Влияние нового антагониста грелиновых рецепторов агрелакса на компульсивное переедание, вызванное острым и хроническим стрессами у крыс

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Всемирная организация здравоохранения определяет избыточный вес и ожирение как состояния, характеризующиеся аномальным или чрезмерным накоплением жира, которое может ухудшить здоровье [1]. Ожирение возникает в результате устойчивого положительного энергетического баланса, при котором чрезмерное потребление калорий превышает затраты энергии [2]. Ожирение связано с увеличением заболеваемости патологическими состояниями, включая сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания и рак, а также существенно снижает продолжительность жизни [3–6].

Медикаментозное лечение ожирения — это развивающаяся отрасль фармакологии, обремененная серьезными побочными эффектами лекарственных средств и испытывающая трудности из-за отсутствия данных о долгосрочном влиянии лекарств на связанные с ожирением заболеваемость и смертность. Препарат для лечения ожирения сибутрамин вызывает проблемы со стороны сердечно-сосудистой системы [7], а препарат римонабант повышает склонность к суицидам [8]. Орлистат, специфический ингибитор кишечных липаз [9], используется для коррекции ожирения. Однако большая частота развития ярких клинически значимых побочных эффектов, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, затрудняет широкое применение препарата в клинической практике [10, 11].

Препарат с наименьшими побочными эффектами семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R), может применяться только на фоне физической нагрузки и низкокалорийной диеты [12].

Новые возможности в лечении ожирения появились благодаря открытию влияния орексигенных пептидов, грелина, орексинов и обестатина в механизмы пищевого поведения [13, 14].

Грелин — пептидный гормон, который вырабатывается в слизистой оболочке желудка и дугообразном ядре гипоталамуса, состоит из 28 аминокислот и включает 3 изоформы: ацилированный грелин, неацилированный (дезацил-грелин) и обестатин [15]. Рецептор грелина имеет две молекулярные формы: GHSR1A и GHSR1B, однако биологической активностью обладает только GHSR1A. Рецепторы GHSR1A располагаются в основном в островках поджелудочной железы, надпочечниках, щитовидной железе, миокарде, а также в структурах головного мозга, таких как передняя доля гипофиза, аркуатное ядро гипоталамуса, гиппокамп, черная субстанция, вентральная область покрышки [16]. Грелин участвует в регуляции пищевого поведения, зависимости от психостимуляторов и алкоголя [17], массы тела [18], расхода энергии [19], а также влияет на гомеостаз глюкозы [20] и секрецию инсулина [21]. Показано участие грелина в реакциях на стрессорные воздействия [22]. У пациентов с диагнозом компульсивного переедания наблюдались низкие уровни периферического грелина перед едой, что может быть связано с нейрохимическими механизмами данного расстройства [16].

Пищевая зависимость еще не признана в DSM-5 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го издания) как самостоятельное заболевание, однако наблюдается определенное сходство между некоторыми расстройствами пищевого поведения и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ [23, 24]. Эти сходства включают в себя чувство тяги, снижение контроля над потреблением, повышенную импульсивность и изменение чувствительности к вознаграждению. Компульсивное переедание и нервная булимия предложены как фенотипы, способные отражать эти сходства в большей степени.

Компульсивное переедание — наиболее распространенное расстройство пищевого поведения, характеризующееся повторяющимися эпизодами переедания, во время которых человек потребляет чрезмерное количество еды при отсутствии голода. Эпизоды переедания обычно сопровождаются чувством отсутствия контроля с неспособностью воздержаться от еды или остановиться после ее начала [24]. Как и психоактивные вещества, технологически переработанная пища содержит повышенные дозы потенциально аддиктивных веществ (например, очищенные углеводы), которые быстро абсорбируются и могут быстро оказывать эффект на центральную нервную систему. В эксперименте крысы предпочитали сахарин, а не кокаин, когда им предоставляется выбор [25].

В настоящее время только 1 препарат (лиздексамфетамина димезилат) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2015 г. для лечения компульсивного переедания [26]. Однако его использование ограничено побочными эффектами, включая высокий риск злоупотребления и риска сердечно-сосудистых заболеваний [27].

