Воспалительные биомаркеры как инструмент персонализации терапии при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Нейровоспаление в последние годы рассматривается как ключевой патогенетический механизм, опосредующий как острые, так и хронические эффекты алкоголя на центральную нервную систему, включая формирование зависимости и течение синдрома отмены алкоголя (СОА). Хроническое употребление этанола инициирует каскад иммунных и нейрохимических изменений, при которых активация врожденного иммунного ответа, дисрегуляция синтеза цитокинов и нарушение функции микроглии и астроцитов приводят к стойким структурно-функциональным сдвигам в мозге [1]. Установлено, что алкоголь индуцирует как системное, так и локальное (в ЦНС) воспаление, нарушая баланс продукции провоспалительных (интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-α (TNF-α)) и противовоспалительных (интерлейкин-10 (IL-10)) цитокинов. Эти медиаторы оказывают прямое воздействие на нейронные сети, регулирующие мотивацию, стресс-реакции и поведение, связанное с поиском вещества [2].

Отмена алкоголя, особенно после длительного периода злоупотребления, сопровождается резкой перестройкой цитокинового профиля и усилением провоспалительных процессов, что клинически проявляется тяжелыми симптомами, включая алкогольный делирий и судорожные приступы [3]. Изменения цитокинового баланса при этом включают как острые всплески IL-6 и TNF-α, так и снижение уровней противовоспалительного IL-10, что свидетельствует о смещении регуляторного равновесия в сторону провоспалительного ответа. Цитокины в этой ситуации выступают не только маркерами активности воспаления, но и активными модуляторами нейрональной возбудимости, синаптической передачи и нейроэндокринной регуляции, включая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось [4]. Эти изменения влияют на выраженность тревоги, депрессии, когнитивных нарушений и, как следствие, на риск рецидива [5].

Клинические исследования показывают, что у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя (РУА), обнаруживаются стойкие изменения концентраций отдельных цитокинов как в периферической крови, так и в спинномозговой жидкости (СМЖ). Эти показатели зависят от стадии заболевания, интенсивности и продолжительности употребления, а также от сопутствующих состояний, включая заболевания печени и инфекции [6]. IL-6 и TNF-α демонстрируют наибольшее и наиболее устойчивое повышение при тяжелом СОА, тогда как уровни IL-10, напротив, часто снижены, что усугубляет провоспалительный сдвиг [2].

Важную роль играет феномен тренированного иммунитета микроглии, при котором повторное воздействие стрессоров или алкоголя вызывает более быстрый и выраженный воспалительный ответ [1]. Это состояние хронической нейровоспалительной активации поддерживает длительные изменения в нейротрансмиссии, в первую очередь в глутаматергической и дофаминергической системах, усиливая патологическое влечение к алкоголю и затрудняя достижение и поддержание ремиссии [4].

Ряд исследований подтверждает, что цитокиновый профиль в острой фазе СОА может служить предиктором тяжести его течения: высокие уровни IL-6 и TNF-α ассоциированы с более тяжелым СОА, повышенным риском делирия, судорог и даже летального исхода [3, 5]. Таким образом, системный и локальный воспалительный ответ при РУА не только отражает глубину патофизиологических процессов, но и может использоваться для стратификации пациентов по риску осложненного течения СОА.

В контексте развития персонализированной медицины изучение динамики цитокинового профиля при СОА открывает перспективы создания прогностических моделей, которые позволят индивидуализировать терапевтические подходы. Это может включать использование противовоспалительных или иммуномодулирующих средств в качестве адъювантной терапии, а также мониторинг биомаркеров для своевременной коррекции лечения. Систематизация имеющихся данных о механизмах и клиническом значении цитокинового дисбаланса является необходимым этапом для разработки новых стратегий профилактики осложнений, снижения тяжести СОА и предотвращения рецидивов. Настоящий обзор суммирует современные представления о роли цитокинов в патогенезе алкогольной зависимости и синдрома отмены, акцентируя внимание на возможностях их клинического применения для диагностики, прогноза и терапии.

Материалы и методы

Данный обзор выполнен в формате целенаправленного поиска и анализа научных публикаций, посвященных роли цитокинов в патогенезе алкогольной зависимости и СОА. Поиск литературы проводился в международных библиографических базах данных PubMed, Scopus и Web of Science в период с января 2000 года по июль 2025 года включительно. В поисковые запросы включались комбинации ключевых слов и медицинских предметных рубрик (MeSH-рубрики): “alcohol withdrawal syndrome”, “alcohol use disorder”, “cytokines”, “neuroinflammation”, “IL-1β”, “IL-6”, “TNF-α”, “IL-10”, “biomarkers”, “pathophysiology”. Дополнительно был проведен ручной поиск по спискам литературы релевантных публикаций.

