CARDIOPROTECTIVE ACTION OF DEXMEDETOMIDINE IN CARDIOVASCULAR AND NONCARDIAC OPERATIONS IN ASPECT OF THE PREVENTION OF NEUROGENIC MYOCARDIAL DYSTROPHY

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Дексмедетомидин  (принятое в публикациях  сокращение - DEX) обладает кардиопротективным действием при различных некардиохирургических операциях – на аорте, сосудах, тазобедренном суставе [10, 27, 34]. Важным компонентом DEX, как α₂–адреноагониcта, является его симпатолитическое действие [29, 33]. C указанным действием DEX связывают стабилизирующее влияние препарата на гемодинамику и снижение частоты миокардиальной ишемии во время операций [27, 34]. В экспериментальных и клинических условиях установлено, что препараты, обладающие симпатолитическим действием: ганглиоблокаторы в дозах, блокирующих симпатические ганглии, симпатолитики [1, 7] и ЭА [16] обладают                                                                                                кардиопротективным действием путем предупреждения нарушения симпатической регуляции трофических процессов в миокарде. Данное сообщение призвано дополнить принятые представления о том, что  DEX оказывает свое кардиопротективное действие путем стабилизации во время операции артериального давления (АД), предупреждения нарушений сердечного ритма и улучшения коронарного кровотока. 

1. Дексмедетомидин как кардиопротектор

DEX является селективным агонистом центральных α₂–адренорецепторов.  Компонентом фармакологического действия α₂–адреноагонистов, в частности, DEX,  является их симпатолитическое действие, с чем связаны вызываемые ими гипотензия и брадикардия. Периоперационная инфузия DEX обладают кардиопротективным действием: у пациентов при кардиохирургических операциях и при операциях на сосудах уменьшается смертность, частота развития инфаркта миокарда (ИМ) [10].

Кардиопротективный эффект DEX также связывают с противовоспалительным действием и возможным уменьшением эндотелиальной дисфункции [31]. При операциях на аорте периоперационная инфузия DEX препятствовала резким изменениям АД и развитию нарушений электрокардиограммы (ЭКГ) во время операции. Такая инфузия способствовала уменьшению развития ишемии миокарда и связанного с ней повышения уровня тропонина в сыворотке   [27].

При операциях на сосудах применение DEX способствовало уменьшению развития  кардиальной летальности, нефатального острого ИМ, тромбоэмболии легочной артерии, острого нарушения мозгового кровообращения, артериальной гипертензии и нарушения сердечного ритма [10, 27].

Также в случае замены у пациентов с ишемической болезнью сердца тазобедренного сустава, в условиях проспективного, рандомизированного, двойного слепого исследования  было отмечено под влиянием инфузии DEX: уменьшение частоты развития ишемии миокарда, а также показателей его повреждения: концентрации в сыворотке креатинкиназы МВ, тропонина, гликогенфосфорилазы ВВ, интерлейкина 6 [34].

В экспериментах на крысах отмечены защитные эффекты в отношении вызываемого ишемией-реперфузией повреждения эндоплазматического ретикулума кардиомиоцитов, приводящего к  развитию воспаления, апоптоза  и очагов ИМ  [23, 35]. Однако  и в настоящее время вопрос о широком применении DEX для предупреждения кардиальных осложнений при сердечнососудистых операциях окончательно не решен [10]. Вместе с тем изучение защитных эффектов DEX у больных с высоким кардиальным риском представляется весьма актуальным.

1. II. Раздражение рефлексогенных зон как источник гиперактивации САС и причина развития нейрогенных дистрофических изменений в органах в эксперименте и при хирургических вмешательствах

Нейрогенная дистрофия внутренних органов связана с нарушением нервной регуляции трофики тканей - течения в них энергетических и пластических процессов. Под нервной трофикой в настоящее  время понимают способность нервной системы, и в первую очередь симпатического ее отдела, к сохранению структурной целостности и функционального постоянства органов, тканей и организма в целом на оптимальном уровне за счет поддержания в них энергетических и пластических процессов  [1, 3; 9, 13-16, 19].