Для грызунов был разработан ряд моделей компульсивного переедания. Наибольший интерес представляет модель с ограниченным доступом, включающая прерывистое воздействие источника жира, чтобы вызвать эпизоды переедания [28–30].

Сильные и продолжительные стрессы могут быть опасны как для психологического, так и физического здоровья человека. Катализатором стрессового расстройства может выступать травматическое переживание, в том числе витальный стресс или стресс смертельно опасных ситуаций, характеризующийся переживанием ситуации угрозы собственной жизни, с быстрой динамикой, значительной утратой функциональных резервов организма и «следом реакций» в отсроченный период [31]. Наиболее часто витальный стресс может возникать у участников вооруженных конфликтов [32].

Не менее актуальными представляются стресс социальной изоляции, в связи с ограничительными мерами при COVID-19 [33], и стресс материнского пренебрежения, который все чаще наблюдается в социуме с активным развитием технологий. К сожалению, нередко наблюдается проявление большего интереса матери к смартфону, чем к собственному ребенку, что не может не накладывать след на формирующуюся психику детей.

Негативное влияние стресса на организм сравнимо с рисками, которые возникают при употреблении алкоголя и психоактивных веществ. Последствия перечисленных стрессов — нарушение сна, недостаток двигательной активности и расстройства пищевого поведения — нередко приводят к ожирению.

Нейромедиатор дофамин играет ключевую роль в системе вознаграждения мозга. В экспериментах показано, что метаболические цепи гипоталамуса взаимодействуют с дофаминовой системой мозга для регуляции пищевого поведения [34, 35]. Установлено, что схема вознаграждения мозга, связанная с компульсивным перееданием, аналогична схеме зависимости от психоактивных веществ. Иммуноферментный анализ показал, что масса тела крыс отрицательно коррелирует с уровнем D2-рецепторов. Другими словами, чем масса крысы больше, тем меньше плотность D2-рецепторов в полосатом теле [36].

Прерывистый режим питания вкусной пищей вызвал повышенную активацию рецепторов дофамина D1 и μ1-опиоидного рецепторов, а также сниженное связывание с рецепторами дофамина D2 в дорсальном полосатом теле [10].

Существующие терапевтические подходы с целью коррекции избыточного веса и ожирения не всегда приводят к существенному клиническому и физиологическому эффекту, что обусловливает актуальность поиска новых лечебных подходов для медикаментозной коррекции ожирения. Кроме того, имеющиеся лекарственные средства для лечения ожирения предполагают пероральные или инъекционные пути введения, как и многие экспериментальные препараты. Поэтому, представляется крайне необходимой разработка инновационных, эффективных и безопасных фармакологических подходов, обеспечивающих качественное снижения веса.

Цель исследования — изучить действие антагониста рецепторов грелина агрелакса на компульсивное переедание, вызванное острым и хроническим стрессами у крыс.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании было задействовано 150 самцов и 15 самок крыс линии Вистар массой 200–250 г, полученных из питомника лабораторных животных «Рапполово» (Ленинградская область). Животных содержали в условиях вивария в стандартных пластмассовых клетках при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света в режиме 8:00–20:00 при температуре 22 ± 2 °C. В ходе опыта были соблюдены принципы гуманного отношения к лабораторным крысам в соответствии с правилами лабораторной практики (приказ Минздрава России от 19.06.2003 № 267).

Животные после поступления из питомника проходили 2-недельный карантин в соответствующем блоке вивария.

Самок крыс линии Вистар содержали в пластиковых клетках (размеры 40×50×20 см) по 5 особей с доступом к воде и пище ad libitum. В каждую клетку подсаживали по 1 самцу, на следующий день у самок производили забор вагинальных мазков с целью обнаружения сперматозоидов и методом световой микроскопии фиксировали наступление беременности, это считали нулевым днем. После наступления беременности животных помещали в индивидуальную клетку. Беременность протекала 20 ± 2 дня.

Модель материнской депривации. Крыс со 2-го по 12-й день постнатального периода помещали в индивидуальные пластиковые стаканы на 180 мин 10 дней подряд. Зрительный контакт с матерью был исключен. После материнской депривации и молочного вскармливания крыс выращивали в стандартных клетках по 5 особей в каждой. В опыте использовали самцов в возрасте 90–100 дней и весом 200–250 г [37].