Критериями включения служили оригинальные клинические исследования, проспективные и ретроспективные наблюдения, а также мета-анализы и систематические обзоры, в которых оценивались уровни цитокинов в сыворотке крови, плазме или СМЖ у пациентов с РУА, включая СОА; работы, содержащие данные о динамике цитокинового профиля в зависимости от тяжести СОА, наличия осложнений (делирий, судорожный синдром) или исхода заболевания; исследования, рассматривающие патофизиологические механизмы нейровоспаления и его роль в изменениях нейротрансмиссии при РУА.

Были исключены статьи, посвященные только экспериментальным моделям на животных без клинической верификации результатов, работы без данных по конкретным цитокинам, а также публикации на языках, адекватный по точности перевод которых был невозможен.

Системное воспаление при хроническом употреблении и отмене алкоголя

У пациентов с РУА, даже без клинически выраженного поражения печени, выявляется селективное повышение IL-6 в сыворотке крови, тогда как концентрации интерлейкина-8 (IL-8), IL-10, интерлейкина-12 (IL-12) и TNF-α могут не отличаться от контрольных значений, что указывает на раннюю и относительную автономность активации оси IL-6 в патогенезе алкогольной зависимости на системном уровне [6]. Поперечные исследования показывают, что у мужчин с диагностированным РУА в период отмены алкоголя отмечаются повышенные уровни циркулирующего TNF-α и С-реактивного белка (CРБ) по сравнению со здоровым контролем. При этом краткосрочное поведенческое вмешательство, направленное на модификацию когнитивных предвзятостей, не изменяет эти показатели, что свидетельствует об устойчивости провоспалительного фона в ранней ремиссии и ограниченной чувствительности данных маркеров к немедикаментозным тренировочным воздействиям в краткие сроки [7].

Дополнительным подтверждением системного воспалительного сдвига служит повышение матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с длительным употреблением алкоголя по сравнению с контрольной группой, причем этот маркер ремоделирования внеклеточного матрикса и сосудистой стенки остается повышенным вне зависимости от стандартных печеночных ферментов, что подчеркивает вовлечение сосудисто-воспалительного компонента в общесоматический профиль алкогольной болезни [8].

Кишечно-печеночная ось служит ключевым источником системных провоспалительных стимулов у пациентов при поступлении на детоксикацию. Уже на исходном этапе у них выявляются признаки эндотоксемии, повышение маркеров повреждения гепатоцитов и уровня TNF-α, тогда как двухнедельное воздержание приводит к снижению уровня липополисахарида в крови, причем динамика снижения эндотоксина опережает уменьшение цитокератина-18, что указывает на причинную роль транслокации бактериальных продуктов в инициации и поддержании системного воспаления при алкогольной болезни печени [9]. В этой когорте доля участников с исходно повышенными показателями печеночного повреждения достигала двух третей, а женщины демонстрировали более выраженные сдвиги в маркерах повреждения гепатоцитов при меньшем среднем уровне употребления алкоголя, что подчеркивает межполовые различия уязвимости к алкогольно-индуцированному воспалительному и цитолитическому ответу [9]. Параллельные провоспалительные процессы выявлены и в жировой ткани. У пациентов с алкогольной болезнью печени регистрируется повышенная экспрессия хемокинов и компонентов инфламмасомы в печени. При этом экспрессия IL-6 и CCL2 в подкожной жировой клетчатке коррелировала с тяжестью печеночного повреждения [2]. Более того, уже одна неделя воздержания ассоциируется со снижением экспрессии IL-18, CCL2 и остеопонтина в жировой ткани и со сдвигом поляризации тканевых макрофагов в сторону противовоспалительного фенотипа, что демонстрирует частичную обратимость системного воспалительного каскада на фоне прекращения употребления алкоголя. Эти наблюдения позволяют рассматривать жировую ткань как активный орган-источник провоспалительных сигналов, способный поддерживать системный воспалительный фон и влиять на течение алкогольной болезни печени и, опосредованно, на нейровоспалительные механизмы [2].

Лонгитудинальные исследования в клиниках детоксикации показывают, что ранняя фаза отмены сопровождается диффузным повышением панели провоспалительных цитокинов в плазме в сочетании с ухудшением биохимических печеночных показателей и снижением когнитивной эффективности, тогда как четыре недели воздержания приводят к существенному снижению большинства провоспалительных маркеров, нормализации печеночных проб и улучшению показателей внимания и исполнительных функций, что подтверждает клиническую значимость мониторинга воспалительных биомаркеров в первые недели ремиссии [4]. В то же время ряд провоспалительных медиаторов в ранней ремиссии остается повышенным по сравнению со здоровыми лицами, включая TNF-α и СРБ, что свидетельствует о хроническом поддержании воспалительного тонуса, не устраняемом одномоментно поведенческими вмешательствами, и потенциально требующем таргетных биологических подходов [7]. На этапе острой отмены у пациентов, поступающих в отделения неотложной помощи, системный воспалительный профиль часто сочетается с выраженными метаболическими нарушениями, в том числе гипомагниемией, повышением лактата и СРБ, причем низкая концентрация магния ассоциирована с более тяжелым течением СОА и повышенной годичной летальностью, что подчеркивает прогностическую ценность сочетанной оценки воспалительных и метаболических параметров при первичном стратифицированном ведении СОА [10]. В этой же когорте повышение СРБ и снижение альбумина сочетаются с неблагоприятными исходами в течение года, что подтверждает роль CРБ как интегрального индикатора системного воспаления и риска осложненного течения у пациентов с СОА [10].

