Роль растворимых молекул иммунных контрольных точек при злокачественных заболеваниях системы крови (обзор литературы)
- Авторы: Глазанова Т.В.1, Павлова И.Е.1, Кузьмич Е.В.1, Кушлинский Н.Е.2
-
Учреждения:
- Российский Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства
- Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
- Выпуск: Том 22, № 6 (2024)
- Страницы: 3-13
- Раздел: Обзоры
- URL: https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/677265
- DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2024-06-01
- ID: 677265
Цитировать
Полный текст



Аннотация
Введение. Сигнальные пути иммунных контрольных точек (ИКТ) задействованы в регуляции функций Т-лимфоцитов и NK-клеток, играющих ключевую роль в противоопухолевом и противовирусном контроле.
Целью нашего исследования являлся систематический анализ сведений, представленных в современной литературе, посвященной роли растворимых молекул ИКТ в развитии гематологических неоплазий.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, опубликованных в PubMed за последние 15 лет, которые посвящены роли растворимых молекул ИКТ в патогенезе злокачественных заболеваний системы крови.
Результаты. Развитие лимфоидных и миелоидных неоплазий сопровождается повышением уровня ряда растворимых иммунорегуляторных молекул (белок программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) и его лиганды PD-L1 и PD-L2, антиген цитотоксических лимфоцитов 4 (CTLA-4), домен иммуноглобулина Т-клеток и домен 3 муцина (TIM-3), костимулирующие молекулы sCD86, sCD40), что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, меньшей продолжительностью общей и беспрогрессивной выживаемости пациентов. Установленные закономерности подтверждают патогенетическую роль перечисленных растворимых молекул ИКТ в развитии злокачественных заболеваний системы крови, а также их значимость в качестве предикторов ответа на терапию и стратификации на группы риска.
Заключение. Представленный анализ демонстрирует значимую патогенетическую и прогностическую роль ИКТ при гематологических неоплазиях лимфоидной и миелоидной природы.
Полный текст

Об авторах
Татьяна Валентиновна Глазанова
Российский Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства
Автор, ответственный за переписку.
Email: tatyana-glazanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1022-8127
главный научный сотрудник, доктор медицинских наук
Россия, 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16Ирина Евгеньевна Павлова
Российский Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства
Email: pavlova@niigt.ru
ORCID iD: 0000-0001-7756-4902
главный научный сотрудник, доктор медицинских наук
Россия, 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16Елена Витальевна Кузьмич
Российский Научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства
Email: yelenakuzmich@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0489-1763
ведущий научный сотрудник, кандидат биологических наук
Россия, 191024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16Николай Евгеньевич Кушлинский
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина
Email: kne3108@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
научный руководитель лаборатории, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24Список литературы
- Рукавицын О.А. Гематология. Национальное руководство, 2-е издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2024; 920. [Rukavitsyn O.A. Hematology. National Guide, 2nd edition. GEOTAR-Media, 2024; 920 (in Russian)].