Выращивание животных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции. Социальная изоляция в онтогенезе может изменять психоэмоциональный статус животных и вызывать нарушения в нейромедиаторных системах мозга, при становлении нейроэндокринных взаимодействий, что ведет в дальнейшем к стойкой модификации нейроэндокринных, иммунных и висцеральных реакций взрослого организма [38]. Пометы крыс отсаживали от матерей на 21-й день жизни в индивидуальные пластмассовые клетки размерами 40×30×25 см. С 93-го дня жизни крыс брали в основной эксперимент.

Крысы, участвующие в эксперименте, были разделены на 5 групп:

1. без стрессорных воздействий (n = 30);
2. перенесшие стресс материнской депривации (n = 30);
3. выращенные в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции (n = 30);
4. получающие электростимуляцию конечностей (n = 30);
5. перенесшие острое витальное воздействие (n = 30).

Каждая группа в свою очередь была разделена на 2 подгруппы:

1. интактные животные (n = 10);
2. опытная группа — животные, получающие доступ к сладкой предпочтительной пище 3 раза в неделю (n = 20).

Для моделирования компульсивного переедания опытная группа получала дополнительное питание высококалорийной предпочтительной пищей 3 раза в неделю с доступом на 1 ч. На протяжении всего эксперимента сохранялся свободный доступ к воде и стандартному гранулированному корму. Высококалорийная пища представляла собой пасту, приготовленную путем смешивания шоколадного пасты, измельченного гранулированного корма для крыс и воды в следующем соотношении по весу: 52 % шоколадной пасты, 33 % пищевых гранул и 15 % воды. Калорийность рациона при этом составляла 3,63 ккал/г. Перед сеансом переедания стандартную пищу для грызунов, присутствующую в каждой клетке, взвешивали, чтобы оценить потребление пищи за 24 ч на следующий день. Фиксировали следующие параметры: количество съеденного стандартного корма; количество съеденной шоколадной пасты за 1 ч доступа, вес животных (1 раз в неделю в строго установленный день) [39].

Тест закапывания шариков (marble test). Этот тест предложен как модель обсессивно-компульсивного расстройства, связанного с навязчивыми идеями и действиями [40]. В клетку размерами 20×25×17 см насыпали опилки слоем 5 см, сверху равноудаленно раскладывали 20 стеклянных шариков диаметром 1 см. Крысу помещали в клетку на 30 мин. По истечении этого времени подсчитывали число шариков, закрытых опилками более чем на 2/3 [41, 42]. В данном эксперименте каждое животное тестировали 3 раза.

Электростимуляция конечностей крыс (Foot-shock — FS). FS уже более 100 лет является широко используемым методом создания измеримого дискомфорта у животных. Для проведения стрессового воздействия животное помещали в специальную камеру с электрифицированным полом, в которой производили электростимуляцию конечностей с силой тока 0,6 мА в течение 30–60 с [43]. Камера для проведения FS, использованная в эксперименте, сконструирована сотрудниками ИМЭ.

Эксперименты проводили циклами по 5 дней. Действие стресса и препарата на поведение крыс оценивали на 5-й день. В 1-й день крысам выдавали шоколадно-кормовую смесь без дополнительных воздействий, как описано выше. На 3-й день за 1 ч до кормления лакомством крысам проводили электростимуляцию конечностей в течение 30 с, а на 5-й день — в течение 1 мин. Препараты вводили интраназально на 5-й день спустя 30 мин после FS и за 30 мин до кормления смесью соответственно.

Метод моделирования психической травмы. Под психической травмой понимается сильное, непродолжительное воздействие внешних отрицательных обстоятельств, приводящее к развитию негативных эмоциональных реакций типа страха, тревоги, ужаса, отчаяния и других и формированию соматических нарушений (МКБ-10, 1993). Психическую травму моделировали стрессирующим воздействием, суть которого состояла в переживании животным обстоятельств гибели партнера от действий хищника [44]. Применяли острую однократную психотравмирующую ситуацию. Группу из 20–22 крыс помещали в террариум (размеры 1,2×0,7×1 м) к тигровому питону. Питон удушал и заглатывал одно из животных в присутствии остальных, которые переживали ситуацию гибели сородича. В ходе эксперимента регистрировали следующие поведенческие акты: локомоцию, обнюхивание, движение на месте, вертикальную стойку, груминг, фризинг, покой — сидит спокойно в неподвижной позе. После этого крыс забирали из террариума и на протяжении нескольких дней проводили тестирование поведения.

