Нейродегенеративные заболевания как объект редактирования генома: от доклинических исследований к клинической практике

Обложка
  • Авторы: Терещенко С.Ю.1, Потупчик Т.В.2, Эверт Л.С.1,3, Алиева Л.Г.4, Козырина Ю.Е.5, Маремкулов А.А.5
  • Учреждения:
    1. Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук» – обособленное подразделение Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера
    2. ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация
    3. ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова» Минобрнауки России
    4. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» Минобрнауки России
    5. ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Выпуск: Том 23, № 1 (2025)
  • Страницы: 16-26
  • Раздел: Обзоры
  • URL: https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/689290
  • DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2025-01-02
  • ID: 689290

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Цель исследования. Анализ текущего состояния доклинических и клинических исследований в области редактирования генома при нейродегенеративных заболеваниях, оценить потенциальное влияние на клиническую практику и рассмотреть этические аспекты применения данных технологий.

Материал и методы. Проведен систематический анализ литературы за период 2015–2024 гг. в базах данных PubMed, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov, SAGE Premier, Springer и Wiley Journals с использованием ключевых слов: «редактирование генома», «CRISPR», «нейродегенеративные заболевания», «клинические испытания», «этика».

Результаты. Рассмотрены основные генетические мишени для редактирования генома при болезни Альцгеймера (APP, PSEN1/2, APOE), болезни Паркинсона (LRRK2, PARK7, SNCA) и хорее Хантингтона. Проанализированы результаты ключевых доклинических исследований, продемонстрировавших эффективность различных подходов к геномному редактированию. Обсуждены успехи первых клинических испытаний технологий редактирования генома в смежных областях и их значение для развития терапии нейродегенеративных заболеваний. Рассмотрены этические аспекты применения геномного редактирования в нервной системе.

Заключение. Несмотря на значительный прогресс в доклинических исследованиях, переход к клиническому применению технологий редактирования генома при нейродегенеративных заболеваниях требует решения ряда технических, биологических и этических проблем. Успехи клинических испытаний в смежных областях создают основу для разработки эффективных терапевтических стратегий.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Сергей Юрьевич Терещенко

Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук» – обособленное подразделение Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера

Автор, ответственный за переписку.
Email: legise@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1605-7859

руководитель клинического отделения соматического и психического здоровья детей, доктор медицинских наук, профессор

Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г

Татьяна Витальевна Потупчик

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация

Email: potupchik_tatyana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1133-4447

доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом постдипломного образования, кандидат медицинских наук

Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Лидия Семеновна Эверт

Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук» – обособленное подразделение Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера; ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова» Минобрнауки России

Email: lidiya_evert@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0665-7428

главный научный сотрудник клинического отделения соматического и психического здоровья детей, профессор кафедры общепрофессиональных дисциплин, Медицинский институт, доктор медицинских наук

Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3Г; 655017, Абакан, проспект Ленина, д. 90

Лейла Габиловна Алиева

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» Минобрнауки России

Email: alievaoxx@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-2500-9687

студентка VI курса

Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Юлиана Евгеньевна Козырина

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: iuliana.kozyrina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-9023-1936

студентка VI курса

Россия, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Амин Анзорович Маремкулов

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: headshoter1985@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-3505-5523

студент VI курса

Россия, 117513, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Список литературы

