Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Том 21, № 2 (2023)
Обзоры
Молекулярные механизмы лекарственной устойчивости опухолей
Аннотация
Введение. Преодоление устойчивости к противоопухолевым препаратам при лечении злокачественных новообразований является актуальной проблемой последних десятилетий. К сожалению, нет какого-то единого механизма развития резистентности. Изменения, возникающие в здоровой клетке при трансформации ее в злокачественную, могут приводить к развитию первичной резистентности, а вторичная резистентность происходит уже как результат лечения химиотерапевтическими препаратами.
Цель обзора. Обобщить современные данные о механизмах развития лекарственной устойчивости к химиотерапевтическим средствам при лечении злокачественных новообразований с целью выбора и реализации возможных путей ее преодоления.
Материал и методы. Материалами послужили результаты исследований по данной теме за последние 15 лет, с 2007 по 2022 годы. Анализировались публикации, входящие в базы данных PubMed, Medline, EMBASE.
Результаты. Анализ результатов исследований показал, что среди механизмов развития лекарственной устойчивости выделяют изменения активности энергетических и метаболических процессов, структурные и(или) функциональные изменения экспрессии и функции генов и белков опухолевой клетки. Все это может приводить к нарушению поступления лекарственного вещества в клетку опухоли, его активному выведению из клетки и организма пациента, недостаточной, непродолжительной или извращенной реакции злокачественной опухоли на лекарственный препарат. При этом гетерогенность клеток опухоли и клеток ее метастазов приводит к возможности существования одновременно нескольких механизмов лекарственной резистентности у одного и того же пациента или у разных пациентов с одним гистологическим типом опухоли. Преодоление или устранение одних механизмов резистентности может приводить к развитию других.
Заключение. Изучение механизмов развития резистентности к противоопухолевым препаратам позволит оптимизировать фармакотерапию и улучшить качество и продолжительность жизни пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями.
3-10
Роль микробиоты кишечника в патогенезе целиакии
Аннотация
В настоящее время обсуждается, что микробиота желудочно-кишечного тракта и ее метаболиты влияют на развитие многих заболеваний человека, в том числе и на развитие целиакии.
Цель. Обобщить имеющиеся данные о роли микробиоты кишечника в патогенезе целиакии.
Материал и методы. Проведен анализ основных зарубежных и отечественных источников по базам данных PubMed/Medline, РИНЦ/elibrary за последние 25 лет.
Результаты. В ходе анализа опубликованных данных патогенез развития целиакии по сей день активно обсуждается. Предполагается, что изменение толерантности к глютену формируется под действием целого ряда различных факторов, среди которых генетическая предрасположенность и факторы внешней среды. Большое внимание исследователей уделяется изучению нарушений в составе микробиоты кишечника и ее функциональной активности при целиакии.
Заключение: Обсуждается, что микробиота кишечника обладает глютен-деградирующими свойствами, что в свою очередь может оказывать защитный эффект в отношении развития целиакии. Микробиота кишечника способствует поддержанию целостности кишечного барьера, препятствуя формированию «протекающей» кишки. Напротив, изменение в составе микробиоты может выступать в качестве значимого звена патогенеза непереносимости глютена и усугублять течение заболевания. Рассматривается возможность модуляции состава микробиоты путем назначения пробиотических препаратов. Показана эффективность использования пробиотиков, содержащих Lactobacilli и Bifidobacterium бактерии в экспериментальных и клинических исследованиях, в качестве профилактических и лечебных средств.
11-18
Биохимические механизмы ферроптоза
Аннотация
Обзор посвящен анализу современных представлений о молекулярных механизмах развития ферроптоза; описаны основные условия развития этого вида клеточной смерти и охарактеризованы клеточные маркеры и мишени индукции ферроптоза.
Целью исследования было определить современное состояние вопроса и охарактеризовать молекулярные маркеры индукции снижения активности глутатионпероксидазы 4 (GPX4), перекисного окисления липидов, вызванного гиперпродукцией АФК избыточными железосодержащими компонентами.
Материал и методы: анализ и систематизация научной литературы за последние 10 лет выполнены в базах данных PubMed, Scopus и Google Scholar.
