата, а также соединения (ИЭМ-2151, ИЭМ-2163), существенно превосходящие по противопаркинсонической активности эталонные препараты леводопу и мемантин.

Природные соединения кумарины обладают противовоспалительными, спазмолитическими и антикогуляционными свойствами. Синтезирован ряд производных кумарина — 7-алкоксикумарины (ИЭМ-2262, ИЭМ-2266) и 4-аминокумарины (ИЭМ-2263, ИЭМ-2267), среди которых выявлены соединения с антигипоксической, противосудорожной и анксиолитической активностью (д-р хим. наук Л.В. Мызников, канд. биол. наук М.А. Брусина). В условиях острой гипоксической гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии защитные эффекты, сопоставимые с действием мексидола, оказывали ИЭМ-2267 и ИЭМ-2266, а при гистотоксической гипоксии — ИЭМ-2266 и ИЭМ-2267. Все новые соединения защищают животных от гибели после введения LD₅₀ никотина, тогда как при коразоловых судорогах 7-алкоксикумарины проявляют защитное действие в дозе 20 мг/кг, а 4-аминокумарины в дозе 200 мг/кг. В поведенческих тестах ИЭМ-2262 и ИЭМ-2266 повышают локомоторную активность и снижают показатели негативной эмоциональности и страха, в целом оказывая мягкий анксиолитический эффект [10, 11].

Продолжаются исследования механизмов действия и показаний к применению цитопротектора крамизола (канд. биол. наук И.В. Окуневич, канд. биол. наук А.В. Лизунов) и изучение кардиопротекторых свойств производных уридина (канд. биол. наук И.Б. Крылова, Е.Н. Селина) [12].

Отдел нейрофармакологии традиционно занимается исследованиями памяти, поведения, системных и молекулярных механизмов действия психотропных веществ. В последние годы поведенческие исследования отдела сосредоточились в лаборатории общей фармакологии под руководством доктора биологических наук, профессора А.А. Лебедева.

В лаборатории выполняются широкий набор классических поведенческих тестов (открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт, шатл-бокс, принудительное плавание, условная реакция пассивного и активного избегания, условная реакция предпочтения места, камера Скиннера, и т. п.), а также оперативные вмешательства с вживлением электродов и хемотродов в головной мозг лабораторных животных.

Одно из новых направлений работы лаборатории — изучение роли пептидных систем головного мозга (грелин, орексин, кортиколиберин, кисспептины) в механизмах стресса и аддиктивного поведения (алкогольной, пищевой и игровой зависимости) [13]. Благодаря исследованиям лаборатории охарактеризованы спектр поведенческих нарушений у крыс, подвергнутых социальной изоляции, острому витальному стрессу и хронической алкоголизации; а также возможности коррекции этих нарушений с помощью селективных антагонистов рецептора грелина ([D-Lys3]-GHRP6), орексина (SB408124, TCSOX229) и кортиколиберина (астрессин) при интраназальном введении [14].

В условиях острого витального стресса у крыс, помещенных в клетку с тигровым питоном, формируется посттравматическая стрессорная реакция. У таких животных SB408124 и грелин снижали проявления страха и тревоги и восстанавливали коммуникационную активность, а [D-Lys3]-GHRP6 оказывал анксиогенный эффект [15]. Социальная изоляция формирует симптомокомплекс, включающий повышение эмоционально-исследовательской активности, снижение страха и агрессии. SB408124 и [D-Lys3]-GHRP6 усиливали этот тип поведения, тогда как грелин и орексин приближали поведение крыс-изолянтов к поведению крыс из сообщества. У крыс-изолянтов также была выявлена склонность к потреблению алкоголя.

У хронически алкоголизированных (6 мес.) крыс, астрессин, SB408124 и [D-Lys3]-GHRP6 подавляли выработку и воспроизведение условной реакции предпочтения места в ответ на введение этанола, а астрессин и [D-Lys3]-GHRP6 оказывали мягкий анксиолитический и стабилизирующий поведение эффекты. Кроме того, введение SB408124 в структуры системы расширенной миндалины подавляло психоактивирующие и подкрепляющие эффекты наркогенов (β-фенилизопропиламина, МК801 и тримеперидина) [16].