  1. Cerçi B., Uzay I.A., Kara M.K., Dinçer P. Clinical trials and promising preclinical applications of CRISPR/Cas gene editing. Life Sci. 2023; 312: 121204. doi: 10.1016/j.lfs.2022.121204
  2. Lu L., Yu X., Cai Y., Sun M., Yang H. Application of CRISPR/Cas9 in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Neuroscience. 2021; 15: 803894. doi: 10.3389/fnins.2021.803894
  3. Györgyi B., Lööv C., Zaborowski M.P., Takeda S., Kleinstiver B.P., Commins C., Kastanenka K. et al. CRISPR/Cas9 Mediated Disruption of the Swedish APP Allele as a Therapeutic Approach for Early-Onset Alzheimer’s Disease. Molecular Therapy – Nucleic Acids. 2018; 11: 429–40. doi: 10.1016/j.omtn.2018.03.007
  4. Kwart D., Gregg A., Scheckel C., Murphy E.A., Paquet D., Tessier-Lavigne M., J. Fak et al. A Large Panel of Isogenic APP and PSEN1 Mutant Human iPSC Neurons Reveals Shared Endosomal Abnormalities Mediated by APP b-CTFs, Not Ab. Neuron. 2019; 104: 256–70. doi: 10.1016/j.neuron.2019.07.010
  5. Luo J., Li Y.-M. Turning the tide on Alzheimer’s disease: modulation of γ-secretase. Cell & Bioscience. 2022; 12 (2). doi: 10.1186/s13578-021-00738-7
  6. Zhao J., Fu Y., Yamazaki Y., Ren Y., Davis M.D., Liu C.-C., Lu W. et al. APOE4 exacerbates synapse loss and neurodegeneration in Alzheimer’s disease patient iPSC-derived cerebral organoids. Nature Communications. 2021; 12 (1): 2707. doi: 10.1038/s41467-021-23081-4
  7. Lin Y.-T., Seo J., Gao F., Feldman H.M., Wen H.-L., Penney J., Cam H.P et al. APOE4 causes widespread molecular and cellular alterations associated with Alzheimer’s disease phenotypes in human iPSC-derived brain cell types. Neuron. 2018; 98 (6): 1294–312.e7. doi: 10.1016/j.neuron.2018.05.008
  8. Song W., Hooli B., Mullin K., Jin S.C., Cella M., Ulland T.K., Wang Y. et al. Alzheimer’s disease-associated TREM2 variants exhibit either decreased or increased ligand-dependent activation. Alzheimers Dement. 2017; 13 (4): 381–7. doi: 10.1016/j.jalz.2016.08.011
  9. Gratuze M., Leyns C.E.G., Holtzman D.M. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer’s disease. Molecular Neurodegeneration. 2018; 13 (1): 66. doi: 10.1186/s13024-018-0298-9
  10. De Rossi P., Buggia-Prévot V., Clayton B.L.L., Vasquez J.B., van Sanford C., Andrew R.J., Pytel P. et al. BIN1 localization is distinct from Tau tangles in Alzheimer’s disease. Matters. 2017. doi: 10.19185/matters.201611000018
  11. Wolinetz C.D, Collins F.S. NIH supports call for moratorium on clinical uses of germline gene editing. Nature. 2019; 567 (7747): 175. doi: 10.1038/d41586-019-00814-6.
  12. Kalia L.V., Lang A.E. Parkinson’s disease. Lancet. 2015; 386 (9996): 896–912. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61393-3.
  13. Tappakhov A., Popova T.E., Nikolaeva T.Ya., Gurieva P.I., Shnayder N.A., Petrova M.M., Sapronova M.R. Genetic Basis of Parkinson’s Disease. Neurology neuropsychiatry Psychosomatics. 2017; 9 (1): 96–100. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1-96-100
  14. Qing X., Walter J., Jarazo J., Arias-Fuenzalida J., Hillje A.-L., Schwamborn J.C. CRISPR/Cas9 and piggyBac-mediated footprint-free LRRK2-G2019S knock-in reveals neuronal complexity phenotypes and α-Synuclein modulation in dopaminergic neurons. Stem Cell Research. 2017; 24: 44–50. doi: 10.1016/j.scr.2017.08.013.
  15. Heman-Ackah S.M., Bassett A.R., Wood M.J. Precision Modulation of Neurodegenerative Disease-Related Gene Expression in Human iPSC-Derived Neurons. Sci Rep. 2016; 6: 28420. doi: 10.1038/srep28420.
  16. Komor A.C., Kim Y.B., Packer M.S., Zuris J.A., Liu D.R. Programmable Editing of a Target Base in Genomic DNA without Double-Stranded DNA Cleavage. Nature. 2016; 533 (7603): 420–4. doi: 10.1038/nature17946
  17. Wetzel A., Lei S.H., Liu T., Hughes M.P. , Peng Y. , McKay T., Waddington S.N. et al. Dysregulated Wnt and NFAT signaling in a Parkinson’s disease LRRK2 G2019S knock-in model. Sci Rep. 2024; 14 (1): 12393. doi: 10.1038/s41598-024-63130-8.
  18. Repici M., Giorgini F. DJ-1 in Parkinson’s Disease: Clinical Insights and Therapeutic Perspectives. J. of Clinical Medicine. 2019; 8 (9): 1377. doi: 10.3390/jcm8091377