Результаты: особое внимание в обзоре уделено двум клеточных компонентам, ингибирование которых вызывает ферроптотическую гибель: системе xCT цистин/глутамат антипортер и GPX4. В данном обзоре детально охарактеризованы нарушения метаболизма железа. Железо может напрямую генерировать избыточное количество АФК посредством реакции Фентона, тем самым увеличивая окислительное повреждение. Кроме того, железо может повышать активность липоксигеназы. Обращается внимание на нерешенные вопросы механизма ферроптоза и перспективы индукции и ингибирования ферроптоза в терапевтических целях.
19-24
Оригинальные исследования
Влияние противоопухолевых препаратов на течение туберкулеза в эксперименте
Аннотация
Введение. Рак легкого (РЛ) наравне с туберкулезом вносят значимый вклад в заболеваемость и смертность населения в России и в мире. При сочетании этих заболеваний стратегия лекарственной терапии не разработана.
Целью исследования явилось изучение влияния противоопухолевой терапии на течение туберкулеза легких в эксперименте. Исследование было поддержано грантом Российского Научного фонда №22-15-00470 (https://rscf.ru/project/22-15-00470/)
Материал и методы. Исследование было проведено на 109 мышах линии C57BL/6 в возрасте 2 мес. Животные инфицировались референсным штаммом Mycobacterium tuberculosis (МБТ) H37Rv. Противоопухолевые препараты, используемые в схемах терапии немелкоклеточного РЛ, вводились внутрибрюшинно в режиме монотерапии. Сформированы 10 групп: 1 – интактные мыши 9 (n=10); 2 – мыши, зараженные МБТ, без лечения (n=19); 3 – мыши, зараженные МБТ + введение цисплатина 10 мг/кг (n=10); 4 – мыши, зараженные МБТ + введение карбоплатина 100 мг/кг (n=10); 5 – мыши, зараженные МБТ + введение гемцитабина 300 мг/кг (n=10); 6 – мыши, зараженные МБТ + введение пеметрекседа 167 мг/кг (n=10); 7 – мыши, зараженные МБТ + введение этопозида 40 мг/кг (n=10); 8 – мыши, зараженные МБТ + введение паклитаксела 30 мг/кг (n=10); 9 – мыши, зараженные МБТ + введение доцетаксела 30 мг/кг (n=10); 10 – мыши, зараженные МБТ + введение винорельбина 10 мг/кг (n=10). Сравнение клинических, рентгенологических, лабораторных параметров выполнено с помощью методов непараметрической статистики. Выживаемость проанализирована по методу Каплана–Мейера.
Результаты. Во всех группах мышей, инфицированных МБТ, отмечалось снижение массы тела по сравнению с интактными животными. Наименьший набор массы тела наблюдался в группе 8, а наибольший прирост в группе 3. Инфильтративно-очаговые изменения в легких при компьютерной томографии выявлялись реже в группах 3, 4, 9, 10 в сравнении с контролем (группой 2). Наименьший суммарный индекс поражения легких регистрировался в 10, 9 и 4 группах (меньше, чем в контроле заражения). В группах 3, 6, 7, 8 туберкулезное поражение легких было более распространенным, чем в группе 2. Наиболее распространенные экссудативные изменения регистрировались в группах 3 и 7, а продуктивные в группах 6 и 7. Наиболее высокий уровень микобактериальной нагрузки регистрировался в легких мышей группы 7 после введения этопозида. Низкая выживаемость отмечалась в группах 3, 5, 10. Наиболее высокие показатели выживаемости регистрировали в группах 4, 6, 8.
Заключение. Результаты комплексного анализа позволяют рассматривать карбоплатин и доцетаксел в качестве наиболее перспективных препаратов для лечения злокачественных опухолей легких у больных с сочетанной патологией.
25-32
Активация фосфорилирования компонентов сигнального каскада марк, участвующих в формировании G0-положительного фенотипа клеток опухоли
Аннотация
Введение. Среди гетерогенной популяции опухолевых клеток присутствуют так называемые дормантные или спящие и стареющие опухолевые клетки, находящиеся в G0 фазе клеточного цикла. Переход в G0 фазу представляет собой реакцию на стресс, опосредуемую, например, лечением химиотерапевтическими препаратами. Функционирование таких клеток связывают с развитием лекарственной устойчивости.
