SEARCH FOR NEW WAYS FOR PHARMACOLOGICAL PRECONDITIONING TO ACUTE HYPOXIA
- Authors: Evseev A.V.1, Mosin O.A1, Belenky A.E.2, Danilov A.I.1, Stepanov D.V.1
-
Affiliations:
- Smolensk State Medical University
- Medical and sanitary unit “Bryansk Arsenal”
- Section: Neuropsychopharmacology
- URL: https://journals.eco-vector.com/1606-8181/article/view/677816
- DOI: https://doi.org/10.17816/phbn677816
- ID: 677816
Cite item
Full Text
Abstract
BACKGROUND: The prohypoxic effect is often demonstrated by metal–containing substances ––– salts of transition metals of varying degrees of complexity. This effect can be used for preconditioning to acute exogenous hypoxia.
The aim ––– to study the possibility of using some metal-complex compounds as agents of pharmacological preconditioning for acute exogenous hypoxia in an experiment.
MATERIALS AND METHODS: The experiments were performed on 140 male CBF1 mice weighing 20-25 g. Acute exogenous hypoxia was simulated in two ways: by placing the animals in an enclosed space (acute hypoxia with hypercapnia –– АH+Hс) and by simulating elevation (acute hypobaric hypoxia –– АH+Hb). The tolerance of mice to АH+Hс was assessed by the "life-span" indicator, and to АH+Hb by the "standby time" indicator. Previously, for 7 days, a single daily injection of metal-complex substances πQ1983, πQ2116 and πQ2721, which had previously proven themselves as antihypoxic agents in doses of 10, 25 and 40 mg/kg, was carried out. On the 8th day, at 10:00 a.m., mice were placed in conditions of acute exogenous hypoxia in accordance with the model for evaluating the preconditioning result. The effect of substances on heat generation processes was studied by measuring rectal temperature.
RESULTS: Of the three substances studied, only the substance πQ2721 demonstrated a preconditioning effect in the conditions of АH+Hс. After 7 days of its administration in doses of 25 and 40 mg/ kg, an increase in animal life expectancy was recorded by 56.5 and 82.6%, respectively. In the AH+Hb model all substances demonstrated a positive effect on the tolerance of mice to acute hypoxia.
CONCLUSION: Among the three complex metal compounds –– πQ1983, πQ2116, πQ2721, studied in two models of acute exogenous hypoxia in experiments on mice, all revealed a preconditioning effect, which is most clearly demonstrated in conditions of АH+Hb. In contrast to substances πQ1983 and πQ2116, substance πQ2721 provides a distinct dose-dependent preconditioning effect, significantly increasing the level of tolerance of animals to oxygen deficiency. The preconditioning effect of metal-complex compounds is most effectively realized in the case of concomitant hypothermia, which can be used as an indicator of a targeted search for new agents for pharmacological preconditioning.
Full Text
ВВЕДЕНИЕ
Прекондиционирование к острой гипоксии представляет собой метод периодического воздействия на организм, ткань или орган факторами, вызывающими гипоксию или ишемию с последующим восстановлением кровообращения и оксигенации для формирования толерантности к условиям тяжелой продолжительной гипоксии (ишемии).
Термины «прекондиционирование» и «толерантность» впервые были предложены Janoff A. в 1964 г. В конце прошлого века Marry C.E. et al. (1986) на примере миокарда продемонстрировали, что многократные кратковременные эпизоды ишемии могут защищать живые ткани от последующего длительного ишемического повреждения. Это явление назвали ишемическим прекондиционированием. Чуть позже появились сведения о гипоксической/ ишемической толерантности головного мозга [16, 17]. В настоящее время механизмы ишемического прекондиционирования мозга изучены на моделях in vivo и in vitro [13, 16, 19, 21, 22].
Поскольку некоторые фармакологические средства вызывают подобное гипоксии действие в ходе реализации основного эффекта или побочного, по сути выступая в роли миметиков гипоксии, предпринимались попытки осуществления прекондиционирования путём введения в организм различных химических агентов. Как было установлено, так называемое «прогипоксическое» действие нередко демонстрируют металлосодержащие вещества –– соли переходных металлов различной степени сложности –– цинк, никель, кобальт, железо, хром и др. [3, 8].
В связи с вышеизложенным, возникла идея применить в качестве средств фармакологического прекондиционирования комплексные соединения металлов, содержащие цинк и никель.