Системные воспалительные маркеры тесно связаны с функциональными проявлениями вегетативной и поведенческой сферы у абстинентных пациентов, где ночные подъемы IL-6 и TNF-α коррелируют с удлинением латентности засыпания и относительным увеличением доли фазы быстрого сна (REM), что рассматривается как доказательство функционального влияния циркулирующих цитокинов на архитектуру сна в ранней ремиссии [11]. Фармакологическая нейтрализация активности TNF-α приводит к снижению доли REM-сна до уровней, приближающихся к норме, причем уровни циркулирующего растворимого рецептора TNFRII отрицательно коррелировали с долей REM-сна, что подтверждает причинную роль системного TNF-сигналинга в регуляции сна у лиц с РУА [12]. Иммунологический дисбаланс у пациентов с длительным употреблением алкоголя проявляется не только цитокиновым профилем, но и более широкими сдвигами Т-клеточных ответов: у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам, до операции фиксируется сниженное соотношение Th1/Th2 (Т-хелперы 1-го и 2-го типов) при одновременном повышении IL-1β и усиленной продукции антагониста рецептора IL-1 в ответ на липополисахарид, а после операции — подавление цитотоксических ответов и сдвиг баланса IFN-γ/IL-10 (интерферон-γ/интерлейкин-10) с повышением IL-10, что сочетается с двукратным ростом частоты послеоперационных инфекций у пациентов с длительной историей употребления алкоголя по сравнению с лицами, не употребляющими алкоголь, подчеркивая клиническую значимость системного иммунного дисбаланса [3]. На пересечении нейроэндокринной и иммунной регуляции у пациентов с РУА выявляются повышенные базовые уровни лимфоцитарного проопиомеланокортина и парадоксальные изменения его экспрессии в ответ на кортикотропин-рилизинг-фактор при наличии маркеров эндотоксин-индуцированного воспаления, что иллюстрирует сложную интеграцию системного воспалительного сигнала и стрессовой реактивности при хроническом употреблении алкоголя [13].

Роль СРБ как устойчивого индикатора системного воспаления подтверждается в исследованиях фармакотерапии, где исходно высокие уровни CРБ влияют на клинический ответ на препарат с нейроиммунным механизмом действия, сопровождаясь меньшей интенсивностью потребления и снижением реактивности лобно-стриарных структур на алкогольные стимулы, что позволяет рассматривать CРБ как стратификационный маркер для отбора пациентов на иммунонаправленные вмешательства [14]. В более ранней работе в этой же парадигме отмечены номинальные снижения СРБ и отношения TNF-α/IL-10 на фоне терапии, а также снижение уровня холин-содержащих соединений в лобном белом веществе по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии (1H-MRS), причем периферический CРБ коррелировал с центральным холиновым сигналом, а последний предсказывал последующее потребление, что укрепляет связь между системным воспалением и нейровоспалительными метаболическими индексами в ЦНС [15]. Вместе с тем расширенное рандомизированное исследование в условиях 12-недельной терапии не выявило преимуществ нейроиммунного модулятора над плацебо в снижении тяжелых дней употребления и не показало устойчивого влияния на периферические маркеры воспаления, что подчеркивает необходимость предварительной биомаркерной стратификации пациентов и указывает на выраженную гетерогенность системного воспалительного фона у пациентов с РУА [5]. Дополнительно, мультиомный подход выявил генетические варианты в рецепторе интерлейкина-17B (IL-17B), ассоциированные с ответом на акампросат и риском рецидива, причем экспрессия компонентов NF-κB-сигналинга была выше у пациентов, вернувшихся к употреблению, что указывает на значимость врожденной иммунной вариабельности в формировании системного воспалительного профиля и фармакологической чувствительности [16].

Важным аспектом интерпретации уровней цитокинов является учет потенциальных смешивающих факторов. Клинические данные свидетельствуют, что у пациентов с СОА, употребляющих никотин (курение, бездымный табак), регистрируются достоверно более низкие концентрации TNF-α, IL-17A, IL-1β, IL-8 и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1) по сравнению с лицами, не употребляющими никотин, даже после многофакторной корректировки на возраст, пол, сопутствующие воспалительные состояния, тяжесть зависимости, физическую активность и индекс массы тела (ИМТ) [17]. При этом уровни IL-6 и антагониста рецептора интерлейкина 1 (IL-1ra) между группами не различались, но позитивно коррелировали с ИМТ и окружностью талии, а также были выше у лиц с низкой физической активностью. СРБ демонстрировал корреляции с IL-10, TNF-α, IL-6 и IL-1ra. Кроме того, наблюдалась тенденция к снижению уровня IFN-γ по мере увеличения времени абстиненции. Эти данные подчеркивают, что статус употребления никотина, антропометрические показатели (ИМТ, окружность талии), уровни физической активности и время, прошедшее с момента последнего употребления алкоголя, являются важными ковариатами, которые необходимо учитывать при сборе данных и статистическом моделировании связи воспалительных биомаркеров с клиническими исходами при РУА.