К болезням современного общества относятся патологическое переедание и игромания, представляющие собой формы несубстратных (нехимических) зависимостей. Игровое поведение включает обсессивно-компульсивный, импульсивный и аддиктивный компоненты. У грызунов обсессивно-компульсивное поведение оценивали в тесте закапывания шариков (разновидность груминга). Закапывание шариков повышалось в результате витального стресса, в меньшей мере у крыс-изолянтов; [D-Lys3]-GHRP6, SB408124, TCSOX229 и астрессин снижали последствия стресса, нормализуя компульсивный компонент игровой зависимости. Для изучения импульсивного компонента использовали метод обучения в ситуации выбора силы и вероятности пищевого подкрепления. В этом тесте грелин повышал число побежек в рукав с низкой вероятностью, но большей величиной подкрепления (повышал азартность), тогда как [D-Lys3]-GHRP6 увеличивал число побежек в рукав с вероятностью 100 %, но меньшей величиной подкрепления. Непрямой адреномиметик β-фенилизопропиламин увеличивал как компульсивный, так и импульсивный компоненты игровой зависимости. Аддиктивное поведение у крыс индуцировали электростимуляцией латерального гипоталамуса, повышающей мотивацию к получению пищевой и непищевой награды. В результате сытые крысы начинали потреблять пищу сверх нормы. Наряду с гиперфагией такие животные демонстрировали снижение порога и повышение частоты реакции самостимуляции в камере Скиннера. В этих условиях [D-Lys3]-GHRP6 и SB408124 снижали потребление пищи и параметры самостимуляции, что указывает на участие грелина и орексина в механизмах переедания и гемблинга [13].

Полученные результаты представляют практический интерес для разработки методов фармакологической коррекции стресс-индуцированных заболеваний (депрессии, ожирения, алкоголизма, игромании), поскольку в лаборатории накоплен значительный материал о последствиях, которые оказывают различные виды стресса на статус дофаминергической, грелиновой, орексиновой и кортиколибериновой систем мозга, и их чувствительности к лекарственной терапии.

Новым объектом исследования является эндогенный пептид кисспептин, рецепторы которого вовлечены в механизмы продукции гонадотропин-рилизинг-гормона в клетках паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Показаны подкрепляющее и антидепрессивное свойства кисспептина. В последние годы в лаборатории развиваются исследования на рыбах Danio rerio, их поведение в тестах новизны и предъявления хищника представляется перспективным для изучения тревожно-фобических реакций [17].

Современные представления о качестве жизни требуют значительного повышения эффективности лечения не только заболеваний центральной нервной системы, но и длительно текущих висцеральных расстройств нейрогенной природы (заболевания сердечно-сосудистой, гастро-дуоденальной систем и др.). Поэтому в отделе, в лаборатории фармакологии висцеральных систем (рук. — заслуженный деятель науки Российской Федерации, чл.-корр. РАМН, проф. Н.С. Сапронов с 1990 по 2016 г.), в настоящее время — лаборатории биохимической фармакологии (рук. — д-р мед. наук проф. П.Д. Шабанов), ведется поиск и изучаются возможности оптимизировать течение висцеральных патологий веществами, действующими в области синаптической передачи, и веществами метаболического типа действия (производные таурина, уридина, имидазолдикарбоновой кислоты). В задачу лаборатории входит фармакологическая характеристика препарата: изучение специфической активности, токсичности и безвредности препарата, разработка технологического процесса получения лекарственной формы и подготовка нормативно-технической документации. За последние годы синтезированы новые производные серосодержащей аминокислоты таурина, среди которых обнаружены соединения, обладающие антигипоксическими, антиишемическими, антиатеросклеротическими, кардиопротекторными и нейропротекторными свойствами, разработан и запатентован стимулятор тканевого энергетического метаболизма крамизол, противомикробный препарат широкого спектра действия иксин, антиаритмик тауритман, репаративное средство таурепар, высокоэффективный антигельминтик гельмилизин.

