Pathogenetic and pharmacodynamic features of succinic acid derivative application for various diseases of the cardiovascular and nervous systems

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В патогенезе наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем ключевую роль играет гипоксия — типовой патологический процесс, характеризующийся несоответствием фактических возможностей энергопродуцирующих систем организма его текущим энергетическим потребностям. В его основе лежат нарушения в системе митохондриального окислительного фосфорилирования, в подавляющем большинстве случаев связанные со снижением поступления кислорода в митохондрии или эффективности его использования [1].

Значимость гипоксии определяется тем, что окислительные реакции с участием кислорода являются основным источником энергии для обеспечения жизнедеятельности организма, а его запасы в тканях минимальны. Так, в тканях мозга растворено около 1,5 мл кислорода при потреблении 0,65–0,85 мл/с [2].

Снижение парциального давления кислорода (pO₂) во вдыхаемом воздухе или недостаточности компенсаторных механизмов респираторной системы [3] ведет к снижению скорости масс-переноса кислорода артериальной кровью, что обусловливает падение его напряжения в тканях до уровня, при котором начинает снижаться скорость потребления кислорода в тканях и развивается вторичная тканевая гипоксия. Критический уровень pО₂ в альвеолярном воздухе составляет 33–27 мм рт. ст., в тканевых капиллярах — 7–4, в митохондриях — 5–2 мм рт. ст. Известно, что необратимые повреждения некоторых нейронов головного мозга могут происходить уже при снижении рО₂ в тканях мозга до 16 мм рт. ст., когда напряжение кислорода у венозного конца тканевого сосудистого элемента уменьшается практически до нуля [4].

Нарушение митохондриального окисления ведет к угнетению сопряженного с ним процесса синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), утечке электронов и протонов из дыхательной цепи с генерацией активных радикалов и вызванных ими каскадов перекисной и свободнорадикальной модификации липидов мембран и различных белков. Возникающий внутриклеточный дефицит АТФ вызывает в различных тканях типичную перестройку метаболизма, связанную с растормаживанием активности ключевого фермента анаэробного гликолиза — фосфофруктокиназы, что частично снижает выраженность дефицита АТФ, но ведет к образованию лактатацидоза и активации внутриклеточных протеаз и фосфолипаз, дефосфорилированию мембран и нарушениям их проницаемости, рецепторной и ферментативной функции. Из-за возникающего энергодефицита снижается активность механизмов, выкачивающих кальций из цитозоля во внеклеточную среду и внутриклеточные кальциевые депо, что ведет к его накоплению в цитоплазме и активации кальций-зависимых фосфолипаз, что усиливает гипоксический распад фосфолипидов, накопление свободных жирных кислот и их перекисное окисление [5]. Из-за снижения барьерной функции наружной митохондриальной мембраны внутрь митохондрий начинает поступать избыточное количество кальция, что вызывает активацию в них энергозависимых процессов поддержания трансмембранных градиентов ионов и транспорта протонов, что, в свою очередь, вызывает повышенный расход АТФ.

В связи с универсальностью описанных процессов нарушения энергопродукции и функциональной активности клеток различных тканей возникает насущная потребность в фармакологической коррекции энергопродуцирующих механизмов в условиях гипоксии, типичных для широкого круга заболеваний. Во многом такая задача решается (в большей или меньшей степени, в зависимости от выраженности возникшей гипоксии) применением фармакологических средств из класса антигипоксантов.

Основные направления применения фармакологических средств для повышения переносимости организмом человека гипоксии и гипоксемии достаточно подробно описаны в литературе [6–20]. К ним относятся улучшение кислородтранспортной функции крови, снижение расхода энергии в организме и потребности в кислороде, повышение эффективности использования кислорода для продукции АТФ, нормализация энергетического потенциала нервных клеток для обеспечения на приемлемом уровне высших психических функций и регуляторного контроля в условиях гипоксии, нормализация кислотно-основного состояния и проницаемости капилляров, функции клеточных мембран и обмена электролитов.