- Rau F.C., Dieter J., Luo Z., Priest S., Baumgarth N. B7-1/2 (CD80/CD86) direct signaling to B cells enhances IgG secretion. J. Immunol. 2009; 183 (12): 7661–71. doi: 10.4049/jimmunol.0803783
- Hock B., Patton W.N., Budhia S., Mannari D., Roberts P., McKenzie J.L. Human plasma contains a soluble form of CD86 which is present at elevated levels in some leukaemia patients. Leukemia. 2002; 16 (5): 865–73. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2402466
- Contin C., Pitard V., Delmas Y., Pelletier N., Defrance T., Moreau J.-F., Merville P., Déchanet-Merville J. Potential role of soluble CD40 in the humoral immune response impairment of uraemic patients. Immonology. 2003; 110: 131–40. https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.2003.01716.x)
- Wagner A.H., Klersy A., Sultan C.S., Hecker M. Potential role of soluble CD40 receptor in chronic inflammatory diseases. Biochemical Pharmacology. 2023; 217: 115858. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2023.115858
- Hock B., McKenzie J.L., Patton N.W., Drayson M., Taylor K., Wakeman C. Circulating levels and clinical significance of soluble CD40 in patients with hematologic malignancies. Cancer. 2006; 106 (10): 2148–57. doi: 10.1002/cncr.21816
- Landeira-Viñuela A., Arias-Hidalgo C., Juanes-Velasco P., Alcoceba M., Navarro-Bailón A., Pedreira C., Lecrevisse Q., Diaz-Muñoz L., Sánchez-Santos J., Hernández A., Garcia-Vaquero M., Góngora R., De Las Rivas J., González M., Orfao A., Fuentes M. Unravelling soluble immune checkpoints in chronic lymphocytic leukemia: Physiological immunomodulators or immune dysfunction. Front. Immunol. 2022; 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.965905
- Mortensen J., Hansen I.M., Clausen M.R., Bjerre M., Amore F. Elevated Pre-Therapeutic Serum Levels of Soluble Programmed Death 1 Protein (sPD-1) Identify DLBCL Patients with Adverse Prognostic Features. Blood. 2017; 130 (1): 4148. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.4148.4148
- Rossille D., Gressier M., Damotte D., Maucort-Boulch D., Pangault C., Semana G., Le Gouill S., Haioun C., Tarte K., Lamy T., Milpied N., Fest T. High level of soluble programmed cell death ligand 1 in blood impacts overall survival in aggressive diffuse large B-cell lymphoma: results from a French multicenter clinical trial. Leukemia. 2014; 28 (12): 2367–75. doi: 10.1038/leu.2014.137.
- Vajavaara H., Mortensen J.B., Leivonen S.K., Hansen I.M., Ludvigsen M., Holte H., Jørgensen J., Bjerre M., d’Amore F., Leppä S. Soluble PD-1 But not PD-L1 Levels Predict Poor Outcome in Patients With High-Risk Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Cancers (Basel). 2021; 13 (3): 398. doi: 10.3390/cancers13030398
- El-Ghammaz A., Gadallah H.A., Kamal G., Maher M.M., Mohamad M.A. Impact of serum soluble programed death ligand 1 on end of treatment metabolic response of diffuse large B cell lymphoma patients. Clin Exp Med. 2018; 18: 505–12. doi: 10.1007/s10238-018-0506-5
- Mortensen J., Monrad I., Enemark M., Ludvigsen M., Kamper P., Bjerre M., d’Amore F. Soluble programmed cell death protein 1 (sPD-1) and the soluble programmed cell death ligands 1 and 2 (sPD-L1 and sPD-L2) in lymphoid malignancies. Eur J. Haematol. 2021; 107 (1): 81–91. doi: 10.1111/ejh.13621
- Ask E.H., Tschan-Plessl A., Gjerdingen T.J., Sætersmoen M.L., Hoel H.J., Wiiger M.T., Olweus J., Wahlin B., Lingjærde O.C., Horowitz A., Cashen A., Watkins M., Fehniger T., Holte H., Kolstad A., Malmberg K.-J. A Systemic Protein Deviation Score Linked to PD-1+ CD8+ T Cell Expansion That Predicts Overall Survival in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Clinical and translational article. 2021; 2 (2): 180–95. E5. https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.10.006
- Iguchi-Manaka A., Okumura G., Kojima H., Cho Y., Hirochika R., Bando H., Sato T., Yoshikawa H., Hara H., Shibuya A., Shibuya K. Increased Soluble CD155 in the Serum of Cancer Patients. PLoS ONE. 2016; 11 (4): e0152982. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0152982
- Azzazi M., Hegab H., El-Ghammaz A., Saber H., Afifi Y. Impact of serum soluble CD155 level at diagnosis on interim response to CHOP with or without rituximab in diffuse large B cell lymphoma. Clin Exp Med. 2022; 22: 173–81. https://doi.org/10.1007/s10238-021-00741-9
- Guo X., Wang J., Jin J., Chen H., Zhen Z., Jiang W., Lin T., Huang H., Xia Z., Sun X. High serum level of soluble programmed death ligand 1 is associated with a poor prognosis in Hodgkin lymphoma. Transl Oncol. 2018; 11 (3): 779–85. doi: 10.1016/j.tranon.2018.03.012
- Бессмельцев С.С., Сидоркевич С.В. Федеральное руководство по гематологии. М.: СИМК, 2024; 2: 572. [Bessmeltsev S.S., Sidorkevich S.V. Federal Guide to Hematology. M: SIMK, 2024; 2: 572 (in Russian)]
- Hock B., Drayson M., Patton W.N., Taylor K., Kerr L., McKenzie J.L. Circulating levels and clinical significance of soluble CD86 in myeloma patients. Br. J. Haematol. 2006; 133: 165–72.