Нужно отметить, что в отделе фармакологии традиционно занимаются изучением механизмов действия лекарственных препаратов. При С.В. Аничкове биохимические исследования проводились под руководством члена-корреспондента АМН СССР, профессора И.С. Заводской, но лаборатория как самостоятельное научное подразделение не выделялась. Лаборатория биохимической фармакологии появилась только в 1979 г. и вошла в состав вновь организованного отдела фармакологии памяти и поведения (существовал в 1979–1984 гг.). Ее возглавила доктор биологических наук Н.И. Разумовская. В 1984 г., после объединения отделов фармакологии и фармакологии памяти и поведения, заведовать лабораторией пригласили доктора медицинских наук Б.И. Клементьева, который руководил ею до 2003 г., вплоть до отъезда за рубеж, в Данию. До 2016 г. лабораторию возглавлял член-корреспондент РАМН, профессор Н.С. Сапронов, одновременно являясь руководителем отдела нейрофармакологии (1992–2011). В 2016 г. лаборатория была реорганизована по инициативе заведующего отделом профессора П.Д. Шабанова, который руководит ей в настоящее время.

В арсенале лаборатории имеется широкий набор биохимических и молекулярно-биологических методов (хроматография, электрофорез, ферментативные реакции, иммуноферментный анализ, полимеразная цепная реакция, высокоэффективная жидкостная хроматография, иммуногистохимия, и т. п.) для исследования молекулярных механизмов памяти, стресса, гипоксии, алкоголизма, а также механизмов действия нейропротекторов и антиалкогольных средств.

В последние годы ключевые компоненты системы регуляции экспрессии генов стали рассматриваться как перспективные фармакологические мишени. Разработки отдела в этой области связаны с изучением протеинкиназы СK2 (казеинкиназы II). Благодаря множественности белков-мишеней СK2 находится «на перекрестке» многочисленных сигнальных путей и контролирует практически все стороны клеточного метаболизма. СK2 является проводником внешних сигналов в ядро. Путем фосфорилирования ядерных рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов СK2 регулирует экспрессию гормонозависимых генов. СK2 фосфорилирует компоненты транскрипционного комплекса и регулирует экспрессию генов на уровне структуры хроматина, то есть служит неспецифическим эффектором генной экспрессии. В отделе разработаны новые избирательные активаторы и ингибиторы СK2 — 1-алкил-4,5-ди(N-метилкарбамоил) имидазолы. Эти вещества используются как фармакологические зонды для изучения роли СК2 в механизмах синаптической пластичности. Учитывая, что ядерными мишенями СK2 являются архитектурные факторы хроматина (HMG, UBF, TBP), факторы сборки нуклеосом и молчания хроматина (NAP-1/2, HDAC1/2, HP-1), ферменты, осуществляющие АТФ-зависимые микро- и макроманипуляции ДНК (ДНК-лигаза, ДНК-топоизомераза II), компоненты протеасомного комплекса, играющие важную роль в ремоделировании хроматина, предполагается, что активаторы СK2 индуцируют «открытое» состояние хроматина, облегчают экспрессию генов при обучении и способствуют консолидации долговременной памяти. Регуляторные функции СK2 изменяются при долговременной адаптации, обучении, аномальном эмбриогенезе и старении. На этих моделях показан высокий нейропротекторный потенциал модуляторов СK2 [18].

С помощью избирательных модуляторов СK2 1-алкил-4,5-ди(N-метилкарбамоил) имидазолов был изучен сигнальный каскад СK2 (д-р биол. наук О.Г. Куликова, канд. мед. наук Б.А. Рейхардт). Показано, что этот процесс включает автофосфорилирование и активацию СK2, фосфорилирование транскрипционного фактора HMG14 и миозинподобных белков хроматина, изменение конформации и транскрипционной активности хроматина, синтез и фосфорилирование синаптосомальных белков. Сигнальный каскад СK2 изменяется при долговременной адаптации, обучении, аномальном эмбриогенезе и старении. Учитывая, что СK2 интегрирует внешние сигналы и передает их в ядро, предполагается, что модуляторы СK2 могут имитировать гормональную регуляцию экспрессии генов мозга и оптимизировать генетический контроль синаптической пластичности и долговременной памяти. Таким образом, применение модуляторов СK2 представляется новым подходом для фармакологической коррекции нарушений памяти, в основе которых лежит снижение экспрессии генов [19].