Целью исследования явилась оценка возможности применения некоторых металлокомплексных соединений в качестве агентов фармакологического прекондиционирования к острой экзогенной гипоксии в эксперименте.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Опыты выполнены на 140 мышах-самцах линии CBF1 массой 20-25 г. Моделирование острой экзогенной гипоксии осуществляли двумя способами –– путём помещения животных в замкнутое пространство (острая гипоксия с гиперкапнией –– ОГ+Гк) и путём имитации подъёма на высоту (острая гипобарическая гипоксия –– ОГ+Гб). И в том, и в другом случаях животных помещали в стеклянные ёмкости –– аптечные штанглазы объёмом 0,25 л. При моделировании состояния ОГ+Гк после герметизации ёмкостей толерантность мышей к гипоксии оценивали по показателю «продолжительность жизни» [9]. Моделирование состояния ОГ+Гб осуществляли по собственному методу [6], суть которого сводилась к созданию в ёмкости разряженной атмосферы под контролем датчика давления, осуществляя таким образом плавный «подъём» животного на высоту 10 000 м («смертельная площадка») со скоростью 50 м/с. Толерантность мышей к ОГ+Гб оценивали по показателю «резервное время» –– продолжительности жизни на «смертельной площадке». Гибель животных в обеих моделях констатировали в момент возникновения второго агонального вздоха.
Задолго до помещения мышей в условия острой экзогенной гипоксии на протяжении 7-ми суток осуществляли ежедневное разовое внутрибрюшинное введение металлокомплексных веществ πQ1983, πQ2116 и πQ2721, ранее зарекомендовавших себя в качестве антигипоксических средств [4, 5], механизм действия которых предположительно связан с угнетением энергетического метаболизма, что косвенно подтверждено их способностью вызывать значительный гипотермический эффект в течение 20-30 мин. после введения (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика изученных металлокомплексных соединений
Table 1. General characteristics of the studied metal-complex compounds
Шифр | Металл | Лиганд L1 | Лиганд L2 | Основание |
πQ1983 | Zn(II) | 3-Гидрокси-2-этил-5-метилпиридин | Нет | Дибензилдиселенид |
πQ2116 | Ni(II) | 4-Гидрокси-кумарин | Нет | Вода |
πQ2721 | Zn(II) | Диселенодипропионовая кислота | Уксусная кислота | Нет |
В соответствии с выбором моделей острой экзогенной гипоксии, изученными веществами, а также дозировками этих веществ, животных делили на 20 групп по 7 особей. То есть, для каждого способа моделирования гипоксии формировали по 1-й контрольной и по 9 опытных групп.
Мышам опытных групп вещества вводили внутрибрюшинно в 10:00 ежесуточно в дозах 10, 25 и 40 мг/кг, предварительно растворив в физиологическом растворе натрия хлорида в объёме 0,3 мл. Животным контрольных групп выполняли ложные инъекции физиологического раствора натрия хлорида в том же объёме и по той же схеме. На 8–е сутки в 10:00 мышей помещали в условия острой экзогенной гипоксии в соответствии с моделью для установления результата прекондиционирования.
Влияние металлокомплексных соединений на процессы теплообразования у мышей изучали путём измерения ректальной температуры. Замеры в течение суток производили дважды –– непосредственно перед введением веществ (первичный замер) и спустя 60 мин. после инъекции (вторичный замер), для чего использовали электрический термометр ТМ-902С.
Статистическую обработку результатов выполняли с помощью методов вариационной статистики [2] с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2024 и Statistica 10. Количественную оценку типичности признака определяли по медиане. Оценку вариации проводили по нижнему и верхнему квартилям, а также по межквартильному интервалу. В связи с тем, что исследование включало выборки с малым объёмом, выполнить проверку на нормальность не представлялось возможным. Различия между величинами сравнения считали достоверными при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Как было установлено, в контрольной группе мышей колебания ректальной температуры до и после ложных инъекций были статистически неразличимы. В то время как в опытных группах после каждого введения металлокомплексных веществ ректальная температура у животных в различной степени снижалась, особенно при использовании доз 25 и 40 мг/кг, но, как правило, восстанавливалась на следующие сутки (рис. 1 и 2).