  19. Meade R.M., Fairlie D.P., Mason, J.M. Alpha-synuclein structure and Parkinson’s disease – lessons and emerging principles. Mol Neurodegeneration. 2019; 14: 29. doi: 10.1186/s13024-019-0329-1
  20. Soldner F., Stelzer Y., Shivalila C.S., Abraham B.J., Latourelle J.C., Barrasa M.I., Goldmann J. et al. Parkinson-Associated Risk Variant in Distal Enhancer of α-Synuclein Modulates Target Gene Expression. Nature. 2016; 533 (7601): 95–9. doi: 10.1038/nature17939
  21. Chung S.Y., Kishinevsky S., Mazzulli J.R. , Graziotto J. , Mrejeru A., Mosharov E.V., Puspita L. et al. Parkin and PINK1 Patient iPSC-Derived Midbrain Dopamine Neurons Exhibit Mitochondrial Dysfunction and α-Synuclein Accumulation Stem Cell Reports. 2016; 7 (4): 664–77. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.08.012.
  22. Chin R.M., Rakhit R., Ditsworth D., Wang C., Bartholomeus J., Liu S., Mody A. et al. Pharmacological PINK1 activation ameliorates Pathology in Parkinson’s Disease models. bioRxiv [Preprint]. 2023: 2023.02.14.528378. doi: 10.1101/2023.02.14.528378.
  23. Zunke F., Mazzulli J.R. Modeling neuronopathic storage diseases with patient-derived culture systems. Neurobiol Dis. 2019; 127: 147–62. doi: 10.1016/j.nbd.2019.01.018.
  24. McColgan P., Tabrizi S.J. Huntington’s disease: a clinical review. European J. of Neurology. 2018; 25 (1): 24–34. doi: 10.1111/ene.13413
  25. Shin J.W., Kim K.H., Chao M.J., Atwal R.S., Gillis T., MacDonald M.E., Gusella J.F. et al. Permanent inactivation of Huntington’s disease mutation by personalized allele-specific CRISPR/Cas9. Human Molecular Genetics. 2016; 25 (20): 4566–76. doi: 10.1093/hmg/ddw286
  26. Monteys A.M., Ebanks S.A., Keiser M.S., Davidson B.L. CRISPR/Cas9 editing of the mutant huntingtin allele in vitro and in vivo. Molecular Therapy. 2017; 25 (1): 12–23. doi: 10.1016/j.ymthe.2016.10.012
  27. Fink K.D. , Deng P., Gutierrez J., Anderson J.S., Torrest A., Komarla A., Kalomoiris S. et al. Allele-Specific Reduction of the Mutant Huntingtin Allele Using Transcription Activator-Like Effectors in Human Huntington’s Disease Fibroblasts Cell Transplant. 2016; 25 (4): 677–86. doi: 10.3727/096368916X690863.
  28. Yang S., Chang R., Yang H., Zhao T., Hong Y., Kong H.E., Sun X. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing ameliorates neurotoxicity in mouse model of Huntington’s disease. J. of Clinical Investigation. 2017; 127 (7): 2719–24. doi: 10.1172/JCI92087
  29. Laundos T.L., Li S., Cheang E., De Santis R., Piccolo F.M., Brivanlou A.H. Huntingtin CAG-expansion mutation results in a dominant negative effect. Cell Dev. Biol. 2023;11. doi: 10.3389/fcell.2023.1252521
  30. Nicole D., Vachey G., Rey M., Perrier A. Allele specific gene editing for huntington’s disease mediated by the KAMICAS9 self-inactivating CRISPR/CAS9 system. J. of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2018; 89 (1): A90.2–A90. doi: 10.1136/jnnp-2018-EHDN.243
  31. Massey T., Jones L.The central role of DNA damage and repair in CAG repeat diseases. Disease Models and Mechanisms. 2018; 11 (1): dmm031930. doi: 10.1242/dmm.031930
  32. Dabrowska M., Juzwa W., Krzyzosiak W.J., Olejniczak M. Precise Excision of the CAG Tract from the Huntingtin Gene by Cas9 Nickases. Front. Neurosci. 2018; 12: 75. doi: 10.3389/fnins.2018.00075
  33. Grigor’eva E.V., Kopytova A.E., Yarkova E.S., Pavlova S.V., Sorogina D.A., Malakhova A.A., Malankhanova T.B. et al. Biochemical Characteristics of iPSC-Derived Dopaminergic Neurons from N370S GBA Variant Carriers with and without Parkinson’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (5): 4437. doi: 10.3390/ijms24054437
  34. Qu J., Liu N., Gao L., Hu J., Sun M., Yu D. Development of CRISPR Cas9, spin-off technologies and their application in model construction and potential therapeutic methods of Parkinson’s disease. Front. Neurosci. 2023; 17: 1223747. doi: 10.3389/fnins.2023.1223747
  35. Малахова А.А., Сорокин М.А., Сорокина А.Е., Маланханова Т.Б., Мазурок Н.А., Медведев С.П., Закиян С.М. Использование методов редактирования генома для создания изогенных клеточных линий, моделирующих болезнь Хантингтона in vitro Гены и клетки. 2016; 11 (2): 106–13. [Malakhova A.A., Sorokin M.A., Sorokina A.E., Malankhanova T.B., Mazurok N.A., Medvedev S.P., Zakiyan S.M. Using genome editing methods to create isogenic cell lines simulating Huntington’s disease in vitro Genes and cells. 2016; 11 (2): 106–13. (In Russian)].