Активно развиваются исследования в области психонейроэндокринологии. Известно, что нарушения гормонального статуса лежат в основе поведенческих и когнитивных дефицитов при старении, болезни Альцгеймера, климактерическом и предменструальном синдроме у женщин. В поведенческих тестах изучены особенности памяти и поведения у животных с дефицитом и дисбалансом тиреоидных гормонов и эстрогенов, а также в различные фазы эстрального цикла у крыс-самок. На основе изучения взаимодействия между эндокринной и нейромедиаторными системами в отделе разрабатываются препараты, сочетающие в себе свойства гормонов (эстроген, андроген) и нейротропных агентов (агонист/антагонист М1 рецепторов ацетилхолина, 1А и 2А серотонина, D1 и D2 дофамина). Использование веществ такого рода позволит устранять нарушения как в эндокринной, так и в нейромедиаторной системах одновременно, не допуская формирования «порочного» круга. В молекулярно-патогенетических исследованиях показаны нарушения нейроэндокринной передачи (стероидные, тиреоидные гормоны, биогенные амины и их метаболиты), внутриядерной трансдукции сигнала (СK2-каскад) и экспрессии рецепторов (1А и 2А серотонина, 17b-эстрадиола) при когнитивных расстройствах, связанных с дефицитом эстрогенов и старением (чл.-корр. РАМН, проф. Н.С. Сапронов, д-р биол. наук Ю.О. Федотова).

Важным разделом психонейроэндокринологических исследований является изучение негормональных эффектов гормонов и гормоноподобных субстанций. Так, фармакологический анализ с использованием либеринов тропных гормонов гипофиза позволил выявить гормональные компоненты зависимости от алкоголя, опиатов, психостимуляторов и других наркогенов. Показана возможность блокады аддиктивного поведения у животных внутриструктурным введением антагонистов кортиколиберина, грелина, орексина и субстанции Р, то есть. пептидных гормонов, модулирующих эмоционально-мотивационные компоненты поведения. На этой основе сформулирована платформа для создания фармакологических средств с антинаркотическим действием (д-р мед. наук проф. П.Д. Шабанов). Получены первые оригинальные соединения этой группы веществ на основе генно-инженерных конструкций, изучены их свойства и перспективность применения в качестве антиалкогольных средств (д-р биол. наук проф. А.А. Лебедев, канд. мед. наук Е.Р. Бычков, канд. биол. наук П.П. Хохлов).

Новое направление работы лаборатории — изучение роли пептидных систем головного мозга (грелин, орексин, кортиколиберин, кисспептины) в механизмах стресса и алкогольной зависимости. Показано, что хроническая алкоголизация крыс-самок во время беременности стимулирует экспрессию D2-рецепторов дофамина (DA) и снижение уровня DA и катехол-О-метилтрансферазы (COMT) у плодов. В постнатальный период происходит дальнейшее снижение активности DA-системы — уменьшение содержания DOPAC (3,4-диоксифенилуксусной кислоты) и отношения DOPAC/DA (д-р биол. наук И.В. Карпова) [21-23]. Алкоголизация приводит к снижению уровня дезацил-грелина (d-Ghr) в крови и увеличению экспрессии рецептора грелина (GHSR1a). У взрослых животных хроническая алкоголизация приводит к снижению периферического d-Ghr и увеличению экспрессии GHSR1a. Отмена алкоголя стимулирует подъем уровня d-Ghr в крови и экспрессии GHSR1a в префронтальной коре и вентральной области покрышки (VTA). В механизмы развития тяги к алкоголю вовлечены рецепторы кортиколиберина (CRFR2), регулирующие активность DA/GABA-нейронов. При отмене алкоголя происходит увеличение экспрессии CRFR2 в VTA. Кроме того, в эмоциогенных структурах мозга алкоголизация стимулирует экспрессию фактора роста фибробластов FGF2, контролирующего развитие DA-нейронов (канд. мед. наук М.И. Айрапетов) [24–26].

Изучены спектры распределения d-Ghr и ОХА в структурах мозга крыс на фоне стресса, алкоголизации и отмены этанола (канд. биол. наук И.Ю. Тиссен, канд. биол. наук П.П. Хохлов). Сходные данные получены на рыбках Danio rerio, у которых нейрохимический профиль мозга более близок к человеческому, чем у грызунов. Содержание d-Ghr в переднем и среднем мозге Danio rerio увеличивалось после контакта с хищником и устранялось введением феназепама и [D-Lys3]-GHRP6 (А.А. Блаженко).

Хроническая алкоголизация активирует TLR-сигналинг в клетках микроглии мозга крыс, а отмена этанола приводит к дисрегуляции в системе врожденного иммунитета и провоспалительных цитокинов, что может стимулировать воспаление и гибель нейронов.