В клинической практике в качестве антигипоксантов известно применение ингибиторов окисления жирных кислот, сукцинатсодержащих и сукцинатобразующих средств, естественных компонентов дыхательной цепи, искусственных редокс-систем, макроэргических соединений [15, 16, 29–37, 21–28]. Среди указанных групп антигипоксических средств особый интерес вызывают сукцинатсодержащие средства, поддерживающие механизмы генерации АТФ в условиях некритической (не вызывающей гибели клеток) гипоксии, при функциональной сохранности ФАД-зависимого комплекса окислительного фосфорилирования. Наше внимание привлек препарат, содержащий в своем составе кроме янтарной кислоты витаминные предшественники кофакторов дегидрогеназ цикла Кребса никотинамид (предшественник НАД) и рибофлавина мононуклеотид (предшественник ФАД), а также предшественник пуриновых нуклеотидов, в том числе АТФ, инозин (далее — Цитофлавин, ООО НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург, Россия). Такой состав ориентирован на потенцирование энергогенерирующей функции митохондрий в условиях как острой, так и хронической гипоксии различных тканей, в независимости от механизмов ее формирования. Основные показания к применению препарата — заболевания сердечно-сосудистой и нервной систем, однако в литературе встречаются неоднозначные оценки эффективности Цитофлавина как в клинической практике, так и биомедицинских исследованиях. Вводимый извне сукцинат (сукцинат натрия, сукцинат аммония) при курсовом применении оказывает умеренное антигипоксическое действие, однако его активность при воздействии экстремальных факторов является недостаточной. Отсутствие выраженного защитного действия может быть связано с низкой проницаемостью препарата через биологические мембраны. Наиболее активно экзогенный сукцинат захватывается печенью, что сопровождается повышением ее детоксицирующей активности [38]. Биодоступность сукцината можно увеличить при комбинированном его введении с некоторыми метаболитами, способствующими лучшему его проникновению в клетку, в частности, с изолимонной, лимонной, яблочной кислотами [12].

Цель работы — патогенетическое и фармакодинамическое обоснование особенностей применения препарата Цитофлавин при наиболее частых неврологических и сердечно-сосудистых заболеваниях.

ЦИТОФЛАВИН КАК АНТИГИПОКСАНТ

Цитофлавин выпускается в 2 лекарственных формах — раствора для внутривенного капельного введения в ампулах по 10 мл и таблеток для приема во внутрь. Состав лекарственных форм представлен в таблице 1.

 

Таблица 1. Состав лекарственных форм препарата Цитофлавин

Table 1. Content of cytoflavin drug forms

Компонент	Содержание в лекарственной форме, мг
	раствор для внутривенного капельного введения, ампулы 10 мл	таблетки в кишечнорастворимой оболочке
Янтарная кислота	1000	300
Никотинамид	100	25
Рибофлавина мононуклеотид	20	5
Инозин	200	50
Номер госрегистрации	ЛП-(000973)-(РГ-RU)	ЛП-№(000923)-(РГ-RU)
Фармакотерапевтическая группа	Метаболическое средство	Другие средства для лечения заболеваний нервной системы

 

Все компоненты препарата Цитофлавин являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлена взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина [39]. Цитофлавин усиливает интенсивность аэробного гликолиза, что приводит к активации утилизации глюкозы и β-окисления жирных кислот, а также стимулирует синтез γ-аминомасляной кислоты в нейронах. Цитофлавин увеличивает устойчивость мембран нервных и глиальных клеток к ишемии, что выражается в снижении концентрации нейроспецифических белков, характеризующих уровень деструкции основных структурных компонентов нервной ткани. При применении Цитофлавина в первые 12 ч от начала развития инсульта наблюдаются благоприятное течение ишемических и некротических процессов в зоне поражения (уменьшение очага), восстановление неврологического статуса и снижение уровня инвалидизации в отдаленном периоде. Цитофлавин улучшает коронарный и мозговой кровотоки, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе (ЦНС), восстанавливает нарушенное сознание, способствует регрессу неврологической симптоматики и улучшению когнитивных функций мозга. Обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания.