Совокупность клинических данных свидетельствует, что системные провоспалительные медиаторы — в первую очередь IL-6, TNF-α, СРБ, IL-18, а также показатели эндотоксемии — формируют устойчивый воспроизводимый профиль при хроническом употреблении алкоголя и в раннем периоде СОА, с частичной обратимостью на фоне воздержания и выраженными связями с функциональными проявлениями на уровне сна, когнитивных процессов, инфекционных осложнений и летальности, что оправдывает их использование для динамического мониторинга и стратификации риска в клинической практике ведения пациентов с алкогольной зависимостью [2, 4, 6, 8-11].

Связь системного воспаления с нейровоспалением, сном и нейроэндокринной регуляцией

Клинические исследования последовательно показывают, что системные провоспалительные сдвиги при РУА сопровождаются нейровоспалительными изменениями и нарушениями регуляции сна, а также с дисфункцией стресс-реактивных нейроэндокринных контуров [18].

Динамика системных воспалительных маркеров в ответ на острое воздействие алкоголя обладает высокой воспроизводимостью. Экспериментальные исследования с контролируемым пероральным приемом алкоголя у хронических потребителей демонстрируют, что концентрация IL-6 в плазме достоверно возрастает уже через ~3 часа после нагрузки, достигая пика и оставаясь повышенной, тогда как уровень TNF-α значимо снижается [19]. Этот характерный сдвиг (повышение IL-6, снижение TNF-α) развивается независимо от достигаемой концентрации алкоголя в выдыхаемом воздухе и статуса курения, обладает средней или высокой величиной эффекта для IL-6 и валидирует выбор стандартизированного временного окна (~3 часа) для забора крови при изучении острых эффектов алкоголя на периферическое воспаление. Данные согласуются с наблюдениями быстрых сдвигов в экспрессии нейроиммунных генов в ЦНС после алкогольной экспозиции и поддерживают концепцию «быстрых нейроиммунных перестроек», опосредующих влияние на нейрональные сети вознаграждения и контроля.

На уровне клеточных механизмов ключевым эффектором выступает микроглия, чья транскрипционная и эпигенетическая перенастройка при воздействии психоактивных веществ, включая алкоголь, поддерживает повышенную реактивность и изменяет регуляцию нейрональных сетей, связанных с вознаграждением и контролем поведения, что способствует формированию аддиктивного поведения [20]. Совокупность клинических и доклинических данных свидетельствует, что воспалительные процессы ассоциированы с ухудшением когнитивных функций у лиц с РУА, причем вклад микроглии рассматривается как центральный для поддержания нейровоспалительного состояния [18].

Связь системных цитокинов с архитектурой сна в рамках СОА показана в работе с ночным серийным забором крови и полисомнографией: у пациентов выявлялись повышенные ночные уровни IL-6 и TNF-α, которые ассоциировались с удлинением латентности сна и относительным увеличением доли REM-сна по сравнению с контролем [11]. При экспериментальном нарушении сна у этой группы отмечались более выраженные ночные подъемы IL-6 и усиление TNF-ответа, что усиливало расстройства архитектуры сна, а уровни IL-6 перед сном коррелировали с латентностью засыпания, тогда как уровни в 3 часа ночи — с продолжительностью REM-сна во второй половине ночи, указывая на функциональную роль циркулирующих цитокинов в регуляции сна при РУА [11]. Причинная роль TNF-сигналинга подтверждена фармакологическим вмешательством: однократная нейтрализация TNF-α у мужчин с РУА в состоянии воздержания приводила к достоверному снижению доли и продолжительности REM-сна до уровней, приближающихся к показателям здоровых лиц; индивидуальные концентрации циркулируемого растворимого рецептора TNFRII отрицательно коррелировали с процентом REM-сна [12]. Эти данные клинически важны, поскольку нарушения сна устойчиво связаны с риском рецидива, а их воспалительная компонента делает возможной иммуномодуляторную коррекцию [11, 12].