Алкоголизация (1–6 мес.) приводит к повышению экспрессии TLR3/4 (Toll-подобных рецепторов) и его эндогенного лиганда HMGB1 (high-mobility group protein B1) в коре и гиппокампе, тогда как отмена этанола стимулирует значительный подъем уровней мРНК TLR3/4/7, HMGB1, MCP-1 (хемоаттрактантный белок моноцитов), TNF-α (фактора некроза опухоли α ), и интерлейкина 1β в миндалевидном теле, гиппокампе, стриатуме, префронтальной и медиальной энторинальной коре, с последующим восстановлением до нормы в течение 2 нед. [25, 27]. Иммуногистохимические исследования подтверждают, что пренатальная алкоголизация у крыс вызывает уменьшение размеров и гибель значительной части нейронов в DA и орексиновых (OX) ядрах ствола мозга. Повреждение OX-нейронов сопровождается увеличением синтеза OXA и усилением влияния клеток макроглии на жизнеспособные нейроны (канд. мед. наук М.И. Айрапетов, С.Е. Ереско) [24].

Продолжаются исследования нейрохимических основ асимметрии мозга (д-р биол. наук И.В. Карпова). Изучено содержание и динамика моноаминов (NE, DA, 5-HT, DOPAC, HVA, 5-HIAA) в симметричных структурах мозга (обонятельный бугорок, стриатум, гипоталамус, кора, гиппокамп) у мышей и крыс в условиях патологии (социальная изоляция, алкоголизация, гипоксия, гипертиреоз, унилатеральная корковая распространяющаяся депрессия), на фоне окситоцина, антагонистов GHSR1a ([D-Lys3]-GHRP6) и OX1R (SB408124), а также при действии психостимулятора фенамина и электростимуляции латерального гиппоталамуса [20–22].

Продолжаются также исследования многофункциональной протеинкиназы СK2. Обучение условному рефлексу пассивного избегания стимулирует активность нейрональной СK2 в отношении синаптосомальных и ядерных белков; сходный эффект оказывают стимуляторы СK2 из группы структурных аналогов этимизола (САЭ) in vitro и in vivo. При действии САЭ in vivo, наряду с активацией СK2, наблюдается динамический подъем РKА/РKС/СаМКII-зависимого фосфорилирования белков синаптических мембран. Обучение условному рефлексу активного избегания стимулирует СK2 ядер и хроматина; при псевдообучении активность СК2 остается высокой на протяжении тренинга, тогда как у обучающихся крыс происходит динамическое повышение активности СK2 в коре и снижение в гиппокампе. Полученные результаты указывают на активное участие СK2 в механизмах нейропластичности и позволяют отнести СK2 к «киназам памяти» [18, 19].

Характерной чертой современной фармакологии является приоритет молекулярных исследований. Применение методов молекулярной механики и теоретического конформационного анализа дает возможность моделировать лиганд-рецепторное взаимодействие. В лаборатории синтеза и нанотехнологии лекарственных веществ (рук. — д-р биол. наук, проф. Л.Б. Пиотровский), осуществляется синтез лигандов различных подтипов рецепторов возбуждающих аминокислот. В частности, в последние годы созданы новые антагонисты (производные гетероциклических дикарбоновых кислот), «супеpкислые» агонисты (производные N-фталамоил L-глутаминовой кислоты) и частичные агонисты (производные N-замещенной аспарагиновой кислоты) NMDA-рецепторов, обладающие в зависимости от дозы способностью ингибировать или блокировать NMDA-индуцированые судороги [28]. С использованием этих веществ смоделирован активный центр NMDA-рецептора и взаимодействие рецептора с молекулами агонистов и антагонистов. Модель узнающего сайта NMDA-рецептора позволяет получить не только качественные, но и количественные характеристики взаимодействия лиганда с молекулярной мишенью и в конечном итоге конструировать молекулы с заданным типом биологической активности. С нарушениями ВАК-ергической передачи связывают развитие эпилепсии, болезни Альцгеймеpа и хоpеи Геттингтона, психотических и депpессивных состояний. Возможность вмешиваться в работу этой системы создает предпосылки для успешной коррекции ишемических состояний, судорожных и дегенеративных заболеваний мозга.