В соответствии с инструкцией по применению препарата в инъекционной форме Цитофлавин рекомендуется применять:

–у взрослых — в комплексной терапии инфаркта мозга, последствий цереброваскулярных болезней (инфаркта мозга, церебрального атеросклероза), токсической и гипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, посленаркозном угнетении сознания, а также для профилактики и лечения гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения, для профилактики когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста;

–у детей (в том числе недоношенных со сроком гестации 28–36 нед.) — в комплексной терапии в периоде новорожденности при церебральной ишемии.

В соответствии с инструкцией по применению препарата в таблетированной форме показаниями к применению Цитофлавина в составе комплексной терапии у взрослых являются: последствия инфаркта мозга, цереброваскулярные заболевания (церебральный атеросклероз, гипертензивная энцефалопатия), неврастения (повышенная раздражительность, утомляемость, утрата способности к длительному умственному и физическому напряжению), диабетическая полинейропатия, профилактика когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста. Прием таблетированных препаратов рекомендуется начинать на следующие сутки после завершения курса инъекционного применения препарата.

При терапии диабетической полинейропатии активные компоненты Цитофлавина способствуют активации аэробного метаболизма клеток, что приводит к увеличению уровня утилизации глюкозы, реализуется его антиоксидантное действие.

Противоишемический эффект янтарной кислоты связан с субстратной активацией сукцинатдегидрогеназного окисления и восстановлением активности ключевого фермента дыхательной цепи — цитохромоксидазы [38]. Механизм восстановления антиоксидантной активности под воздействием препарата основан на восстановлении пула низкомолекулярных антиоксидантов, тиолдисульфидного равновесия и активности тиолзависимых ферментов антиоксидантной защиты.

Установлено, что энергопродуцирующее действие янтарной кислоты дополняется рибофлавином, способным увеличивать активность сукцинатдегидрогеназы. Входящий в состав препарата никотинамид способен умеренно активировать НАД-зависимые ферментные системы, в том числе за счет включения его в синтез НАД. Инозин обеспечивает увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов, но и вторичных мессенджеров, а также нуклеиновых кислот. Определенную роль в антиоксидантном эффекте инозина может играть его способность снижать активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода [16].

Основное применение Цитофлавин нашел при гипоксических и ишемических повреждениях ЦНС, а также в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Применение препарата обеспечивало снижение летальности у больных с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8–9,6 % против 11,7–17,1 % у пациентов, не получавших препарат [40]. Цитофлавин снижал выраженность когнитивных и неврологических расстройств у больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения, восстанавливал качество сна и улучшал качество жизни [41]. Использование препарата для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, уменьшало частоту и выраженность неврологических осложнений, а в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяло достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни [42].

Янтарная кислота реализует свои эффекты не только как интермедиат различных биохимических циклов, но и как лиганд орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (Gi/Go и Gq) [43, 44]. SUCNR1 локализованы в жировой ткани, печени, сердце, нейронах сетчатки, кишечнике, селезенке, дендритных клетках, почках, тромбоцитах, в костном мозге. В обычных условиях уровень циркулирующего в крови сукцината в 8–10 раз ниже порога срабатывания рецепторов. Накопление внеклеточного сукцината прежде всего связано с его утечкой из митохондрий, что встречается при глубоких степенях клеточных повреждений, гипоксии, свободнорадикальных процессах, митохондриальной дисфункции и разобщении окисления-фосфорилирования. Сукцинат накапливается внеклеточно при ишемии и гипергликемии, что позволяет при хроническом воздействии этих патологических состояний превысить уровень чувствительности рецепторов. Следовательно, SUCNR1-рецепторы могут рассматриваться как сенсоры клеточных стресс-индуцированных повреждений и гипоксии [16].