Взаимодействие нейроэндокринной и иммунной систем при хроническом употреблении алкоголя характеризуется измененной реактивностью лимфоцитарных опиоидергических и стресс-ассоциированных каскадов на центральные стрессовые стимулы. У лиц с РУА исходная экспрессия проопиомеланокортина в лимфоцитах повышена, а на фоне внутривенного введения кортикотропин-рилизинг-фактора наблюдается не ожидаемое повышение, как у контрольных лиц, а снижение транскриптов проопиомеланокортина, что интерпретируется как нарушение нейроэндокринно-иммунной оси у этой группы [13]. Одновременно у тех же пациентов зафиксирована повышенная продукция антагониста рецептора IL-1 в ответ на липополисахарид, указывающая на хроническую активацию врожденного иммунитета и его взаимодействие со стресс-системой [13]. В периоперационной модели у пациентов с длительной историей употребления алкоголя выявлялось сниженное соотношение Th1/Th2 до операции, а после хирургического стресса — подавление цитотоксических ответов и сдвиг в сторону повышенной секреции IL-10 на фоне снижения отношения IFN-γ/IL-10, что сопровождалось большей частотой инфекций и подчеркивало системный иммунный дисбаланс как компонент нарушенной адаптации к стрессу в данной популяции [3]. Эти наблюдения согласуются с представлением, что хроническое воспаление и стресс-реакции взаимно потенцируют друг друга и через периферические медиаторы влияют на центральные механизмы регуляции поведения [3, 13].

Связь между периферическим воспалением и нейровоспалительными процессами также подтверждается работами, сочетающими периферические биомаркеры и неинвазивные центральные индикаторы. В плацебо-контролируемом исследовании нейроиммунного модулятора у пациентов с РУА было зафиксировано умеренное снижение СРБ и отношения TNF-α/IL-10, а по данным 1H-MRS — снижение уровня холин-содержащих соединений в белом веществе лобных долей и тенденция к снижению мио-инозитола в передней поясной коре; при этом периферический СРБ положительно коррелировал с фронтальным холиновым сигналом, а последний предсказывал объем употребления в последующую неделю, что указывает на связь периферической воспалительной нагрузки с маркерами метаболизма глии и клеточных мембран в ЦНС и их значимость для поведения [15]. В последующем анализе та же группа показала, что исходно высокий СРБ модифицирует нейрональный ответ на алкогольные стимулы: у пациентов с высокими значениями этого маркера на фоне терапии регистрировалось ослабление реактивности к сигналам в кластере, включающем левую нижнюю лобную извилину и правый дорсальный стриатум, что увязывает системное воспаление с центральной обработкой триггеров, влияющих на риск рецидива [14]. Эти данные согласуются с общей концепцией, согласно которой периферическая воспалительная среда «настраивает» чувствительность нейрональных контуров вознаграждения и контроля, а значит может вовлекаться в формирование патологического влечения [14, 18].

Устойчивый провоспалительный фон формируется системными источниками, такими как кишечная эндотоксемия и воспаление жировой ткани. Этот фон способен поддерживать нейровоспалительную активность через гуморальные и клеточные механизмы [2, 9]. У пациентов, поступающих на детоксикацию, повышение липополисахарида сочетается с ростом циркулирующего TNF-α и маркеров некротического повреждения печени, а двухнедельное воздержание снижает эндотоксемию быстрее, чем маркеры цитолиза, что подчеркивает роль кишечной проницаемости как драйвера системного воспаления в этой популяции [9]. Параллельно в подкожной жировой ткани у пациентов с алкогольной болезнью печени повышена экспрессия хемокинов и компонентов инфламмасомы, причем уже через неделю воздержания снижается экспрессия IL-18, CCL2 и остеопонтина и смещается поляризация макрофагов к противовоспалительному фенотипу, демонстрируя частичную обратимость периферической воспалительной активности [2]. Хотя эти исследования фокусируются на периферии, их результаты задают правдоподобный путь влияния периферической воспалительной среды на мозговые сети через известные цитокиновые и нейроэндокринные каналы [2, 9].

Наконец, повышенные уровни ряда воспалительных маркеров в ранней ремиссии указывают на ограниченную эффективность исключительно поведенческих вмешательств для быстрой коррекции воспалительного тонуса. Так, у мужчин с РУА в состоянии воздержания уровни TNF-α и СРБ оставались повышенными по сравнению со здоровыми лицами и не изменялись в ходе трехнедельной тренировки когнитивных предвзятостей, что контрастирует с наблюдаемой в фармакологических работах модификацией как периферических, так и центральных показателей и дополнительно аргументирует необходимость биомаркерной стратификации при выборе нейроиммунных подходов [7, 14, 15]. В совокупности представленные данные поддерживают интегральную модель, в которой системные цитокины и связанные медиаторы сочетаются с микроглиальной реактивностью, нарушают архитектуру сна и изменяют стресс-реактивные нейроэндокринные механизмы, тем самым способствуя поддержанию патологических форм поведения и риску рецидива при РУА [11-13, 18].