В отделе нейрофамакологии им. С.В. Аничкова ИЭМ с помощью ген-инженерного метода был синтезирован пептидный аналог антагониста грелина агрелакс 1 мкг/1 мкл, который на 6-й неделе эксперимента половине опытной группы интраназально вводили в каждую ноздрю в течение 7 дней.

Статистическая обработка. Нормальность распределения данных в выборках проверяли с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. При нормальности распределения для выявления статистических различий в нескольких группах использовали однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, а для сравнения двух групп — t-критерий Стьюдента для независимых выборок. При отсутствии нормальности распределения применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа. Для парного сравнения применяли критерий Манна–Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости 95 % (р < 0,05). Статистическую обработку данных осуществляли с использованием Graph Pad Prizm v.6.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При исследовании компульсивного поведения в тесте закапывания шариков опытная группа животных, получавшая дополнительное высококалорийное питание, закапывала значимо большее число шариков (p < 0,01), чем контрольная группа, что говорит о повышенном компульсивном поведении и подтверждает выработку компульсивного переедания. После 7-дневного курса введения агрелакса количество закопанных шариков снижалось до контрольных показателей (p < 0,05), что указывает на снижение проявлений компульсивного поведения (рис. 1).

 

Рис. 1. Оценка компульсивного поведения в тесте закапывания шариков. КП — компульсивное переедание. **p < 0,01; ^#p < 0,05

Fig. 1. Compulsive behavior assessment in the marble burying test. КП — compulsive overeating. **p < 0.01; ^#p < 0.05

 

При изучении компульсивного переедания у крыс было показано среднее количество съедаемой предпочтительной высококалорийной смеси 9,1 ± 0,6 г. После 7-дневного курса агрелакса потребление высококалорийной пищи достоверно снижалось (p < 0,05) до 5,6 ± 0,6 г. Несмотря на дополнительное высококалорийное питание, суточное потребление стандартного корма в опытной группе не отличалось относительно контрольной группы. После 7-дневного курса введения агрелакса потребление стандартного корма снижалось (p < 0,05), при этом достоверно не отличаясь от потребления стандартного корма интактными животными (рис. 2).

 

Рис. 2. Влияние грелакса на потребление стандартного брекетированного корма и высококалорийной пищи у крыс в модели компульсивного переедания (КП). *p < 0,05

Fig. 2. Effects of agrelax on the consumption of standard pelleted and high-calorie food in the compulsive overeating rat model (КП). *p < 0,05

 

Воздействие FS значимо увеличивало среднее количество съедаемой предпочтительной высококалорийной смеси (p < 0,05). Интраназальное введение агрелакса достоверно уменьшало (p < 0,01) среднее количество съеденного лакомства (рис. 3)

 

Рис. 3. Оценка действия электростимуляции конечностей и агрелакса на потребление шоколадно-кормовой смеси в модели компульсивного переедания (КП) у крыс. FS — электростимуляция конечностей. ^#p < 0,05; **p < 0,01

Fig. 3. Effects of limb electrical stimulation and agrelax on the consumption of chocolate-feed mix in the compulsive overeating (КП) rat model. ^#p < 0,05; **p < 0,01

 

При изучении влияния материнской депривации на потребление стандартного корма было показано, что среднее суточное потребление предпочтительной высококалорийной пищи не изменялось относительно КГ, а потребление увеличивалось (p < 0,001) относительно КГ. После введения агрелакса потребление шоколадно-кормовой смеси снижалось до показателей контрольной группы (рис. 4).

 

Рис. 4. Оценка действия нового антагониста грелиновых рецепторов агрелакса на потребление стандартного корма и компульсивное переедание у крыс, выращенных в условиях материнской депривации (МД). Показано среднее суточное потребление. ***p < 0,001 относительно контрольной (интактной) группы животных

Fig. 4. Effects of the new ghrelin receptor antagonist Agrelax on the consumption of standard food and compulsive overeating in rats raised under maternal deprivation (МД) conditions. Average daily intake is shown ***p < 0.001 compared to the control (intact) group of animals

 

У животных выращенных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции, применение агрелакса не дало выраженного эффекта снижения количества потребляемой шоколадно-кормовой смеси (рис. 5).