Анализ температурных кривых на протяжении 8-ми суток показал, что гипотермический эффект цинксодержащего вещества πQ1983 мало зависел от дозы введения и к концу периода наблюдения существенно снижался, что, сопоставив с данными 1–4 суток по результатам первичных замеров, можно охарактеризовать как привыкание организма к данному металлокомплексу (рис. 1). В ходе вторичных замеров максимальное снижение ректальной температуры на фоне действия вещества πQ1983 отмечали после его введения в дозах 10 мг/кг (6–е сутки) и 25 мг/кг (4–е сутки) с 37 до 34,8о С, т.е. на ~ 2,2о С.
Рис. 1. Динамика изменений ректальной температуры у мышей в объединённых контрольных группах (n = 14) и в процессе осуществления прекондиционирования веществом πQ1983
Fig. 1. Dynamics of changes in rectal temperature in mice in the combined control groups (n = 14) and during preconditioning with the substance πQ1983
Рис. 2. Динамика изменений ректальной температуры у мышей в процессе осуществления прекондиционирования веществами πQ2116 и πQ2721
Fig. 2. Dynamics of changes in rectal temperature in mice during preconditioning with substances πQ2116 and πQ2721
Эффект привыкания к агенту прекондиционирования также наблюдали после применения веществ πQ2116 и πQ2721 в дозах 10 мг/кг (рис. 2). В этих опытах максимальный гипотермический эффект составил всего 1,6оС (p > 0,05) для вещества πQ2116 и 2,1оС (p < 0,05) –– для вещества πQ2721, что было сравнимо с результатом, полученным после введения вещества πQ1983 в той же дозе. Однако в дозах 25 и 40 мг/кг эти два металлокомплекса вызывали значительную гипотермию. Так, в дозе 25 мг/кг вещество πQ2116 максимально снижало ректальную температуру мышей с 36,8 до 34,3оС (6–е сутки), а в дозе 40 мг/кг –– с 37,0 до 30,7оС (4–е сутки), т.е. на 6,6оС (p < 0,001). При этом, исходя из линии тренда первичных замеров, к веществу πQ2721, вводимому в дозе 40 мг/кг, привыкания не происходило, что можно рассматривать как положительный аргумент в плане возможности формирования у мышей прекондиционной толерантности к острой гипоксии.
Как видно из таблицы 2, на 7-е сутки наблюдения гипотермический эффект первичного замера был наиболее сильным после введения цинксодержащего вещества πQ2721 в дозе 40 мг/кг и составил -3,7оС (p < 0,005), что повысило его перспективы в ряду прочих соединений, позволив предположить у этого металлокомплекса способность оказывать прекондиционирующее действие к острой гипоксии. Следует отметить, что даже в дозе 25 мг/кг данное вещество демонстрировало статистически достоверное снижение ректальной температуры на 1,5оС (p < 0,05).
В соответствии с полученными сведениям, представлялось логичным сделать ещё одно предположение, а именно о наличии эффекта прекондиционирования у никельсодержащего вещества πQ2116, которое на 7–е сутки эксперимента в дозе 25 мг/кг снижало ректальную температуру мышей на 2,5оС (p < 0,05). Однако в максимальной из взятых для изучения доз (40 мг/кг) данное металлокомплексное соединение не обеспечило статистически значимого изменения ректальной температуры.
Таблица 2. Изменение ректальной температуры у мышей на 7–е и 8–е сутки после прекондиционирования металлокомплексными соединениями
Table 2. Changes in rectal temperature in mice on the 7th and 8th days after preconditioning with metal–complex compounds
Шифр соединения | Доза, мг/кг | Температура на 7–е сутки, первый замер, о С | Температура на 7–е сутки, второй замер, о С | Температура на 8–е сутки, о С |
Контроль (n=14) | --- | 36,86 (36,83; 37,83) | 36,36 (36,5; 37,5) | 37,0 (36,0; 37,5) |
πQ1983 | 10 (n = 14) | 37,0 (36,5; 37,0) | 35,0 (34,5; 35,5) | 36,5 (36,0; 36,75) |
25 (n = 14) | 36,92 (36,5; 38,0) | 35,42 (34,0; 36,5) | 36,42 (35,5; 37,5) | |
40 (n = 14) | 36,83 (36,5; 37,0) | 36,0 (35,5; 36,5) | 36,67 (36,5; 37,5) | |
πQ2116 | 10 (n =1 4) | 35,5 (35,0; 36,0) | 36,5 (36,0; 37,0) | 36,5 (36,25; 37,25) |
25 (n = 14) | 37,2 (34,0; 35,0) | 34,7 (34,03; 36,92) | 36,7 (35,5; 38,0) | |
40 (n = 14) | 36,67 (36,0; 37,0) | 35,83 (35,0; 36,5) | 36,33 (35,5; 38,0) | |
πQ2721 | 10 (n = 14) | 36,75 (36,5; 37,0) | 35,25 (35,0; 35,5) | 35,75 (35,5; 36,0) |
25 (n = 14) | 37,33 (36,0; 38,0) | 35,83 (35,0; 37,0) | 36,83 (35,0; 38,0 | |
40 (n = 14) | 36,0 (35,5; 36,5) | 31,83 (26,5; 35,0) | 35,5 (34,5; 36,5) |
На втором этапе исследования изучали толерантность мышей к острой экзогенной гипоксии после 7–суточного фармакологического прекондиционирования (рис. 3, 4).