Цитокины и связанные маркеры как предикторы и инструменты стратификации

Клинические данные позволяют рассматривать ряд воспалительных медиаторов и связанных показателей как предикторов неблагоприятного течения и как основание для стратификации пациентов при выборе лечебной тактики. У пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, даже на доклинической стадии поражения печени определяется избирательное повышение IL-6, что делает его удобным для раннего выявления системного воспалительного сдвига и потенциальной оценки риска последующей декомпенсации без необходимости опоры на печеночные маркеры [6]. При этом более широкий спектр системных индикаторов — TNF-α и СРБ — остается стабильно повышенным у абстинентных пациентов по сравнению со здоровыми лицами, не изменяясь под влиянием краткосрочных поведенческих вмешательств, что подтверждает их стабильность и пригодность для предварительной стратификации воспалительного фона в ранней ремиссии [7]. В дополнение к цитокинам, повышение матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с длительным употреблением алкоголя отражает сосудисто-воспалительный компонент и может использоваться для оценки долговременного сердечно-сосудистого риска в этой группе, выходя за пределы сугубо гепатотропных последствий [8].

Показатели эндотоксемии и воспаления жировой ткани дополняют прогностическую модель: у больных, поступающих на детоксикацию, исходные уровни липополисахарида и TNF-α сочетаются с маркерами повреждения гепатоцитов, а двухнедельное воздержание приводит к снижению липополисахарида с опережением по отношению к динамике цитокератина-18, что позволяет рассматривать показатель эндотоксемии как ранний индикатор благоприятного ответа на воздержание и как маркер для мониторинга эффективности коррекции кишечной проницаемости [9]. В подкожной жировой клетчатке повышение экспрессии IL-18, CCL2 и остеопонтина связано с выраженностью печеночного воспаления, а уже через неделю воздержания их уровни снижаются на фоне смещения поляризации макрофагов к противовоспалительному фенотипу, что делает эти маркеры удобными суррогатными показателями системного воспалительного бремени и его обратимости в клиническом наблюдении [2]. Временная динамика панелей цитокинов при переходе от ранней отмены к четырехнедельной ремиссии — снижение большинства провоспалительных медиаторов параллельно улучшению когнитивных и печеночных показателей — указывает на то, что серийное измерение цитокинового профиля может служить инструментом мониторинга качества ремиссии и коррекции интенсивности наблюдения [4].

Отдельного внимания заслуживают интегральные воспалительно-метаболические маркеры, связанные с исходами. В когорте пациентов с СОА, обратившихся в отделение неотложной помощи, низкая концентрация магния на фоне повышенных СРБ и лактата предсказывала неблагоприятную однолетнюю выживаемость, причем гипомагниемия повторно обнаруживалась при последующих обращениях и также ассоциировалась со 100% летальностью в пределах года, что позволяет рассматривать магний, CРБ и лактат как простые и доступные индикаторы высокого риска в острый период [10]. Там же с повышенной смертностью были связаны мужской пол, низкий индекс массы тела, высокая максимальная оценка по шкале тяжести СОА, низкий альбумин и повышенный CРБ, что позволяет формировать стратификационные профили, основанные на сочетании воспалительных и клинических показателей, для прогнозирования и оптимизации распределения ресурсов [10]. В периоперационном контексте у пациентов с длительной историей употребления алкоголя предоперационное снижение соотношения Th1/Th2, повышение IL-1β и усиленная продукция антагониста рецептора IL-1 после LPS-стимуляции, а также послеоперационное снижение соотношения IFN-γ/IL-10 сопровождались двукратным ростом частоты инфекций, что подтверждает прикладное значение иммунного профилирования для прогнозирования осложнений и принятия решений о профилактике [3].

Помимо прогнозирования течения, воспалительные показатели также полезны для стратификации фармакотерапии. В рандомизированном исследовании нейроиммунного модулятора исходный уровень СРБ модифицировал клинический ответ: у больных с высокими значениями CРБ регистрировалось большее снижение количества употребляемых в день напитков и ослабление реактивности к алкогольным сигналам в лобно-стриарных зонах, что указывает на CРБ как на кандидатный маркер для отбора на иммунонаправленные вмешательства и для прогнозирования нейроповеденческого ответа на лечение [14]. Предшествующие данные этой программы также продемонстрировали, что фронтальный холиновый сигнал по данным магнитно-резонансной спектроскопии предсказывает объем потребления в ближайшую неделю, а периферический CРБ коррелирует с центральным холином, формируя связку периферического биомаркера и суррогатного показателя нейровоспаления для прогноза в краткосрочной перспективе и стратификации [15]. Вместе с тем крупное 12-недельное рандомизированное исследование не выявило общего преимущества нейроиммунного модулятора над плацебо по доле тяжелых дней употребления и не зафиксировало стойких изменений периферических воспалительных маркеров, а анализ влияния модераторов указал на роль исходной выраженности депрессивной симптоматики и пола, что подчеркивает гетерогенность популяции и необходимость точной предтерапевтической стратификации [5].