- Ishibashi M., Kinoshita R., Inokuchi K., Handa H., Sasaki M., Komatsu N., Imai Y., Hiroike N., Tanaka J., Tanosaki S., Ito S., Sunakawa M., Asayama T., Kuribayashi-hamada Y., Morita R., Tamura H. Serum soluble CD86, still a prognostic factor in the novel agent era in multiple myeloma patients, is produced by myeloma cells with high CD86 variant 3 expression. 2019. Blood. 2019; 134 (1): 436.1 https://doi.org/10.1182/blood-2019-124635
- Kinoshita R., Ishibashi M., Handa H., Sasaki M., Imai Y., Tanaka N., Ito S., Sunakawa M., Kaito Y., Asayama T., Komatsu N., Tanaka J., Odajima T., Sugimori H., Yamaguchi H., Inokuchi K., Tamura H. The levels of serum soluble CD86 are correlated with the expression of CD86 variant 3 gene and are prognostic indicators in patients with myeloma. Experimental Hematology. 2023; 121: 38–47. E2. https://doi.org/10.1016/j.exphem.2023.01.006
- Wang L., Wang H., Chen H., Wang W.D., Chen X.Q., Geng Q.R., Xia Z.J., Lu Y. Serum levels of soluble programmed death ligand 1 predict treatment response and progression free survival in multiple myeloma. Oncotarget. 2015; 6 (38): 41228–36. doi: 10.18632/oncotarget.5682
- Huang S.Y., Lin H.H., Lin C.-W., Li C.C., Yao M., Tang J.L., Hou H.A., Tsay W., Chou S.J., Cheng C.L., Tien H.F. Soluble PD-L1: a biomarker to predict progression of autologous transplantation in patients with multiple myeloma. Oncotarget. 2016; 7 (38): 62490–502. doi: 10.18632/oncotarget.11519
- Ho A.W., Leleu X., Hatjiharissi E., Tournilhac O., Xu L., O’Connor K., Manning R., Santos D., Chemaly M., Branagan A., Hunter Z., Patterson C., Anderson K., Treon S. A novel functional role for soluble CD27 in the pathogenesis of Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Blood. 2005; 106 (11): 4701. https://doi.org/10.1182/blood.V106.11.4701.4701
- Hargreaves P., Al-Shamkhani А. Soluble CD30 binds to CD153 with high affinity and blocks transmembrane signaling by CD30. Eur J. Immunol. 2002; 32 (1): 163–73. doi: 10.1002/1521-4141(200201)32:1
- Pornkuna R., Nishioka C., Takemoto S. What is the Role of Soluble Cytokine Receptors in Adult T-cell Leukemia/Lymphoma? J Hematol Thrombo Dis. 2014; 2 (5): 1000154. doi: 10.4172/2329-8790.1000154
- Shigeki T. Possible stimulatory immune checkpoint molecules releasing allows adult T-cell leukemia/lymphoma development. Annals of Oncology. 2016; 27 (7): VII85. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw521.046
- Wang H., Wang L., Liu W.-J., Xia Z.-J., Huang H.-Q., Jiang W.-Q., Li Z.-M., Lu Y. High post-treatment serum levels of soluble programmed cell death ligand 1 predict early relapse and poor prognosis in extranodal NK/T cell lymphoma patients. Oncotarget. 2016; 7 (22): 33035–45. doi: 10.18632/oncotarget.8847
- Ward F., Dahal L.N., Wijesekera S.K., Abdul-Jawad S.K., Kaewarpai T., Xu H., Vickers M.A., Barker R.N.. The soluble isoform of CTLA-4 as a regulator of T-cell responses. Eur J. Immunol. 2013; 43 (5): 1274–85. doi: 10.1002/eji.201242529
- Ward F., Dahal L.N., Khanolkar R.C., Shankar S.P., Barker R.N. Targeting the alternatively spliced soluble isoform of CTLA-4: prospects for immunotherapy? Immunotherapy. 2014; 6 (10): 1073–84. doi: 10.2217/imt.14.73