Рис. 3. Толерантность мышей к острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) после 7–суточного прекондиционирования металлокомплексными соединениями
Fig. 3. Tolerance of mice to acute hypoxia with hypercapnia (AH+Hc) after 7–day preconditioning with metal–complex compounds
Как видно из рисунка 3, в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) из трёх веществ статистически достоверный прекондиционирующий эффект был выявлен лишь у соединения πQ2721 (исключая дозу 10 мг/кг). После 7–суточного его введения в дозах 25 и 40 мг/кг был зафиксирован прирост продолжительности жизни животных на 56,5 и 82,6% соответственно (p < 0,005).
Влияние металлокомплексных соединений πQ1983, πQ2116 и πQ2721 на толерантность мышей к острой гипобарической гипоксии (ОГ+Гб) проиллюстрировано рисунком 4. Можно заключить, что все вещества статистически значимо продлевали резервное время для животных «на высоте» 10 000 м. Причём даже в дозах 10 мг/кг их защитный эффект превышал показатели контрольной группы в 2 раза и более. Наиболее существенные изменения были получены на в ходе применения вещества πQ2721, которое в дозах 25 и 40 мг/кг увеличивало толерантность мышей к острой гипобарической гипоксии в 3,5 и 4,6 раза соответственно (p < 0,001). Кстати, в дозе 10 мг/кг данное вещество тоже существенно увеличивало толерантность мышей к ОГ+Гб (в 2,4 раза).
Рис. 4. Толерантность мышей к острой гипобарической гипоксии (ОГ+Гб) после 7–суточного прекондиционирования металлокомплексными
Fig. 4. Tolerance of mice to acute hypobaric hypoxia (AH+Hb) after 7–day preconditioning with metal complexes
Следует отметить, что вещество πQ2116 в этих опытах оказалось на втором месте по уровню антигипоксической активности. Но, к сожалению, в отличие от вещества πQ2721, металлокомплексные соединения πQ2116 и πQ1983 своё защитное действие обеспечили без дозозависимого эффекта, что вряд ли можно отнести к положительным свойствам.
ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно современным научным концепциям, формирование ишемической/гипоксической толерантности живой ткани, вызванной ишемическим прекондиционированием, включает две последовательные фазы: раннюю –– развитие толерантности и позднюю –– возникновение толерантности [16, 21, 22, 23]. Первая фаза характеризуется быстрыми изменениями в клетках (минуты, часы), сопровождающимися активацией протеинкиназ, протеаз, конформационными изменениями в структуре ионных каналов, мембранных и цитозольных рецепторов, редокс-чувствительных молекул и, возможно, «мягкой» экспрессией генов. Во второй фазе (спустя сутки) включаются более поздние механизмы формирования толерантности, проявляющиеся в активации генома с последующим бурным синтезом белков, необходимых для выживания клеток в условиях нарастания острой ишемии и гипоксии.
В описанных опытах агентами фармакологического прекондиционирования выступили химические соединения, способные быстро (15–30 мин.) снижать температуру тела здоровых животных (мышь, крыса, кошка) при различных путях введения. Такой эффект может быть достигнут лишь посредством активного подавления (торможения) процессов производства энергии в организме, преимущественно в клетках скелетной мускулатуры [10]. Общеизвестно, что единственным способом для быстрого снижения энергетического заряда клетки является применение веществ-ингибиторов основной (биоэнергетической) функции митохондрий, сопровождающееся снижением продукции АТФ. Фактически в этом случае реализуется эффект, который характеризуют как «прогипоксический» [1, 7]. Чаще всего прогипоксическое действие химических соединений затрагивает механизмы, провоцирующие гемическую или гистотоксическую гипоксию, что в литературе подаётся под общим названием –– химическая гипоксия [8].