В развитии учения о нервной трофике и ее нарушениях значительная роль принадлежит И.П.Павлову и его школе. И.П. Павлов [13] открыл рефлекторный характер нарушений трофики тканей у собак, подвергнутых оперативным вмешательствам вживления фистул в различные отделы желудочно-кишечного тракта. Доклад (1920) и статья И.П. Павлова «О трофической иннервации» [14] обобщили его представления о нервной регуляции трофики. Он указывал, что трофические нервы определяют в интересах организма как целого точный размер окончательной утилизации питательных материалов каждым органом и что «химический жизненный процесс каждой ткани регулируется в его интенсивности особыми центробежными нервами и притом по распространенному в организме принципу: в двух противоположных направлениях. Одни нервы усиливают этот процесс и тем поднимают жизненность ткани, другие ослабляют его и при чрезвычайном их раздражении лишают ткань способности сопротивляться разрушительным, постоянно внутри и вне организма действующим влияниям всякого рода» [14, с. 578].

Л.А.Орбели и его школа развили учение об адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы (СНС). Он подчеркивал, что «независимо от того, играют ли нервы роль в патологии или нет, определенные отделы нервной системы по специальным проводникам, по симпатическим волокнам, в нормальных физиологических условиях участвуют в регуляции химических процессов в органах и определяют собой как ход химической реакции, так  и физическое состояние мышц и тканей» [12, с. 594]. В ходе исследований Л.А. Орбели и сотрудники установили ведущее значение СНС в поддержании и восстановлении функций органов и тканей и в первую очередь - поперечнополосатой мускулатуры [12]. Позднее была установлена важная роль СНС в поддержании  метаболизма в покое у людей [25] и уменьшение симпатической поддержки метаболизма с возрастом и сидячем образе  жизни (19).

А.Д.Сперанский [15]  и сотрудники в опытах на собаках установили, что любой участок нервной системы при его чрезвычайном раздражении может стать источником развития процесса нейротрофического характера: у собак механическое раздражение гипоталамической  области, химическое раздражение седалищного нерва приводили к развитию грубых  трофических изменений как в нервных стволах, так и в  получающих иннервацию внутренних органах и тканях.

Так называемая центрогенная дистрофия миокарда могла быть получена при  хроническом раздражении переднего и заднего отделов гипоталамуса у кроликов, а именно, при электрораздражении  супраоптического или заднего ядра гипоталамуса через вживленные электроды. При этом через 7 дней после начала раздражения были обнаружены грубые морфологические изменения в миокарде: участки фрагментации, дегенерации и некроза с развитием рубцовых изменений [7, 9].  

Дистрофические изменения могли быть вызваны  в миокарде крыс при раздражении узловатого ганглия и звездчатого узла, но в наибольшей степени – у крыс и кроликов при раздражении рефлексогенной зоны  дуги аорты, когда в левом желудочке при микроскопическом исследовании были отмечены обширные очаговые некрозы [1, 7].

Рефлекторная дистрофия миокарда могла быть вызвана также раздражением седалищного нерва у кошек [2] или  тонзиллярных областей у кроликов (тонзилогенная миокардиодистрофия) [18].

Механическое раздражение другой рефлексогенной                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     зоны  - пилородуоденальной области, приводило к развитию дистрофических изменений в стенке желудка, печени и поджелудочной железе у крыс, кроликов и морских свинок Подобные дистрофические изменения  в стенке желудка проявлялись в виде геморрагических эрозий слизистой оболочки желудка (ГЭСОЖ)   и изъязвлений стенки желудка. Дистрофические изменения в печени и поджелудочной железе были выявлены при гистологическом и электронномикроскопическом исследованиях [9, 11].

Характерными признаками дистрофических изменений в миокарде  и других исследованных органах  являлись: значительное уменьшение содержания НА, нарушения  углеводного обмена, проявившиеся в повышении содержания в тканях органов неорганического фосфора (НФ) и молочной кислоты (МК) О нарушении энергетического обмена свидетельствовало значительное уменьшение содержания  креатинфосфата (КФ) в тканях органов [7, 11, 17].  