 

Рис. 5. Оценка действия агрелакса на компульсивное переедание (КП) у крыс, выращенных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции

Fig. 5. Effects of agrelax on compulsive overeating (КП) in rats kept under partial sensory and complete social isolation

 

У животных, перенесших острое витальное воздействие, применение агрелакса не снижало количества потребляемой шоколадно-кормовой смеси (рис. 6).

 

Рис. 6. Оценка действия агрелакса на компульсивное переедание (КП) у крыс, перенесших острое витальное воздействие

Fig. 6. Effects of Agrelax on compulsive overeating (КП) in rats subjected to acute vital stress

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе производили выработку компульсивного переедания с помощью метода переедания высококалорийной пищи. Эпизоды переедания вызывали после использования прерывистого воздействия источника углеводов и жиров в модели компульсивного переедания с ограниченным доступом [28, 30]. В подтверждение преимущества использования прерывистого режима подачи пищи при выработке компульсивного переедания свидетельствуют полученные нами ранее данные о снижении потребления высококалорийной пищи у крыс после материнской депривации с ежедневным рационом питания [37]. Дополнительная оценка компульсивного поведения в процессе эксперимента помогла установить выработку компульсивного переедания и оценить его динамику при введении агрелакса. В работах последних лет показано участие грелиновой системы в механизмах реализации реакции на стресс. Так, антагонист грелиновых рецепторов D-Lys GHRP-6 снижал повышенное компульсивное поведение, вызванное психотравмирующим воздействием переживания гибели партнера [45]. Обсессивно-компульсивное расстройство интерпретируется как состояние, связанное с появлением навязчивых и тревожных мыслей (обсессии), которые сопровождаются навязчивым поведением (компульсии), направленным на снижение тревоги [46]. Основу фармакотерапии обсессивно-компульсивного расстройства составляют антидепресанты, анксиолитики бензодиазепинового ряда и низкие дозы нейролептиков [46–48]. Эти препараты разнятся по спектру действия и эффектам, а также имеют большое количество нежелательных побочных эффектов, что не снимает с повестки дня поиск новых действенных лекарственных средств терапии обсессивно-компульсивного расстройства, в том числе по способности проявлять антикомпульсивную активность в эксперименте. Разработанный в ИЭМ препарат агрелакс имеет ряд преимуществ. Благодаря своей пептидной природе доступен интраназальный путь введения препарата, что позволяет не только уменьшить дозу вводимого вещества и быстро достичь центрального действия, но и значительно снизить возможные токсические эффекты.

В данном исследовании закапывание шариков позволяет оценить проявления компульсивности у крыс. Тест традиционно применяется для исследования выраженности компульсивного поведения грызунов и для скрининга антикомпульсивных препаратов [42, 49, 50]. Считается, что животные используют доступный материал подстилки, чтобы закопать нежелательные источники дискомфорта, находящиеся в домашнем окружении. Число закопанных шариков отражает выраженность стереотипного поведения животного [42]. Эффекты грелина и его аналогов на поведение в тесте закапывания шариков у крыс мало изучены. Подобный эффект вызывают у мышей и крыс анксиолитики, антидепрессанты и нейролептики в малых дозах [47]. Компульсивное поведение служит функциональным элементом аддиктивного поведения и рассматривается как нейробиологический компонент алкогольной, наркотической, игровой и других видов зависимости [51], в том числе пищевой [52].

Гипоталамус — главная область мозга, участвующая в пищевом поведении. Грелин действует в первую очередь в гипоталамусе и стимулирует поведение приема пищи, направленное на регуляцию энергетического гомеостаза [53]. Значение передачи сигналов грелина в областях мозга за пределами гипоталамуса заключается в его действии на обучение и память, вознаграждение и мотивацию, тревогу и депрессию. Возможными мишенями действия грелина, по-видимому, являются кортиколиберин-продуцирующие нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Показано, что введение грелина активирует эти нейроны [54]. Мишенью действия грелина, по-видимому, служит также система расширенной миндалины, которая включает ядро ложа конечной полоски, центральное ядро миндалины, безымянную субстанцию и оболочку прилежащего ядра [54]. Структуры расширенной миндалины получают входы из дофаминергических нейронов вентральной области покрышки и составляют основную функциональную систему для реализации эмоционально-мотивационных эффектов различных наркогенов [55].