Несмотря на отсутствие прямых доказательств наличия у веществ πQ1983, πQ2116 и πQ2721 прогипоксического действия, тем не менее, на основании собственных данных, полученных в опытах с использованием металлокомплексов в качестве антигипоксантов, а также принимая во внимание сведения из литературных источников, подтверждающие способность ионов переходных металлов тормозить работу митохондрий [12], было решено попытаться обнаружить прекондиционирующий эффект названных соединений на моделях острой экзогенной гипоксии. Ещё одним аргументом в пользу постановки экспериментов явились результаты более ранних собственных исследований, в ходе которых у металлокомплексного вещества πQ1104 (с цинком в качестве комплексообразователя) полярографическим методом было выявлено прямое обратимое тормозное влияние на процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях нейронов соматосенсорной коры мозга кошек [11].
Как выяснилось, несмотря на экспериментально подтверждённый антигипоксический эффект взятых в разработку металлокомплексов, после их 7-суточного введения прекондиционирующее действие на модели ОГ+Гк было выявлено лишь у одного вещества, а именно у соединения πQ2721. Феномен отмечали начиная с дозы 25 мг/кг. Эффект становился ещё более выраженным после введения вещества в дозе 40 мг/кг.
В то же время, на модели ОГ+Гб эффект прекондиционирования был обнаружен у всех изученных веществ в отражающей его экспрессию последовательности –– πQ2721, πQ2116, πQ1983. Таким образом, лидером вновь оказалось вещество πQ2721. Важно подчеркнуть, что несмотря на позитивный результат, обнаруженный у веществ πQ1983 и πQ2116, эти металлокомплексы на заключительном этапе эксперимента не проявили дозозависимого эффекта. Что касается вещества πQ2721, то оно по мере увеличения дозы обеспечило статистически достоверное увеличение феномена прекондиционирования. Безусловно, отсутствие дозозависимого действия у веществ πQ1983 и πQ2116 понижает их перспективы в плане возможного применения в качестве средств фармакологического прекондиционирования.
Как уже было ранее отмечено, феномен фармакологического прекондиционирования реализуется лишь при условии инициации химическим соединением отчётливого гипотермического эффекта. Стоит отметить, что наиболее чувствительной моделью для обнаружения защитного эффекта при переживании животным состояния острой гипоксии справедливо считают гипобарическую модель, т.к. она представляет собой более «чистый» вариант кислородного голодания в сравнении с гиперкапническим вариантом, при котором значительное влияние на конечный результат оказывает углекислый газ [20].
Так, согласно исследованиям Гаврилиной Т.В. (2004), выполненным на модели ОГ+Гб, из линейки изученных соединений наибольший прекондиционирующий эффект у мышей обеспечили хлориды кобальта и никеля, которые наряду с нейропротекторным действием вызывали выраженную гипотермию. Однако в этих опытах дозозависимое действие химических соединений не изучалось. По итогам работы автор сделала вывод, согласно которому гипотермия (прямая или опосредованная химическими агентами) является обязательным компонентом для успешной инициации фармакологического прекондиционирования.
Таким образом, из собственных и литературных данных можно предложить гипотезу, согласно которой в основу механизмов фармакологического прекондиционирования, обусловленного металлокомплексным веществом πQ2721, могут быть положены, во-первых, вызываемое им ограничение скорости течения биоэнергетических процессов в тканях организма, преимущественно в скелетной мускулатуре и нейронах головного мозга. Последнее, по-видимому, может усугублять состояние гипотермии за счёт снижения активности нейронов гипоталамического центра химической терморегуляции, ответственных за продукцию тепла в организме. Во-вторых, согласно мнению специалистов-химиков, ионы переходных металлов –– кобальт, никель и другие, способны замещать ионы железа в «сенсорах кислорода» гема и в митохондриальном комплексе III электрон-транспортной цепи [8, 14]. Принимая во внимание тот факт, что наиболее активное по результатам выполненного исследования вещество πQ2721 содержит в качестве металла-комплексообразователя 2-х валентный цинк, который в ходе биологических реакций не меняет валентности, вероятность его влияния на «сенсоры кислорода» исключается. Тем не менее, ещё с 60-х годов прошлого столетия известно, что ионы цинка в опытах in vitro даже в микроскопических концентрациях (10-6-10-5 М) являются эффективными ингибиторами дыхательной цепи митохондрий, блокируя участок локализованный между цитохромами b и c1. Кроме того, эффект ингибирования транспорта электронов в митохондриальном компартменте может быть усилен за счёт прямых конкурентных взаимоотношений между Zn2+ и Fe2+ [12].