Дополнительный уровень персонализации обеспечивает иммуногенетический профиль. Протеомика-информированное геномное исследование показало, что вариации в гене рецептора IL-17B ассоциированы как с циркулирующими уровнями соответствующего белка, так и с клиническим ответом на акампросат, причем вариантные аллели в совокупности были защитны относительно рецидива, а базальная экспрессия субъединиц NF-κB была выше у пациентов, возобновивших употребление, что обосновывает использование иммуногенетических меток при отборе терапии и интерпретации рисков [16]. На поведенческом уровне биомаркером с подтвержденной прогностической валидностью выступает архитектура сна: аномальное увеличение доли REM-сна у пациентов с СОА, связанное с активностью TNF-сигналинга, рассматривается как предвестник рецидива, что обосновывает включение полисомнографических параметров в модели оценки риска и их связь с воспалительными мишенями [12]. Наконец, динамика панели цитокинов в первые недели воздержания (снижение большинства провоспалительных медиаторов) и параллельная нормализация когнитивных тестов создают основу для алгоритмов мониторинга хода ремиссии и раннего выявления пациентов с «застревающим» воспалительным тоном, у которых целесообразно усиление противовоспалительных и реабилитационных мероприятий [4].

Таким образом, IL-6, TNF-α, CРБ, IL-18, показатели эндотоксемии и связанные с ними метаболические индикаторы (магний, лактат, альбумин), а также иммуноклеточные соотношения (Th1/Th2, IFN-γ/IL-10) и функциональные параметры (REM-сон, фронтальный холиновый сигнал) формируют воспроизводимый набор маркеров, который может быть применен для раннего выявления неблагоприятного профиля, прогнозирования осложнений и выбора таргетных вмешательств, включая отбор на нейроиммунную фармакотерапию и коррекцию кишечной проницаемости [2-10, 14-16].

Трансляционные следствия и ограничения доказательной базы

Наличие воспроизводимых связей между IL-6, TNF-α, CРБ, IL-18, эндотоксемией и клиническими фенотипами (тяжесть СОА, нарушения сна, инфекционные осложнения) создает основу для пошаговой клинико-лабораторной стратификации пациентов уже при первичном обращении, с последующим динамическим мониторингом в первые недели воздержания [2, 4, 6, 9-11]. Персонализация фармакотерапии на основе исходного воспалительного профиля представляется перспективной: у больных с повышенным CРБ наблюдалась более выраженная клиническая и нейровизуализационная ответная реакция на терапию с нейроиммунным механизмом действия, тогда как в нестратифицированной выборке преимущество по первичным исходам не было подтверждено [5, 14], что подчеркивает необходимость отбора по биомаркерам. Параллельная оценка периферических показателей и центральных индикаторов глиального метаболизма по данным протонной МР-спектроскопии демонстрирует их сопряженность и прогностическую ценность для ближайших поведенческих исходов, что позволяет использовать их при планировании наблюдения и определении интенсивности вмешательств [15]. Коррекция источников системного воспаления — кишечной проницаемости и воспаления жировой ткани — демонстрирует раннюю обратимость эндотоксемии и тканевых провоспалительных маркеров на фоне отмены алкоголя [2, 9], что обосновывает целесообразность использования этих направлений в качестве фокуса вспомогательной терапии и мониторинга. Вмешательства в TNF-α-сигналинг нормализуют архитектуру сна в рамках СОА, что важно из-за связи нарушений сна с риском рецидива, однако переносимость и долговременная эффективность требуют дальнейшей проверки в целевых подтипах пациентов [11, 12]. Выявление генетических маркеров иммунных путей (например, полиморфизмов IL17RB), ассоциированных с риском рецидива и ответом на поддерживающую терапию, вводит дополнительный уровень стратификации и обосновывает интеграцию иммуногенетики с клинико-лабораторными алгоритмами [16]. Вместе с тем значимая часть данных получена в выборках ограниченного объема, с разной длительностью воздержания, преобладанием мужчин и гетерогенностью сопутствующих состояний. Это ограничивает возможность экстраполяции результатов и подчеркивает необходимость проведения крупных, тщательно фенотипизированных, продольных исследований с применением стандартизированных панелей биомаркеров и клинических исходов [5, 7, 18].

Важным методологическим требованием является строгая стандартизация протоколов оценки воспалительных биомаркеров. Во-первых, обязательная стратификация пациентов по статусу употребления никотина (курящие/пользующиеся бездымным табаком vs. не употребляющие), так как никотин ассоциирован со снижением уровней ключевых провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-17A, IL-1β, IL-8, MCP-1, иногда IL-10), что может маскировать истинный воспалительный тонус и снижать чувствительность биомаркерных панелей у этой подгруппы пациентов [17]. Во-вторых, критически важна фиксация и учет времени забора биоматериала относительно последнего приема алкоголя. Острый подъем IL-6 и снижение TNF-α развиваются уже через 3 часа после перорального приема, что требует либо строгого контроля времени последнего употребления перед забором крови в исследованиях СОА, либо использования стандартизированного временного окна (~3 ч) при изучении острых эффектов для обеспечения сопоставимости результатов между исследованиями. Учет этих факторов (никотиновый статус, ИМТ, физическая активность, время абстиненции, строгое время забора крови) наряду с тщательным фенотипированием должен стать стандартом в будущих исследованиях для минимизации систематических смещений и гетерогенности данных.