В почках рецепторы выявлены на приносящих артериолах почечных клубочков и в юкстагломерулярном аппарате. Они участвуют в регуляции секреции ренина (а следовательно, запускают каскад ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что может привести к повышению артериального давления) и клубочковой фильтрации [45–47]. Экспериментально показано, что при введении экзогенного сукцината может повышаться уровень артериального давления, который нормализуется блокаторами рецепторов ангиотензина. SUCNR1-рецептор в почках при возбуждении запускает механизм внутриклеточной мобилизации кальция, фосфорилирования внеклеточно регулируемой киназы (ERK)1/2, активизации каскада арахидоновой кислоты с образованием простациклина и простагландина Е2. Активация почечных рецепторов сукцинатом увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез [48].

В сетчатке сукцинатные рецепторы участвуют в гипоксия-индуцированном ангиогенезе, усиливая экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста. В дендритных клетках возбуждение SUCNR1-рецепторов активирует хемотаксис иммунных клеток и продукцию провоспалительных цитокинов [44]. В связи с этим высказано предположение, что антагонисты SUCNR1 могут быть полезны для профилактики и лечения почечной гипертонии, диабетической нефропатии и диабетической ретинопатии, аутоиммунных заболеваний. В ЦНС сукцинатные рецепторы способствуют повышению нейронального постсинаптического потенциала и растормаживают NMDA-опосредованные механизмы поведения и судорожной активности [47]. В тромбоцитах сукцинатные рецепторы вызывают полноценную активацию и агрегацию независимо по цАМФ- и фосфоинозитол-3-β-киназному пути [49].

Показано [50], что в условиях острой или хронической ишемии миокарда сукцинат посредством SUCNR1-рецептора запускает фосфорилирование внеклеточного домена сигнал-регулирующей киназы (ERK1/2), повышение внутриклеточного содержания кальция и цАМФ, экспрессию гена кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы IIδ (CaMKIIδ), транслокации гистондеацетилазы 5 (HDAC5) в цитоплазму, что является внутриклеточным сигналом для запуска процессов гипертрофии миокарда. Этот эффект связан с сигнальной цепью ядерных протеинкиназ PI3K/Akt. Под влиянием сукцината повышается сердечный выброс, при ишемии миокарда рецепторы участвуют в запуске процессов апоптоза [51].

В SUCNR1-позитивных адипоцитах при гипогликемических состояниях сукцинат тормозит индуцированный глюкагоном липолиз, сохраняя пул жирных кислот для энергетического обмена. В печени и почках сукцинатные рецепторы обнаружены на звездчатых клетках, их активация сопровождается появлением маркеров фибропластических процессов [52]. В гемопоэтических прогениторных клетках сукцинатные рецепторы индуцируют клеточную пролиферацию и защиту от апоптоза. В результате у пациентов с миелодепрессией ускорялся процесс восстановления уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов [43]. Сукцинат стимулирует хемотаксис дендритных клеток и развитие моноцитов, выступает синергистами в отношении провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей) В некоторых исследованиях [53] сукцинату придается ключевая роль в развитии гипертензивных и фиброзных изменений при диабете, формировании диабетической ретинопатии, различных нарушений при метаболическом синдроме. В связи с этим авторы выдвигают предположение о целесообразности разработки специфических антагонистов SUCNR1-рецепторов. Сукцинатные рецепторы участвуют в регуляции секреции эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) и гипоксия-индуцибельного фактора (HIF1-α), что обеспечивает повышение устойчивости тканей к гипоксии [54, 55].

Необходимо отметить, что вводимый внутривенно экзогенный сукцинат в первую очередь воздействует на сукцинатные рецепторы эндотелия сосудов и тромбоцитов, что поддерживает микроциркуляцию крови и отдачу кислорода в тканях. Одновременно с этим реализуются эффекты, связанные с повышением секреции эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) и гипоксия-индуцибельного фактора (HIF1-α), что обеспечивает повышение устойчивости клеток к гипоксии в зоне ишемических поражений.