ВЫВОДЫ
- Среди трёх комплексных соединений металлов –– πQ1983, πQ2116, πQ2721, изученных на двух моделях острой экзогенной гипоксии в опытах на мышах, у всех выявлен прекондиционирующий эффект, который наиболее отчётливо проявляет себя в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГ+Гб).
- В отличие от металлокомплексов πQ1983 (цинк II) и πQ2116 (никель II), вещество πQ2721 (цинк II) на моделях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) и острой гипобарической гипоксии (ОГ+Гб) обеспечивает отчётливое дозозависимое прекондиционирующее действие, благодаря чему в значительной степени повышает уровень толерантности животных к дефициту кислорода.
- Прекондиционирующий эффект металлокомплексных соединений наиболее эффективно осуществляется в случае развития сопутствующей гипотермии, что может быть использовано в качестве индикатора в целенаправленном поиске новых агентов для фармакологического прекондиционирования.
About the authors
Andrey V. Evseev
Smolensk State Medical University
Email: hypoxia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7296-8502
SPIN-code: 9095-8712
http://old.smolgmu.ru/index.php
doctor of medical science, professor, Head of department of normal physiology, Head of Research Center
Russian Federation, 214019, Russia, Smolensk, Krupskoj Str., 28Oleg A Mosin
Smolensk State Medical University
Author for correspondence.
Email: oleg2000mosin@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-4427-6194
SPIN-code: 3551-2205
аспирант
Russian Federation, 214019, Russia, Smolensk, Krupskoj Str., 28Albert E. Belenky
Medical and sanitary unit “Bryansk Arsenal”
Email: belenky1967@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3014-8738
SPIN-code: 9333-8230
Head of Medical and sanitary unit “Bryansk Arsenal”, applicant of Department of Physiology. Smolensk State Medical University
Russian Federation, 98, Kalinina Str., 241050, Bryansk, RussiaAndrey I. Danilov
Smolensk State Medical University
Email: dr.DanAndr@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6894-2462
SPIN-code: 7006-6887
Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor, Department of Clinical Pharmacology. Smolensk State Medical University
Russian Federation, Russia, Smolensk, Krupskoj Str., 28Dmitry V. Stepanov
Smolensk State Medical University
Email: dima-st@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2383-4166
SPIN-code: 3331-1682
Senior teacher, Department of Physiology. Smolensk State Medical University
Russian Federation, Russia, Smolensk, Krupskoj Str., 28References
- Ahundov R.A. Gipoksija: strategija farmakologicheskoj reguljacii. Biomedicina. 2003. N1. P. 12–17. (In Russ.)
- Medik V.A., Tokmachev M.S., Fishman B.B. Statistika v medicine i biologii. T.1 / Pod red. Yu.M. Komarova. Moscow: Medicina, 2000. 454 p. (In Russ.)
- Gavrilina T.V. Farmakologicheskie mekhanizmy neyroprotektornogo effekta prekondicionirovaniya pri polnoy ishemii golovnogo mozga (kand dis.). Ulan–Ude, 2004. 22 p. (In Russ.)]
- Evseev A.V., Belen`kiy A.E., Surmenev D.V. i dr. Novoe metallokompleksnoe soedinenie na osnove nikelja i ego vlijanie na ustojchivost' organizma k ostroj gipoksii. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy medicinskoy akademii. 2022;21(4):5–13. (In Russ.)
- Evseev A.V., Belen`kiy A.E., Surmenev D.V. i dr. Kompleksnye soedinenija II–valentnyh metallov i perspektivy protekcii ostroj gipoksii. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii. 2019;17(1):53–56. (In Russ.)
- Evseev A.V., Sosin D.V., Tikhonov V.G., Mosin O.A. Prisposoblenie dlya modelirovaniya sostoyaniya gipobaricheskoy gipoksii u myshey. Certificate of innovation proposal N1675. Registered by the BRI of Smolensk State Medical University on 05.06.24. (In Russ.)