- Hayashi H., Chamoto K., Hatae R., Kurosaki T., Togashi Y., Fukuoka K., Goto M., Chiba Y., Tomida S., Ota T., Haratani K., Takahama T., Tanizaki J., Yoshida T., Iwasa T., Tanaka K., Takeda M., Hirano T., Yoshida H., Ozasa H., Sakamori Y., Sakai K., Higuchi K., Uga H., Suminaka C., Hirai T., Nishio K., Nakagawa K., Honjo T. Soluble immune checkpoint factors reflect exhaustion of antitumor immunity and response to PD-1 blockade. The Journal of Clinical Investigation. 2024; 134 (7): e168318. https://doi.org/10.1172/JCI168318
- Sun T., Hu Z., Shen H., Lin D. Genetic polymorphisms in cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 and cancer: the dialectical nature of subtle human immune dysregulation. Cancer Res. 2009; 69: 6011–4. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0176
- Simone R., Tenca C., Fais F., Luciani M., De Rossi G., Pesce G., Bagnasco M., Saverino D. A soluble form of CTLA-4 is present in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia and correlates with CD1d+ expression. PLoS One. 2012; 7 (9): e44654 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044654
- Fais F., Tenca C., Cimino G., Coletti V., Zanardi S., Bagnara D., Saverino D., Zarcone D., De Rossi G., Ciccone E., Grossi C.E. CD1d expression on B-precursor acute lymphoblastic leukemia subsets with poor prognosis. Leukemia. 2005; 19 (4): 551–6. doi: 10.1038/sj.leu.2403671
- Бессмельцев С.С., Сидоркевич С.В. Федеральное руководство по гематологии. М.: СИМК, 2024; 1: 572. [Bessmeltsev S.S., Sidorkevich S.V. Federal Guide to Hematology. M: SIMK, 2024; 1: 572 (in Russian)]
- Kikushige Y., Miyamoto T., Yuda J., Jabbarzadeh-Tabrizi S., Shima T., Takayanagi S., Niiro H., Yurino A., Miyawaki K., Takenaka K., Iwasaki H., Akashi K. A TIM-3/Gal-9 autocrine stimulatory loop drives self-renewal of human myeloid leukemia stem cells and leukemic progression. Cell Stem Cell. 2015; 17 (3): 341–52. doi: 10.1016/j.stem.2015.07.011
- Bailly C., Thuru X., Goossens L., Goossens J.F. Biochemical Soluble TIM-3 as a biomarker of progression and therapeutic response in cancers and other of human diseases. Pharmacology. 2023; 209: 115445. doi: 10.1016/j.bcp.2023.115445
- Gonçalves Silva I., Yasinska I., Sakhnevych S., Fiedler W., Wellbrock J., Bardelli M., Varani L., Hussain R., Siligardi G., Ceccone G., Berger S., Ushkaryov Y., Gibbs B., Fasler-Kan E., Sumbayev V. The Tim-3-galectin-9 secretory pathway is involved in the immune escape of human acute myeloid leukemia cells. EBioMedicine. 2017; 22: 44–57. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.07.018
- Hock B., McKenzie J., Patton W., Haring L., Yang Y., Shen Y. The clinical significance of soluble CD86 levels in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Cancer. 2003; 98 (8): 1681–8. https://doi.org/10.1002/cncr.11693
- Aref S., El Agdar M., El Sebaie A., Abouzeid T., Sabry M., Ibrahim L. Prognostic Value of CD200 Expression and Soluble CTLA-4 Concentrations in Intermediate and High-Risk Myelodysplastic Syndrome Patients. Asian Pacific J. of Cancer Prevention. 2020; 21: 2225–30. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.8.2225
Дополнительные файлы