На  микроскопическом уровне в миокарде в эксперименте   отмечены: распад мышечных волокон, микронекрозы, а на субклеточном уровне – нарушения ультраструктуры митохондрий – субстрата выработки энергии в клетке  [1, 7, 9].

Торакальные и абдоминальные хирургические вмешательства, особенно на сердце  и на верхней половине  брюшной полости (желудок, поджелудочная железа, желчный пузырь, толстая кишка),  являются весьма травматичными, так как совершаются в рефлексогенных зонах, богато снабженных соматическими и вегетативными нервами, являющимися источниками афферентной импульсации, достигающей центральной нервной системы [21]. Это является одним из пусковых факторов активации САС и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), уровень гиперактивности которых отражает травматичность операций и степень адекватности анестезии [22, 30].

Травматичные операции на органах грудной и брюшной полостей в условиях общей многокомпонентной  анестезии (ОМА),  как правило,  сопровождаются гиперактивацией САС и ГГАС, поэтому должны сочетаться с ЭА или спинальной анестезией (СА), осуществляющих блокаду афферентных ноцицептивных и эфферентных, в частности, симпатических, импульсов  [16, 24]. 

Обнаружено, что у больных коррекция врожденных пороков сердца  в условиях  ОМА сопровождалась повышенной активацией САС,   повреждением ультраструктуры митохондрий  и миофибрилл в миокарде ушка правого предсердия  (обладающем всеми свойствами миокарда в целом). При этом биохимическое и гистохимическое исследования выявили значительное снижение содержания катехоламинов (КА) - НА и адреналина (А) во время операций [7, 9]. Описанные выше нарушения в миокарде были аналогичны тем, которые были выявлены в сердце белых крыс после раздражения рефлексогенной зоны дуги аорты [7].

Подобным образом, у больных при операциях по поводу  митральной комиссуротомии,  проводимых в условиях ОМА, обнаружено повышение  экскреции НА и А с мочой во время  операции;  при этом после окончания основного этапа оперативного вмешательства в миокарде ушка левого предсердия были выявлены нарушения ультраструктуры миофибрилл и митохондрий,  уменьшение содержания  НА и А [4, 5, 7]   и КФ [17], а при гистохимическом исследовании -   ослабление флуоресценции  КА [4, 5].  

1. III. Фармакологические препараты, обладающие симпатолитическим действием, и регионарная анестезия как средства предупреждения нейрогенных дистрофических изменений во внутренних органах в эксперименте и при оперативных вмешательствах

В эксперименте развитие нейрогенных дистрофических изменений в миокарде, вызываемое различными методами, предотвращалось с помощью предварительного введения  средств, препятствующих гиперактивации САС, усиленной эфферентной симпатической  импульсации, повышенному высвобождению из симпатических окончаний  НА (ганглиоблокаторы  и симпатолитики) и его последующему разрушению [7].

Введение ганглиоблокатора гексония и симпатолитика октадина перед раздражением дуги аорты у крыс и кроликов  предупреждало развитие в миокарде биохимических, морфологических и функциональных нарушений: значительного снижения содержания НА и КФ, увеличение уровня НФ и МК, нарушение фазы деполяризации  ЭКГ [7].

Аналогичные результаты в отношении предупреждения тонзилогенной  миокардиодистрофии в эксперименте у крыс  и у пациентов были получены при предварительном введении ганглиоблокатора гексония и симпатолитика орнида [18].

Дистрофические изменения в сердце, включая на субклеточном уровне повреждения митохондрий, выявленные  при операциях на сердце по поводу врожденных пороков,  выполненных в условиях ОМА, предупреждались предоперационной подготовкой с помощью препарата  левопа  (l-дофа), препятствующего истощению содержания НА в этом органе [8]. Эти данные подчеркивают важную роль сохранения в миокарде эндогенного НА для поддержания в нем трофических процессов.