Цель исследования. Модуляция уровня G0-положительных клеток меланомы кожи с последующей оценкой изменений молекул сигнального каскада МАРК, в том числе главного онкосупрессора p53.
Материал и методы. В качестве повреждающего агента, индуцирующего уровень G0-положительных клеток меланомы кожи, был использован цитостатический препарат дакарбазин. Экстрагированную из клеток тотальную РНК использовали для анализа транскриптома, после чего оценивали уровень фосфорилирования ключевых молекул каскада МАРК. С помощью иммуноцитохимического исследования (ИЦХ) и ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ) более детально проанализирована активность онкосупрессора p53.
Результаты. В результате модуляции уровня G0-положительных клеток к числу сигнальных путей с наибольшим количеством генов с измененной экспрессией относится сигнальный каскад МАРК. Значительно увеличено количество фосфорилированных белков JNK, p70S6K, MEK, RSK1 и RSK2, а также белка р53, способного формировать стареющий фенотип опухолевых клеток.
Заключение. При модуляции уровня G0-положительных клеток меланомы кожи цитостатическим препаратом дакарбазин усиливается фосфорилирование компонентов сигнального каскада МАРК, участвующих в формировании G0-положительного фенотипа опухоли.
33-38
Селективный скрининг иммунных нарушений у новорожденных и детей раннего возраста
Аннотация
Введение
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИД) представляют собой гетерогенную группу врожденных нарушений иммунитета. Особенностью клинических проявлений ПИД является то, что они неспецифичны для конкретных нозологических форм. При несвоевременной диагностике и отсутствии патогенетической терапии иммунодефицитов вероятен неблагоприятный исход. С этих позиций, актуален современный метод диагностики ПИД с использованием мультиплексного анализа количества TREC и KREC в сухих пятнах крови у новорожденных и детей раннего возраста.
Цель исследования: сравнительный анализ количества TREC и KREC в сухих пятнах крови у детей из группы риска по ПИД в возрасте до 2 лет в качестве маркеров Т- и В-клеточных иммунных дефектов.
Методы. У 112 детей из группы риска по ПИД в возрасте до 2 лет определены маркеры Т-клеточных (TREС) и В-клеточных (KREC) иммунодефицитов. Число копий TREC и KREC определяли методом ПЦР в режиме реального времени. Фенотипирование лимфоцитов проводилось методом проточной цитометрии.
Результаты. У 98 (87,5%) детей из 112 обследованных уровни TREC и KREC не отличались от референсных значений. У 14 (12,5%) детей выявлено снижение уровня TREС по сравнению с нормой (p<0,05) независимо от срока гестации: 87×105 копий (27–217) у 5 доношенных детей и 140×105 копий (51–338) у 9 недоношенных. Количество копий TREC в ретесте спустя 4 мес достигло референсных значений у детей с разным сроком гестации. Установлено снижение абсолютных и относительных значений CD19+lym (B-cell) у 2 детей группы 2Б.
Заключение. Полученные результаты позволяют рассматривать количественное определение TREC и KREC в качестве эффективного метода скрининга иммунных дефектов, особенно Т-клеточной недостаточности, у детей независимо от срока гестации.
39-45
Изучение связи концентрации железа в сыворотке крови с ферритином, трансферрином и другими химическими элементами
Аннотация
Введение. Железо – необходимый компонент ключевых метаболических процессов в организме. Трансферрин и ферритин – основные соединения, влияющие на уровень железа в сыворотке. Для грамотной диагностики нарушений обмена железа необходимо знание принципов различных аналитических методик. Необходимо рассмотреть взаимодействия между железом и другими химическими элементами, влияющими на обмен железа в организме.
Цель исследования. Цель исследования – изучение связи концентрации железа, измеренного стандартным методом и методом ИСП-МС, с показателями ферритина и трансферрина в сыворотке крови; изучение корреляций железа с другими элементами в сыворотке крови.