В отделе продолжается поиск блокаторов протон-активируемых ионных каналов, которые могут представлять практический интерес в качестве анальгетиков. Осуществляется также поиск новых веществ позитивного и негативного типа действия, влияющих на дофаминергическую систему [29]. Оригинальные исследования выполнены в области изучения химии и фармакологии фуллеренов и их производных. Показана возможность использования фуллеренов С₆₀ в качестве носителей молекул биологически активных соединений, в том числе фармакологических агентов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, впервые показана способность фуллерена С₆₀ к биодеградации под воздействием ферментов млекопитающих. Получены пионерские данные о возможности регресса амилоидного белка внутри клеток под влиянием химических соединений на основе фуллерена С₆₀.

В настоящее время отдел динамично развивается, несмотря на некоторые структурные и кадровые перестройки. Для работы в науке в отдел пришли молодые перспективные исследователи и аспиранты (канд. биол. наук И.Ю. Тиссен, канд. мед. наук М.И. Айрапетов, канд. мед. наук Н.Д. Якушина-Надбитова, канд. мед. наук А.В. Любимов, канд. биол. наук А.В. Лизунов, канд. биол. наук М.А. Брусина, А.А. Блаженко, С.Е. Ереско). Осваивается много новых методик, включая передовые молекулярно-биологические техники и приемы. Сотрудники получают научные гранты разного уровня, включая государственные контракты, гранты Российского фонда фундаментальных исследований, Российского гуманитарного научного фонда, другие формы финансовой и интеллектуальной поддержки. Ежегодно сотрудники отдела публикуют десятки научных статей в рейтинговых журналах России и за рубежом. Только в последние 10 лет вышло несколько монографий по актуальным проблемам нейрофармакологии, психонейроэндокринологии и нейробиологии [30–40]. Сотрудники отдела входят в состав редакционной коллегии / редакционного совета журналов «Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии» (выходит с 2003 г., входит в базы данных РИНЦ, RSCI и Scopus) и «Психофармакология и биологическая наркология» (выходит с 2000 г., входит в базу данных РИНЦ, с 2006 по 2013 г. входил в базу данных Scopus, восстановлен в 2022 г.) и активно сотрудничают с новыми журналами, выходящими под эгидой Санкт-Петербурского фармакологического общества.

Заканчивая настоящий обзор, хочется подчеркнуть, что научный и кадровый потенциал отдела сохранен, приумножается и адекватно реализуется. Это позволяет рассчитывать на решение в ближайшие годы актуальных направлений современной фармакологической науки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Автор внес существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочел и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Автор декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors contribution. Thereby, author made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Petr D. Shabanov

Author for correspondence.
Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

dr. sci. (med.), professor, professor and head, SV Anichkov dept of neuropharmacology

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Nikolai P. Kravkov, the first head of the Department of Pharmacology (1923–1924)

Download (40KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Vladimir V. Savich, Head of the Department of Pharmacology (1924–1936)

Download (164KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Sergey V. Anichkov, Head of the Department of Pharmacology (1948–1981)

Download (54KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. S.V. Anichkov in the laboratory (1979)

Download (220KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Vladimir M. Karasik, friend and associate of S.V. Anichkov

Download (71KB)

Indexing metadata

7. Fig. 6. Nikolai V. Khromov-Borisov

Download (44KB)

Indexing metadata

8. Fig. 7. Irina S. Zavodskaya, Head of the Department of Pharmacology (1981–1984)

Download (109KB)

Indexing metadata

9. Fig. 8. Yuri S. Borodkin, Head of the Department of Memory and Behavior Pharmacology (1979–1984) and the Department of Pharmacology (1984–1991)

Download (77KB)

Indexing metadata

10. Fig. 9. Nikolai S. Sapronov, Head of the Department of Pharmacology (1991–2011)

Download (123KB)

Indexing metadata

11. Fig. 10. Nikolai A. Losev

Download (76KB)

Indexing metadata

12. Fig. 11. Petr D. Shabanov, Head of Department of Pharmacology (since 2011)

Download (114KB)

Indexing metadata

13. Fig. 12. Evgeny R. Bychkov, Head of the Laboratory of Chemistry and Pharmacology of Drug Substances

Download (89KB)

Indexing metadata

14. Fig. 13. Andrey A. Lebedev, Head of the Laboratory of General Pharmacology

Download (101KB)

Indexing metadata

15. Fig. 14. Levon B. Piotrovsky, Head of the Laboratory of Chemistry and Nanotechnology of Drug Substances

Download (86KB)

Indexing metadata