Данные различных исследований свидетельствуют о том, что стресс повышает уязвимость к зависимости. Стресс, вероятно, увеличивает силу вознаграждения, связанную с потреблением аддиктивных веществ, посредством процесса, подобного сенсибилизации [56]. В работе показано, что стресс FS вызывает повышение признаков компульсивного переедания высококалорийной пищи. Интраназальное введение агрелакса снижает проявления пищевой зависимости после электростимуляции конечностей, что предполагает новые пути синтеза и применения фармакологических средств пептидной природы на основе грелина и его антагонистов для коррекции пищевой зависимости.

Хронический стресс материнской депривации у животных является моделью материнского пренебрежения у человека. Анализ данных экспериментальной модели отнятия от матери в раннем онтогенезе доказывает существенное влияние стресса на формирование компульсивного переедания [39]. Ранние психические стрессы оказывают долгосрочное влияние на развитие и социализацию у детей и подростков, на риск развития расстройств пищевого поведения и приступообразного переедания. В подростковый период происходят гормональные перестройки, дисбаланс процессов возбуждения и торможения, когда важная роль нейрохимических внутримозговых процессов в формировании компульсивного переедания становится критической [39]. Интраназальное введение агрелакса снижает проявления пищевой зависимости, что предполагает новые пути синтеза и применения фармакологических средств пептидной природы на основе грелина и его антагонистов для коррекции пищевой зависимости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, интраназальное введение нового антагониста рецепторов грелина агрелакса снижает проявления компульсивного переедания у крыс в условиях прерывистого потребления высококалорийных продуктов и дает новые возможности синтеза и применения фармакологических средств пептидной природы на основе грелина и его антагонистов для коррекции пищевой зависимости. Кроме того, в предложенном исследовании использовали интраназальное введение препарата, что позволяет не только уменьшить дозу вводимого вещества, но и быстро достичь центрального действия, а также значительно снизить возможные токсичные эффекты.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: Н.Д. Надбитова, С.С. Пюрвеев, М.А. Нетеса, А.А. Лебедев — получение и анализ данных, написание статьи; П.Д. Шабанов — разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России FGWG-2022-0004 на 2022–2025 гг. «Поиск молекулярных мишеней для фармакологического воздействия при аддиктивных и нейроэндокринных нарушениях и создание новых фармакологически активных веществ, действующих на рецепторы ЦНС».

Этический комитет. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУН «Института экспериментальной медицины», протокол № 2/23 от 15.06.2023.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contributions. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Personal contribution of each author: N.D. Nadbitova, S.S. Pyurveev, M.A. Netesa, A.A. Lebedev — receiving and data analysis, article writing; P.D. Shabanov — development of the general concept.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. The work was carried out within the framework of the state assignment of the Ministry of Education and Science of Russia FGWG-2022-0004 for 2022–2025 “Search for molecular targets for pharmacological action in addictive and neuroendocrine disorders and creation of new pharmacologically active substances acting on CNS receptors”.

Ethics approval. The present study protocol was approved by the Ethics Committee of the Institute of Experimental Medicine, Protocol No. 2/23 of 06.05.2023.

Об авторах

Наталия Дмитриевна Надбитова

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: natali_805@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2957-226X
SPIN-код: 4153-1270

кандидат мед. наук

Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Сарнг Саналович Пюрвеев

Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: dr.purveev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-2269
SPIN-код: 5915-9767
Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12; 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2

Мария Александровна Нетеса

Институт экспериментальной медицины

Email: saintula@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Андрей Андреевич Лебедев

Институт экспериментальной медицины

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-код: 4998-5204

доктор биол. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Петр Дмитриевич Шабанов

Институт экспериментальной медицины

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-код: 8974-7477

доктор мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Список литературы

Дополнительные файлы