Материал и методы. Исследование проведено с использованием базы данных лабораторных анализов. В сыворотке крови обследованных были измерены ферритин, трансферрин, железо методом ИСП-МС, железо колориметрическим методом (6786, 1809, 13161, 10073 лабораторных тестов соответственно), а также другие химические элементы методом ИСП-МС. Оценка взаимосвязей между показателями проводилась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Результаты. Показано, что традиционно принятые взаимосвязи между концентрациями железа и ферритином, трансферрином проявляются не во всем диапазоне концентраций данных белков. При различных концентрациях трансферрина и ферритина были выявлены определенные закономерности изменения концентрации сывороточного железа у мужчин и у женщин. Определены статистически значимые корреляции концентраций железа в сыворотке крови с цинком, ванадием, селеном, никелем, марганцем, магнием, калием, йодом, медью, хромом, кобальтом, кадмием.
Заключение. На большой выборке обследуемых были изучены взаимосвязи концентраций железа в сыворотке крови с ферритином, трансферрином, а также с другими химическими элементами. Необходимо оценивать результаты измерений показателей обмена железа, учитывая гендерную принадлежность обследуемого и наличие межэлементных взаимодействий.
46-51
Влияние гендерного фактора на эндокринную функцию мезенхимальных тканей у детей и подростков
Аннотация
Введение. В связи с ростом заболеваемости ожирением у детей и подростков высокую актуальность приобретает выяснение тонких механизмов развития ожирения и его осложнений в детском и подростковом возрасте.
Цель. Провести сравнительный анализ метаболического статуса, а также содержания адипокинов, миокинов и отдельных гормонов в крови у детей и подростков с ожирением в зависимости от пола.
Методы. Определение содержания адипокинов, миокинов и гормонов проводилось с помощью мультиплексного ИФА.
Результаты. Исследования выявили гендерные различия в уровне отдельных гормонов, адипокинов и миокинов, предполагающие появление особенностей в развитии ожирения у мальчиков и девочек. У девочек с ожирением возникают компенсаторные сдвиги, которые способствуют у них ограничению проявлений инсулинорезистентности и липотоксичности, а также усилению кардиопротекторных и нейропротекторных эффектов. Это препятствует появлению у них серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной системы при ожирении. У мальчиков, за счет формирования гендерных особенностей в продукции гормонов, адипокинов и миокинов, при ожирении возникают предпосылки для появления целого ряда осложнений, которые ухудшают прогноз заболевания в плане развития его осложнений – сахарного диабета типа 2 и атеросклероза.
Заключение. Развитие ожирения у детей и подростков сопровождается появлением характерных гендерных особенностей со стороны эндокринной функции мезенхимальных тканей.
52-59
Карбонилирование белков спермоплазмы у пациентов со снижением фертильности
Аннотация
Введение. В публикациях многих авторов имеются данные, что в механизме развития хронического простатита и варикоцеле лежит окислительный стресс, приводящий к снижению мужской фертильности. Данная проблема требует более глубокого изучения.
Цель. Оценить карбонилирование белков спермоплазмы у пациентов с хроническим простатитом III В и варикоцеле II и III степени с сопутствующей астенозооспермией в анамнезе.
Методы. Определение концентрации общего белка в спермоплазме проводили биуретовым методом с использованием коммерческих наборов фирмы (Mindrey, Китай) на биохимическом анализаторе (Mindrey BS 120, Китай). Окислительную модификацию белка в спермоплазме проводили по методу R.L. Levine в модификации Е.Е. Дубининой.
Результаты. В ходе проведенного нами исследования установлено, что у пациентов с хроническим простатитом III В, сопровождающимся астенозооспермией и у пациентов с варикоцеле II и III степени с сопутствующей астенозооспермией в спермоплазме отмечается повышение карбонилированных белков на всех максимумах поглощения (λ356, λ370, λ430, λ530), на трех из них статистически значимое; при этом резервно-адаптационный потенциал, как ответ на окислительное воздействие, снижен.
Заключение. Таким образом, установленное снижение фертильности у пациентов с изучаемой патологией ассоциировано с повышением карбонилированных белков в спермоплазме.
60-64