Заключение

Представленные данные последовательно свидетельствуют, что при РУА устойчивый системный провоспалительный сдвиг формируется уже на ранних стадиях и сохраняется в фазе отмены. Ключевыми компонентами этого контура выступают IL-6, TNF-α, CРБ и IL-18, а его источниками — нарушение кишечного барьера и воспаление жировой ткани с активацией инфламмасомы и рекрутированием макрофагов. Такой периферический воспалительный фон сопрягается с нейровоспалительными механизмами, нарушениями архитектуры сна и дисрегуляцией нейроэндокринных осей, ответственных за стресс-реакции, опосредуя клинические проявления СОА и влияя на риск рецидива. На уровне клинической практики наиболее воспроизводимыми предикторами неблагоприятного течения являются повышенные значения CРБ и TNF-α, эндотоксемия, сдвиг цитокинового баланса в сторону IL-6 и IL-18, а также сопутствующие метаболические нарушения (гипомагниемия, гипоальбуминемия, лактатацидоз). При этом их сочетание позволяет выделить группы высокого риска осложненного СОА и неблагоприятной годовой выживаемости. Функциональные и иммуноклеточные индикаторы (увеличение доли REM-сна, снижение соотношений Th1/Th2 и IFN-γ/IL-10) дополняют прогностическую модель, отражая недостаточность противоинфекционной защиты и нарушенную адаптацию к хирургическому и иным видам стресса у пациентов с длительным употреблением алкоголя.

Полученные данные обосновывают следующие клинические подходы. Во-первых, динамическое серийное измерение панелей цитокинов и связанных показателей в первые недели воздержания информативно для мониторинга качества ремиссии и позволяет своевременно усиливать противовоспалительные, метаболические и реабилитационные мероприятия, включая меры по коррекции кишечной проницаемости и нормализации архитектуры сна. Во-вторых, воспалительные маркеры обладают стратификационной ценностью при выборе вспомогательной нейроиммунной фармакотерапии: исходно высокий CРБ связан с лучшим поведенческим и нейровизуализационным ответом, тогда как в нефенотипизированных выборках преимущество по первичным исходам не подтверждается, что подчеркивает необходимость отбора пациентов по биомаркерам. Дальнейшую персонализацию могут обеспечить иммуногенетические маркеры (варианты IL17RB и сопряженные изменения путей NF-κB), связанные с ответом на поддерживающую терапию и риском рецидива, что подтверждает целесообразность интеграции генетических маркеров с клинико-лабораторными алгоритмами. В дополнение, сопряженность периферического CРБ с центральными метаболитами глии по МР-спектроскопии и их прогностическая значимость для ближайшего потребления подтверждают, что связка «периферия—мозг» может служить ориентиром для выбора интенсивности наблюдения и таргетных вмешательств.

К ограничениям доказательной базы относятся малые и гетерогенные выборки, преобладание мужчин, вариабельная длительность воздержания и сопутствующие соматические состояния; эти ограничения обусловливают необходимость подтверждения полученных результатов в крупных продольных исследованиях с унификацией биомаркерных панелей, временных точек и клинических исходов, а также необходимость обязательной стратификации пациентов по биомаркерам при оценке терапии, направленной на иммунные механизмы. Однако согласованность результатов различных дизайнов — наблюдательных, интервенционных и мультимодальных — уже достаточна для обоснования внедрения поэтапной клинико-лабораторной стратификации на основе IL-6, TNF-α, CРБ, IL-18, показателей эндотоксемии и метаболических маркеров с учетом нарушений сна и иммуноклеточных соотношений. Такой подход может способствовать снижению тяжести СОА, профилактике осложнений и поддержанию ремиссии у пациентов с РУА.

Об авторах

Светлана Игоревна Соколова

ГБУЗ «Московский научно-практический центр наркологии ДЗМ»

Автор, ответственный за переписку.
Email: sokolova.sveta5@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-7352-4686
SPIN-код: 1871-6615
Scopus Author ID: 59503898100

Научный сотрудник, лаборатория генетики и фундаментальных исследований

Россия, г. Москва, ул. Люблинская, д. 37/1

Валентин Юрьевич Скрябин

ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ"

Email: sardonios@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4942-8556
SPIN-код: 4895-5285
Scopus Author ID: 57226830981

Заведующий лабораторией генетики и фундаментальных исследований

Россия, ул. Люблинская, д. 37/1

Лилия Константиновна Ардаматская

ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ"

Email: ardamatskaya@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-9299-4951

Заведующая клинико-диагностической лабораторией

Россия, ул. Люблинская, д. 37/1

Антон Валерьевич Масякин

ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ"

Email: mnpcn@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-9614-7343
SPIN-код: 8427-5025
Scopus Author ID: 57203003666

Доктор медицинских наук, доцент, директор

Россия, ул. Люблинская, д. 37/1

Список литературы

Дополнительные файлы