Защитными эффектами в отношении развития послеоперационных осложнений, в частности,  дистрофических изменений в миокарде, возникающих при операциях на сердце и других органах в условиях ОМА,  обладает применение ЭА, осуществляющей афферентную и эфферентную блокады нервных импульсов [5, 6, 16, 26].  

Применение в качестве основного компонента анестезии высокой продленной эпидуральной анестезии в условиях митральной комиссуротомии способствовало предупреждению у пациентов гиперактивации СНС и ее последующего истощения. Об этом свидетельствовало отсутствие  повышения экскреции  НА с мочой во время операций,  а также  значительного уменьшения в ушке левого предсердия содержания КА - НА и А [4, 16]. При этом уменьшалось количество кардиальных послеоперационных осложнений: признаки ишемии на ЭКГ, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность (СН), нарушения ультраструктуры миокардиальных клеток, в частности – митохондрий [4, 5].

В поисках метода адекватного анестезиологического обеспечения при травматичных операциях на органах грудной и брюшной полостей (операции на сердце, легких, органах желудочно-кишечного тракта)  был разработан метод сочетанной комбинированной спинально-эпидуральной анестезии (СКСЭА) с управляемой гемодинамикой [16]. При этом СЭА осуществляет блокаду афферентных ноцицептивных импульсов на широком протяжении (Th2- L3); блокаду эфферентных  преганглионарных симпатических волокон и миорелаксацию.

Для управляемой гемодинамики использовали внуринфузию плазмозаменителей, смесь мезатона и добутамина и атропин. Таким образом предупреждали гиперактивацию САС и  ГГАС,  связанную с такой гиперактивацией нейрогенную дистрофию оперируемых органов (сердце, легкие, желудок), нормализовали  центральную и периферическую гемодинамику и  тканевой газообмен, кислотно-основное состояние и водно-электролитный баланс. При этом было отмечено уменьшение кровопотери, нарушений функций почек, печени и кишечника. Использование продленной ЭА в послеоперационном периоде обеспечивало адекватную аналгезию, раннюю мобилизацию пациентов, предупреждало тромбоэмболические осложнения, нарушения легочного и тканевого газообмена и гемодинамики, ателектазы легких и пневмонии. В целом метод СКСЭА способствовал повышению адекватности анестезии, уменьшению послеоперационной летальности и продолжительности койко-дня [16].

         Подробный обзор   рандомизированных испытаний  ЭА,  СА или их сочетания с ОМА при торакальных, абдоминальных, сосудистых, урологических, гинекологических и других операциях  показал, что эти виды РА способствовали значительному уменьшению  послеоперационных осложнений: сердечнососудистых (ИМ, СН, нарушения сердечного ритма), легочных (пневмонии, ателектазы), тромбоэмолических, инфекционных, почечной недостаточности,  выраженной кровопотери  [26].

Сопоставление кардиопротективного действия DEX, обладающего симпатолитическими свойствами, с таковым у ганглиоблокаторов, симпатолитиков и ЭА, предупреждавших развитие нейрогенной дистрофии миокарда, позволяет предположить  наличие этого защитного механизма в структуре кардиопротекции, вызываемой DEX.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кардиопротективные свойства α₂–адреноагониcта  DEX  при сердечнососудистых операциях сопоставлены со способностью в эксперименте ганглиоблокаторов и симпатолитиков, а в клинике -  РА: ЭА и СА предупреждать связанную с раздражением рефлексогенных зон   гиперактивацию САС, последующее истощение содержания  медиатора НА в миокарде и развитие  в нем  нейрогенных (рефлекторных)  дистрофических изменений. Сделан вывод, что кардиопротективные свойства DEX связаны, в частности, с его способностью, благодаря симпатолитическому действию, предупреждать развитие во время операций  рефлекторных дистрофических изменений в миокарде.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.

About the authors

Oleg Nikolaevich Zabrodin

Author for correspondence.
Email: ozabrodin@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-0584-4386

Dr Med Sci (Pharmacology)

References

Supplementary files