При ишемии головного мозга повреждения нейронов на внутриклеточном уровне характеризуются энергетической недостаточностью, вызванной митохондриальным оксидом азота и митохондриальной синтазой оксида азота (mtNOS) [56], свободнорадикальным повреждением, повышением уровня внутриклеточного кальция, внутриклеточными отеками и ацидозом, потерей калия, повышением проницаемости мембран, разрушением четвертичной структуры белков, патологическим апоптозом и др. [57, 58]. На тканевом уровне отмечаются эксайтотоксичность, распространяющаяся корковая депрессия, воспаление, эндотелиальная дисфункция и феномен невосстановления кровотока. На органном уровне — вазоспазм, патологическое тромбообразование, феномен обкрадывания, отек мозга.

Метаболизм кислорода и глюкозы в наибольшей мере страдает в центральной зоне ишемизированной территории, в меньшей — в демаркационной зоне (рис. 1) [59]. Область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока очень быстро, в течение 6–8 мин с момента развития острого нарушения мозгового кровотока, становится необратимо поврежденной. В течение нескольких часов центральный «точечный» инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью, так называемой зоной ишемической полутени, или пенумбры (penumbra).

 

Рис. 1. Зоны поражения при инфаркте мозга (цит. по [59])

Fig. 1. Zones of damage in myocardial infarction (cited from [59])

 

В области пенумбры в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют лишь функциональные, но не структурные изменения. Нейрональная функция снижена из-за того, что не обеспечиваются метаболические запросы ткани, но клетки остаются жизнеспособными с сохранным ионным гомеостазом. В связи с тем, что резерв локальной перфузии исчерпан, нейроны в области пенумбры становятся чувствительными к любому дальнейшему падению перфузионного давления. За счет зоны пенумбры происходит постепенное увеличение размеров инфаркта. Нейроны зоны «ишемической полутени» могут быть спасены восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейропротективных средств. Процессы, происходящие в зоне пренубры в разных временных точках, представлены в таблице 2. Именно пенумбра является главной мишенью терапии в первые часы и дни после развития повреждения мозга. Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного и определяет границы временного периода, внутри которого с наибольшей эффективностью могут проводиться лечебные мероприятия (терапевтическое окно).

 

Таблица 2. Последовательность процессов клеточно-тканевого повреждения в зоне пенумбры (цит. по [60])

Table 2. Sequence of processes of cell–tissue damage in the penumbra zone (quoted from [60])

Длительность ишемии	Патогенез ишемии
До 3 ч	нарастающий энергетический дефицит
3–6 ч	глутаматная эксайтотоксичность
	нарушение кальциевого гомеостаза	нарастающий лактат-ацидоз
12–36 ч	оксидативный стресс, воспаление
2–3 сут	преобладание процессов апоптоза
Более 3 сут	необратимые морфофункциональные изменения в веществе мозга

 

Анализ фармакодинамических эффектов Цитофлавина показывает, что именно зона пенумбры является эффективной мишенью действия препарата.

АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЦИТОФЛАВИНА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

Представленные в базе данных РИНЦ публикации, посвященные результатам клинического применения препарата Цитофлавин при различных патологических состояниях, могут быть объединены в несколько групп исходя из нозологического принципа. Так, применению препарата при сосудистых заболеваниях нервной системы посвящено несколько исследовательских работ [40, 61–68].

В исследовании А.А. Агафьина и соавт. [61] была показана эффективность Цитофлавина у больных с острым ишемическим инсультом, его применение в раннем восстановительном периоде обеспечивало высокую клиническую эффективность (89,4 %), положительную динамику неврологического статуса хотя бы по одному симптому (94 %), статистически значимое увеличение показателей двигательной активности и речевой функции. Препарат улучшал концентрацию внимания и запоминание, увеличивал скорость сенсомоторных реакций, повышал объем краткосрочной и долговременной памяти, улучшал социальную адаптацию и качество жизни пациентов, положительно влиял на биоэлектрическую активность головного мозга у больных. Наиболее заметный лечебный эффект Цитофлавина наблюдался в отношении таких проявлений инсульта, как поражение пирамидного тракта, чувствительные и речевые нарушения.