  36. Shi Y., Zhao Y., Lu L., Gao Q., Yu D., Sun M. CRISPR/Cas9: implication for modeling and therapy of amyotrophic lateral sclerosis Front. Neurosci. 2023; 17: 1223777. doi: 10.3389/FNINS.2023.1223777
  37. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, CRISPR Therapeutics. A safety and efficacy study evaluating CTX001 in subjects with transfusion-dependent p-thalassemia. National Institutes of Health. 2019.
  38. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, CRISPR Therapeutics. A safety and efficacy study evaluating CTX001 in subjects with severe sickle cell disease. National Institutes of Health. 2019.
  39. Han Y., Tan X., Jin T., Zhao S., Hu L., Zhang W., Kurita R. et al. CRISPR/Cas9-based multiplex genome editing of BCL11A and HBG efficiently induces fetal hemoglobin expression Eur. J. Pharmacol. 2022; 918: 174788. doi: 10.1016/j.ejphar.2022.174788.
  40. Evaluation of Efficacy and Safety of a Single Dose of Exa-cel in Participants With Severe Sickle Cell Disease, βS/βC GenotypeUS Clinical Trials Registry. Clinical Trial NCT05951205.
  41. Allergan plc and Editas Medicine, Inc. Allergan and Editas Medicine Initiate the Brilliance Phase 1/2 Clinical Trial of AGN-151587 (EDIT-101) for the Treatment of LCA10. National Institutes of Health. 2019.
  42. Cheng S.-Y., Punzo C. Update on Viral Gene Therapy Clinical Trials for Retinal Diseases. Human Gene Therapy. 2022; 33: 865–78. doi: 10.1089/HUM.2022.159
  43. The VERVE-101 study in patients with familial hypercholesterolemia and cardiovascular diseases Registry of Clinical Trials in the USA. Clinical Trial NCT053980295. April 2024. updated: Verve Therapeutics, Inc. URL: https://ichgcp.net/ru/clinical-trials-registry/NCT05398029.
  44. Wang R., Ficiciolu C.Н., Giugliani R., Burke J. RGX-111 gene therapy for the treatment of severe mucopolysaccharidosis type I (MPS I): Interim analysis of data from the first in human study. Molecular Genetics and Metabolism. 2023; 138 (2): 107354. doi: 10.1016/j.ymgme.2022.107354
  45. Marks W.J., Baumann T.L., Bartus R.T. Long-Term Safety of Patients with Parkinson’s Disease Receiving rAAV2-Neurturin (CERE-120) Gene Transfer. Human Gene Therapy. 2016; 27 (7): 522–7. doi: 10.1089/hum.2015.134
  46. Frangoul H., Altshuler D., Cappellini M.D., Chen Y.S., Domm J., Eustace B.K., Foell J. et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. New England Journal of Medicine. 2021; 384 (3): 252–60. doi: 10.1056/NEJMoa2031054
  47. Gillmore J.D., Gane E., Taubel J., Kao J., Fontana M., Maitland M.L., Seitzer J. et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. New England J. of Medicine. 2021; 385: 493–502. doi: 10.1056/NEJMoa2107454
  48. Dunbar C.E., High K.A., Joung J.K., Kohn D.B., Ozawa K., Sadelain M. Gene therapy comes of age. Science. 2018; 359 (6372): eaan4672. doi: 10.1126/science.aan4672
  49. Baltimore D., Berg P., Botchan M., Carroll D., Charo R.A., Church G., Corn J.E. et al. Biotechnology. A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science. 2015; 348 (6230): 36–8. doi: 10.1126/science.aab1028
  50. Howard H.C., van El C.G., Forzano F., Radojkovic D., Rial-Sebbag E., de Wert G., Borry P. et al. Public and Professional Policy Committee of the European Society of Human Genetics. One small edit for humans, one giant edit for humankind? Points and questions to consider for a responsible way forward for gene editing in humans. Eur. J. Hum Genet. 2018; 26 (1): 1–11. doi: 10.1038/s41431-017-0024-z.
  51. Ormond K.E., Mortlock D.P., Scholes D.T., Bombard Y., Brody L.C., Faucett W.A., Garrison N.A. et al. Human Germline Genome Editing. Am J Hum Genet. 2017; 101 (2): 167–76. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.06.012.
  52. Cyranoski D. The CRISPR-baby scandal: what’s next for human gene-editing. Nature. 2019; 566 (7745): 440–2. doi: 10.1038/d41586-019-00673-1

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ИД "Русский врач", 2025