Дакарбазин инициирует SIRT1-независимое повышение экспрессии антиапоптотического белка BCL2 в клетках меланомы in vivo

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Лекарственная устойчивость меланомы связана с уклонением от апоптоз-индуцированных стимулов. Оценка уровня экспрессии генов BCL2 и SIRT1 в дистантных органах и опухолевом узле позволяет оценить устойчивость клеток меланомы к химиотерапевтическому воздействию, связанную с активацией антиапоптических механизмов.

Цель исследования. Оценка относительного уровня экспрессии онкогенов SIRT1 и BCL2 в опухолевом узле и дистантных органах (легкие, печень) мышей C57Bl6 с трансплантированной меланомой B16 при проведении противоопухолевой терапии дакарбазином.

Материал и методы. На модели меланомы B16 in vivo применяли внутрибрюшинное введение цитостатического препарата дакарбазин. В последующем извлекали из опухолевого узла и дистантных органов метастазирования меланомы (печень, легкие) тотальную РНК и анализировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (ПЦР-РВ) уровни относительной экспрессии генов SIRT1, BCL2.

Результаты. При воздействии дакарбазином увеличивается относительный уровень экспрессии антиапоптотического BCL2 в опухолевом узле в 5,7 раза. Относительный уровень экспрессии SIRT1 в легких после внутрибрюшинных инъекций дакарбазина снизился на в 3,8 раза, в печени мышей относительный уровень экспрессии SIRT1 повысился в 1,94 раза. Относительный уровень экспрессии BCL2 в легких после внутрибрюшинных инъекций дакарбазина снизился в 31 раз. В печени мышей относительный уровень экспрессии BCL2 повысился в 1,94 раза.

Заключение. При воздействии дакарбазином в качестве повреждающего фактора при меланоме кожи in vivo может происходить SIRT1-опосредованная протекция от апоптоза клеток печени и SIRT1-опосредованная активация апоптоза в клетках легочной ткани мышей, этом в опухолевом узле меланомы отмечается индукция дакарбазином антиапоптотических процессов.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Екатерина Зиядхановна Лапкина

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: e.z.lapkina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7226-9565

доцент кафедры фармации с курсом ПО. Кандидат биологических наук.

Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Виктория Александровна Куценко

Email: vika.kucenko@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4129-9258

аспирант кафедры патологической физиологии им. профессора В.В. Иванова

Россия

Татьяна Геннадьевна Рукша

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: tatyana_ruksha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8142-4283

заведующая кафедрой патологической физиологии им. профессора В.В. Иванова. Доктор медицинских наук, профессор.

Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Список литературы

  1. Long G., Swetter S., Menzies A., Gershenwald J., Scolyer R. Cutaneous melanoma. Lancet. 2023; 402 (10400): 485–502. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00821-8.
  2. Артюхов И.П., Гаврилюк Д.В., Дыхно Ю.А., Рукша Т.Г. Заболеваемость меланомой кожи взрослого населения Красноярского края. Сибирское медицинское обозрение. 2013; 6 (84): 37–42. [Artyukhov I.P., Gavrilyuk D.V., Dyhno Yu.A., Ruksha T.G. Zabolevaemost' melanomoj kozhi vzroslogo naseleniya Krasnoyarskogo kraya. Sibirskoe medicinskoe obozrenie. 2013; 6 (84): 37–42 (In Russian)].
  3. Al-Qatati A., Aliwaini S. Combined pitavastatin and dacarbazine treatment activates apoptosis and autophagy resulting in synergistic cytotoxicity in melanoma cells. Oncol Lett. 2017; 14 (6): 7993–9. doi: 10.3892/ol.2017.7189.
  4. Chapman P., Hauschild A., Robert C., Haanen J., Ascierto P., Larkin J., Dummer R., Garbe C., Testori A., Maio M., Hogg D., Lorigan P., Lebbe C. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N. Engl. J. Med. 2011; 364 (26): 2507–16. doi: 10.1056/NEJMoa1103782.
  5. Lui P., Cashin R., Machado M., Hemels M., Corey-Lisle P., Einarson T. Treatments for metastatic melanoma: synthesis of evidence from randomized trials. Cancer Treat Rev. 2007; 33 (8): 665–80. doi: 10.1016/j.ctrv.2007.06.004.
  6. Poust J. Targeting metastatic melanoma. Am. J. Health Syst Pharm. 2008; 65 (24 Suppl 9): 9–15. doi: 10.2146/ajhp080461.
  7. Cory S., Adams J. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 647–56. doi: 10.1038/nrc883.
  8. Chipuk J.E., Green, D.R. How do BCL-2 proteins induce mitochondrial outer membrane permeabilization? Trends in cell biology. 2008; 18 (4): 157–64. doi: 10.1016/j.tcb.2008.01.007.
  9. Chonghaile T.N., Sarosiek K.A., Vo T.T., Ryan J.A., Tammareddi A., Moore V.D.G., Letai A. Pretreatment mitochondrial priming correlates with clinical response to cytotoxic chemotherapy. Science. 2011; 334 (6059): 1129–33. doi: 10.1126/science.1206727.
  10. Vogler M. Targeting BCL2-Proteins for the Treatment of Solid Tumours. Adv Med. 2014: 943648. doi: 10.1155/2014/943648.
  11. Bosch-Presegue L., Vaquero A. Sirtuins in stress response: guardians of the genome. Oncogene. 2014; 33 (29): 3764–75. doi: 10.1038/onc. 2013.344.
  12. Alves-Fernandes D.K., Jasiulionis M.G. The Role of SIRT1 on DNA Damage Response and Epigenetic Alterations in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (13): 3153. doi: 10.3390/ijms20133153.
  13. Kunimoto R., Jimbow K., Tanimura A., Sato M., Horimoto K., Hayashi T., Hisahara S., Sugino T., Hirobe T., Yamashita T., Horio Y. SIRT1 regulates lamellipodium extension and migration of melanoma cells. J. Invest Dermatol. 2014; 134 (6): 1693–700. doi: 10.1038/jid.2014.50.
  14. Sun T., Jiao L., Wang Y. SIRT1 induces epithelial-mesenchymal transition by promoting autophagic degradation of E-cadherin in melanoma cells. Cell Death Dis. 2018: 136 (9). doi: 10.1038/s41419-017-0167-4.
  15. Potente M., Ghaeni L., Baldessari D., Mostoslavsky R., Rossig L., Dequiedt F., Haendeler J., Mione M., Dejana E., Alt F.W., Zeiher A.M., Dimmeler S. SIRT1 controls endothelial angiogenic functions during vascular growth. Genes Dev. 2007; 21 (20): 2644–58. doi: 10.1101/gad.435107.
  16. Gonfloni S., Iannizzotto V., Maiani E., Bellusci G., Ciccone S., Diederich M. P53 and Sirt1: routes of metabolism and genome stability. Biochem Pharmacol. 2014; 92 (1): 149–56. doi: 10.1016/j.bcp.2014.08.034.
  17. Botta G., De Santis L.P., Saladino R. Current advances in the synthesis and antitumoral activity of SIRT1-2 inhibitors by modulation of p53 and pro-apoptotic proteins. Curr Med Chem. 2012; 19 (34): 5871–84. doi: 10.2174/092986712804143303.
  18. International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals issued by CIOMS. Vet Q. 1986; 8 (4): 350–2. doi: 10.1080/01652176.1986.9694068
  19. Aksenenko M.B., Shestakova L.A., Ruksha T.G. Features of metastasis transplanted B16 melanoma after inhibition MMP-9. Siberian J. of Oncology. 2012; 1 (49): 31–5.
  20. De Luca T., Pelosi A., Trisciuoglio D., D'Aguanno S., Desideri M., Farini V., Di Martile M., Bellei B., Tupone M.G., Candiloro A., Regazzo G., Rizzo M.G., Del Bufalo D. miR-211 and MITF modulation by Bcl-2 protein in melanoma cells. Mol Carcinog. 2016; 55 (12): 2304–12. doi: 10.1002/mc.22437.
  21. Wang X.D., Hu K.Q., Liu C., McBurney M. Ablation of Sirtuin 1 Deacetylase Activity Induces Pulmonary Emphysema by Inducing Cellular Senescence and Disrupting Circadian Clock in Mice (P01-022-19). Curr Dev Nutr. 2019; 3 (1): 1–22. doi: 10.1093/cdn/nzz028.P01-022-19.
  22. Chen H.C., Jeng Y.M., Yuan R.H., Hsu H.C., Chen Y.L. SIRT1 promotes tumorigenesis and resistance to chemotherapy in hepatocellular carcinoma and its expression predicts poor prognosis. Ann Surg Oncol. 2012; 19 (6): 2011–9. doi: 10.1245/s10434-011-2159-4.
  23. Wilking-Busch M.J., Ndiaye M.A., Liu X., Ahmad N. RNA interference-mediated knockdown of SIRT1 and/or SIRT2 in melanoma: Identification of downstream targets by large-scale proteomics analysis. J. Proteomics. 2018; 170: 99–109. doi: 10.1016/j.jprot.2017.09.002.
  24. Liu N., Yang H., Yang L. Dual roles of SIRT1 in the BAX switch through the P53 module: A mathematical modeling study. Comput Struct Biotechnol J. 2021; 19: 5578–88. doi: 10.1016/j.csbj.2021.09.033.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Связь SIRT1 и p53. P53 связывается с промотором SIRT1 и подавляет транскрипцию SIRT1. Благодаря этому механизму р53 обеспечивает механизм обратной связи для регулирования экспрессии SIRT1 и в то же время для модуляции p53-зависимого транскрипционного ответа. Недостаток нутриентов активируют SIRT1. Активность поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP1) приводит к истощению НАД+, ограничивая активность SIRT1 (по Gonfloni, 2014 [16])

Скачать (524KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Относительный уровень экспрессии SIRT1(А), BCL2 (Б) в опухолевом узле (1), легких (2), печени (3). Показаны средние значения (центр столбцов), их ошибка (размер столбцов) и стандартные отклонения (вертикальные отрезки)

Скачать (759KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Математическая модель динамики SIRT1-опосредованной активации BAX и BCL2. Продвижение представлено линиями со стрелками, ингибирование обозначено линиями со штрихами, а передача апоптотических сигналов отмечена линиями с кружками (по Liu N, 2021 [24)]

Скачать (123KB)
Метаданные

© ИД "Русский врач", 2024