В работе О. Юденковой [68] показано, что при раннем начале введения Цитофлавина на госпитальном этапе в сочетании с 10-дневным курсовым внутривенным введением препарата летальность при остром нарушении мозгового кровообращения снижается с 40 до 26 %, при этом в более ранние сроки отмечался пробуждающий эффект в отношении глубины нарушения сознания, а также снижение очаговой неврологической симптоматики. Продемонстрирована эффективность Цитофлавина в составе комплексной стандартной консервативной терапии геморрагического инсульта [65]. Результаты лечения заключались в снижении госпитальной летальности; более быстрой активации сознания, опережающей группу сравнения; уменьшении выраженности неврологических симптомов и улучшении функционального исхода к моменту выписки больных из стационара. В этих публикациях указывалось, что Цитофлавин улучшал коронарный и мозговой кровоток, активировал метаболические процессы в ЦНС, восстанавливал сознание и когнитивно-мнестические функции мозга, способствовал коррекции рефлекторных нарушений и расстройств чувствительности. Благодаря особенностям своего состава, препарат оказывал метаботропное, энергокорригирующее действие, активировал сукцинатгидразное окисление, увеличивал содержание гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге через шунт Робертса, восстанавливал как НАД-, так и ФАД-зависимые звенья цикла Кребса, ингибировал реакции окислительного стресса.

Применение препарата при хронических нарушениях мозгового кровообращения и их последствии — дисциркуляторной энцефалопатии — рассматривалось в работах [67, 69, 70]. Показано, что фармакологические эффекты Цитофлавина® обусловлены активизацией аэробного метаболизма нейронов и клеток глии, что приводит к увеличению уровня утилизации глюкозы и в итоге к повышению образования АТФ [64, 71–73]. Препарат был способен не только повышать образование в митохондриях АТФ, но и угнетать избыточную продукцию свободных радикалов, препятствуя развитию оксидантного стресса и перекисного окисления липидов, способствуя восполнению дефицита ГАМК. У больных с дисциркуляторной энцефалопатией, получавших Цитофлавин, улучшилось состояние когнитивных функций, уменьшилась выраженность тревожных и депрессивных расстройств. По мнению исследователей, подобные эффекты свидетельствуют о повышении качества процессов обмена информацией между нейронами, что подразумевает возможность воздействия на обмен нейромедиаторов, модуляцию сигнальных процессов, процессов формирования отростков нейронов и синаптогенез. Показано, что к концу 1-го месяца курсового лечения таблетированной формой Цитофлавина регресс очаговой неврологической симптоматики был более выраженным, чем в группе плацебо: объективная положительная динамика неврологического статуса отмечалась соответственно у 81 % больных против 23 % больных в контрольной группе [67].

Среди публикаций, посвященных другим заболеваниям нервной системы, необходимо отметить эффективность Цитофлавина при черепно-мозговых травмах [74, 75] у новорожденных с церебральной ишемией [76]. Показано, что в острой фазе радикуломиелоишемии введение Цитофлавина в дозе 10 мл на протяжении 10 дней достоверно восстанавливает функции как нейронов, так и проводников спинного мозга, о чем свидетельствуют регресс неврологических симптомов и положительная динамика электронейромиографических показателей [64].

Самостоятельным направлением применения Цитофлавина является применение препарата в качестве антиастенического средства [64, 77, 78]. Показано, что препарат при курсовой терапии (100 таблеток в течение 25 дней) приводит к достоверному уменьшению выраженности как астенического, так и невротического синдромов. Применение Цитофлавина характеризовалось быстрым наступлением клинического эффекта и отсутствием синдрома привыкания. Антиастеническое действие препарата также проявлялось при абстинентных и аддиктивных синдромах — алкоголизме и наркоманиях [79, 80].