- Evseev A.V., Surmenev D.V., Belen`kiy E.A. i dr. Vlijanie redoks–aktivnyh metallokompleksov na markery gipoksii plazmy krovi. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy medicinskoy akademii. 2020;19(1):12–20. (In Russ.)
- Kostevich V.A. Izuchenie molekulyarnykh mekhanizmov antigipoksicheskoy aktivnosti laktoferrina. (kand. dis.). Saint Petersburg, 2016. 107 p. (In Russ.)
- Metodicheskie rekomendacii po eksperimental`nomu izucheniyu preparatov, predlagaemykh dlya klinicheskogo izucheniya v kachestve antigipoksicheskikh sredstv / Pod red. L. D. Luk`yanovoy. Moscow, 1990. 19 p. (In Russ.)
- Samoylov A.S., Ushakov I.B., Sapetskiy A.O. i dr. Perspektivy primenenija iskusstvennoj gibernacii v medicine jekstremal'nyh situacij Medicina ekstremal`nykh situatsiy. 2017;59(1):78–88. (In Russ.)
- Sosin D.V., Evseev A.V., Pravdivtsev V.A., Evseeva M.A. Ugnetenie dyhatel'noj aktivnosti mitohondrij kak vozmozhnyj mehanizm protektivnogo dejstvija antigipoksantov. Vestnik novykh medicinskikh tekhnologii. 2012;XIX(4):47–51. (In Russ.)
- Chistyakov V.V., Gendel L.Ya. Mehanizm ingibirovanija dyhatel'noj cepi mitohondrij ionami cinka. Biokhimiya. Biochemistry. 1968;33(6):1200–1209. (In Russ.)
- Gidday J.M., Perez-Pinzon M.A, Zhang J.H. Innate Tolerance in the CNS. Translational Neuroprotection by Pre- and Post-Conditioning. Springer Series in Translational Stroke Research. New York, NY: Springer, Springer Science+Business Media. 2013:699 р. doi: 10.1016/0304-3940(94)90455-3
- Goldberg M.A., Dunning S.P., Bunn H.F. Regulation of the erythropoietin gene: evidence that the oxygen sensor is a heme protein // Sci. 1988;242:1412–1415. doi: 10.1126/science.2849206
- Janoff A. Alterations in lysosomes (intracellular enzymes) during shock; effects of preconditioning (tolerance) and protective drugs // Int. Anesthesiol. Clin. 1964;2:251–269. doi: 10.1097/00004311-196402000-00008
- Kirino T., Tsujita Y., Tamura A. Induced tolerance to ischemia in gerbil hippocampal neurons // J. Cerebr. Blood Flow & Metabol. 1991;11:299–307. doi: 10.1097/00004647-200211000-00001
- Kitagawa K., Matsumoto M., Tagaya M. et al. “Ischemic tolerance” phenomenon found in the brain // Brain Res. 1990;528:21–24. doi: 10.1111/j.1742-4658.2007.05890.x
- Murry C.E., Jennings R.B. Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circ. 1986;74:1124–1136. doi: 10.1161/01.CIR.74.5.1124
- Obrenovitch T.P. Molecular physiology of preconditioning–induced brain tolerance to ischemia // Physiol. Rev. 2008;88:211–247. doi: 10.1152/physrev.00039.2006
- Rybnikova E., Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre– and postconditioning using hypobaric hypoxia // Frontiers in Neuroscience. 2015;Oct;23(9):388. doi: 10.3389/fnins.2015.00388
- Shpargel K.B., Jalabi W., Jin Y. et al. Preconditioning paradigms and pathways in the brain // Cleveland Clinic J. Med. 2008;75:77–82. doi: 10.3949/ccjm.75.Suppl_2.S77
- Steiger H., Hänggi D. Ischaemic preconditioning of the brain, mechanisms and applications // Act. Neurochirurg. (Wien). 2007;149:1–10. doi: 10.1007/s00701-006-1057-1
- Stenzel–Poore M.P., Stevens S.L., King J.S., Simon R.P. Preconditioning reprograms the response to ischemic injury and primes the emergence of unique endogenous neuroprotective phenotypes: a speculative synthesis // Stroke. 2007;38:680–685. doi: 10.1161/01.STR.0000251444.56487.4c
Supplementary files