Во время эпидемии новой коронавирусной инфекции особое значение приобрело применение препарата для профилактики синдрома полиорганной недостаточности у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Основанием для применения являются не только системное антигипоксическое действие сукцината, характерное также для препаратов Реамберин и Ремаксол того же производителя, нашедших применение в клинической практике при этом заболевании [81–83], но и более выраженное влияние Цитофлавина на эндотелий-зависимые звенья патогенеза [84, 85] и митохондриальную дисфункцию, связанные с прямым влиянием вируса на клетки [86, 87].

В работе A.A. Badawy [88] показано, что при COVID-19 концентрация НАД⁺ в клетках, необходимая для окисления, и количество АТФ, предназначенное для фосфорилирования субстратов анаэробного гликолиза, критически снижаются. Именно это обстоятельство играет роль в танатогенезе COVID-19, возникающем у тучных людей, пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа в сочетании с COVID-19, и у возрастных больных. В связи с этим автор предлагает использовать в терапии таких пациентов никотинамид и показывает, что коктейли с никотинамидом оказывают выраженное лечебное действие при COVID-19, особенно у пациентов пожилого возраста. В этой ситуации присутствие в составе Цитофлавина никотинамида расценивается как преимущество по сравнению с другими сукцинатсодержащими средствами.

На этапе постковидной реабилитации Цитофлавин активно используется как антиастеническое средство и корректор когнитивных нарушений, характерных для постковидного синдрома [86, 89–91]. Показано, что включение курсового внутривенного введения Цитофлавина в схему комплексной реабилитации постковидного синдрома позволяло достоверно улучшить общее функциональное состояние организма, снизить уровень депрессии и астенизации, повысить толерантность к физическим нагрузкам. При этом сокращалось количество жалоб на головокружение, головную боль, снижение умственной работоспособности. Улучшались показатели внимания, регуляторных и зрительно-пространственных навыков, оперативной памяти и ассоциативного мышления, качества жизни.

Исследовалось применение Цитофлавина при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [92–94]. Показано, что курсовое применение таблетированной формы Цитофлавина® оказывает положительное влияние на процессы ремоделирования миокарда, а также на функцию эндотелия, предотвращая развитие эндотелиальной дисфункции. Положительное влияние препарата выражалось в коррекции уровня повреждающих эндотелий факторов — снижении уровня окисленных липопротеидов и предотвращении повышения уровня гомоцистеина, ФНОα и ИЛ-8. Под влиянием Цитофлавина отмечалось снижение уровня Д-димеров и предотвращение снижения антикоагулянта антитромбина III.

В ряде работ выполнена оценка эффективности Цитофлавина при других патологических процессах и состояниях организма. Так, П.С. Маркевич [64] представил данные о эффективности применения препарата в реанимационной практике при лечении токсических коматозных состояний. Показано, что внутривенное капельное введение Цитофлавина приводит к сокращению длительности коматозного состояния, снижению частоты развития отека головного мозга, снижению летальности по сравнению с группой, получавшей традиционную интенсивную терапию.

В работе В.В. Никонова и соавт. [95] продемонстрирована эффективность Цитофлавина в составе комплексной инфузионной терапии при травматическом шоке, способность препарата повышать рН крови, повышать ее буферные свойства, устранять развитие лактацидоза и симптомов травматического эндотоксикоза, ускорять процессы восстановления уровня гемоглобина и эритроцитов, активизировать механизмы неспецифической иммунорезистентности.

П.С. Маркевич [96] показал эффективность препарата при диабетической микроангиопатии и полинейропатии стоп, связанную с улучшением микроциркуляции в зоне ангиопатии, улучшением трофики тканей и их регенераторного потенциала.

В.П. Ганапольский и соавт. [97] продемонстрировали способность курсового применения таблетированной формы Цитофлавина поддерживать функциональную активность ЦНС в условиях высокогорья, а также профилактическую активность препарата в отношении синдромов горной дезадаптации — острой горной болезни, высокогорного отека мозга и отека легких.

В работе С.В. Оковитого [98] представлены данные о формировании среди спортсменов высокой квалификации, занимающихся циклическими видами спорта, синдрома эндогенной интоксикации, возникающего как следствие чрезмерных физических нагрузок и сопровождающегося изменением реологических свойств крови, параметров гемостаза, нарушением микроциркуляции, повреждением биологических мембран, снижением функционального состояния жизненно важных органов и систем организма. Отмечается, что формирующийся при нагрузках дефицит субстратов и кислорода приводит к появлению гипоксии с последующим развитием ишемии, что ограничивает энергопродукцию в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Разрушение белков вследствие развивающейся ишемии сопровождается высвобождением мочевины, креатинина и аммиака, что обусловливает сдвиг кислотно-основного состояния в сторону ацидоза, который способствует агрегации тромбоцитов, эритроцитов и нарушению трофики тканей. Подобное образование и накопление эндогенных токсических веществ создает порочный круг, в котором эндогенные токсины являются следствием нарушения обмена веществ в клетке и в то же время сами оказывают повреждающее действие на клеточные структуры и метаболические процессы. Поступление разных эндогенных токсических продуктов приводит к активации симпатико-адреналовой системы с последующим выбросом глюкокортикоидов, катехоламинов, цитокинов, серотонина, гистамина и других биологически активных веществ. При значительных и продолжительных физических и психоэмоциональных нагрузках нарушение функций органов естественной детоксикации проводит к развитию иммуносупрессивного состояния, сопровождающегося инфекционно-воспалительными, аллергическими, аутоиммунными и другими заболеваниями. В ряде работ по изучению влияния на спортсменов комбинированного препарата Цитофлавин отмечали достоверный рост адаптации к физической нагрузке, тренированности организма и его энергетического обеспечения [99, 100], а также наблюдали улучшение психоэмоционального состояния спортсменов и интегрального показателя «спортивной формы» [101].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в настоящем обзоре литературы данные раскрывают патогенетически и фармакодинамически обоснованные направления применения метаболического корректора энергозависимых и гипоксических состояний Цитофлавина при различных патологических процессах в ЦНС и сердечно-сосудистых заболеваниях. Продемонстрировано, что при ишемических нарушениях мозгового и коронарного кровотока эффекты препарата сконцентрированы на зоне пенумбры (ишемической полутени), в которой в определенные сроки сохраняется возможность поддержания жизнедеятельности клеток с последующим частичным восстановлением их функциональной активности. При внутривенном введении препарата к метаболической активности Цитофлавина присоединяется его влияние на эндотелиальные клетки и восстановление микроциркуляции, усиление кислородтранспортной функции крови. Среди новых направлений применения препарата перспективным является использование Цитофлавина в комплексной терапии черепно-мозговых травм, травматического шока, острого респираторного дисстресс-синдрома, различных формах токсических поражений ЦНС, синдрома полиорганной недостаточности, постковидного синдрома.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: А.Е. Ким — разработка общей концепции; А.Е. Ким, Е.Б. Шустов, В.П. Ганапольский — написание статьи, анализ данных.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

The contribution of the authors. Hereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: A.E. Kim — general concept discussion; A.E. Kim, E.B. Shustov, V.P. Ganapolsky — manuscript drafting, writing and pilot data analyses.

Conflict of interest. The authors declare that they have no competing interests.

The source of financing. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Aleksey E. Kim

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: alexpann@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4591-2997
SPIN-code: 7148-1566

MD, Cand. Sci. (Medicine); Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeny B. Shustov

The Federal State-Financed Institution Golikov Research Clinical Center of Toxicology under the Federal Medical Biological Agency; Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia

Email: shustov-msk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5895-688X
SPIN-code: 9665-6670

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Moscow region

Vyacheslav P. Ganapolsky

Kirov Military Medical Academy

Email: ganvp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7685-5126
SPIN-code: 9872-8841

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files