Innovative lipid-lowering therapy: personal experience of using Inclisiran

Full Text

Дислипидемия является одним из наиболее значимых модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Действующие российские и международные клинические рекомендации по ведению пациентов с дислипидемией весьма конкретно определяют позиции по коррекции нарушений липидного обмена как в общей популяции, так и в отдельных клинических ситуациях [1]. Ключевые положения этих рекомендаций формулируют современную стратегию ведения пациентов как производное двух факторов: категории сердечно-сосудистого риска (ССР) и исходного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Цели лечения также определяются категорией ССР: чем выше риск, тем ниже целевой уровень проатерогенных фракций липидов, прежде всего, ХС-ЛПНП. При этом независимо от степени ССР в качестве гиполипидемической терапии первой линии должны применяться статины в максимальной переносимой дозе. Обязательным условием профилактики ССР является достижение целевых значений ХС-ЛПНП, что зачастую требует интенсификации липидснижающей терапии. К традиционным схемам интенсифицированной гиполипидемической терапии относится комбинация целевых доз статинов с эзетимибом и/или фибратами. Наряду с этим в настоящее время появились инновационные препараты для коррекции дислипидемии, которые показаны в случае недостаточного ответа на традиционную терапию у пациентов очень высокого и высокого ССР.

Как показывает клиническая практика, у 5215 % пациентов развивается непереносимость статинов, которая может проявляться в виде ряда нежелательных явлений, наиболее значимыми из которых являются статиновая миопатия и гепатотоксические эффекты [2]. При этом риск развития миопатии возрастает при одновременном применении статинов и фибратов, которые потенцируют гипилипидемическое действие статинов.

У пациентов очень высокого и высокого ССР прекращение приема статинов увеличивает вероятность повторных неблагоприятных кардиоваскулярных событий на 20–30 %. [3]. После отмены статинов уровень ЛПНП, как правило, возвращается к исходным значениям, что ускоряет прогрессирование атеросклероза. Согласно обновленным рекомендациям по коррекции дислипидемии целевой уровень ХС-ЛПНП <1,4 ммоль/л критически важен для предотвращения осложнений у пациентов очень высокого ССР.

Как отмечено выше, достижение индивидуальной цели является обязательным условием эффективной первичной и вторичной профилактики ССЗ. В связи с недостаточным ответом на традиционную терапию необходимо использовать альтернативные методы лечения с применением ингибиторов PCSK9. Механизм действия ингибиторов PCSK9 заключается в блокировании специфического белка PCSK9, снижающего скорость деградации проатерогенных фракций ЛПНП через активацию рецепторов к ЛПНП. Инновационным препаратом, регулирующим деградацию ЛПНП, является «Инклисиран» – химически модифицированная двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК). В гепатоцитах инклисиран использует механизм РНК-интерференции, чтобы нацелиться на матричную РНК белка PCSK9 и запустить процесс ее деградации, тем самым увеличивая рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛПНП, с последующим увеличением захвата и уменьшением уровня ХС-ЛПНП в крови.

«Инклисиран» («Сибрава») – инъекционный препарат, который вводится подкожно 3 раза в первый год, а затем два раза в год. В группе клинических исследований ORION (A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease) была подтверждена долгосрочная гиполипидемическая эффективность инклисирана у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС), с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ), а также у лиц с категорией ССР, эквивалентной СД 2-го типа, СГХС или 10-летнему риску ССО > 20 % по Фрамингемской шкале.

Было показано, что применение инклисирана приводит к снижению уровня ХС-ЛПНП у указанных категорий больных на 50–58 %, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [4]. Профиль безопасности инклисирана сопоставим с плацебо: не было получено данных о возникновении специфических серьезных нежелательных явлений, возникших в ходе лечения. В метаанализе по результатам трех рандомизированных клинических исследований было показано снижение частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 24 % (отношение рисков = 0,76; 95%-й доверительный интервал) [5].

Однако результаты клинических исследований не всегда совпадают с данными реальной клинической практики. В связи с этим практический интерес представляет собственный опыт применения инновационных препаратов с позиции оценки их эффективности и безопасности. В качестве подтверждения терапевтического эффекта препарата мы приводим собственное наблюдение по применению инклисирана у пациента категории очень высокого ССР с непереносимостью статинов.

Пациент М., 58 лет, поступил с жалобами на боли за грудиной при физической нагрузке (ходьба более 500 метров, подъем на 2 этаж), слабость, утомляемость, мышечные боли (миалгии) в области бедер и плеч, связанные с приемом статинов.

Анамнез заболевания: в 2022 году перенес острый инфаркт миокарда с последующим стентированием передней нисходящей артерии (ПНА). С этого времени принимал аторвастатин 40 мг сутки, но через 3 месяца терапии появились выраженные миалгии и увеличение печеночных ферментов –трансаминаз в 4 раза, что привело к отмене препарата. По рекомендации кардиолога в 2023 г. начал лечение розувастатином в дозе 20 мг сутки, но через 2 недели развились аналогичные симптомы, что потребовало снижения дозы этого препарата до 10 мг/сут. Пациенту был назначен эзетимиб 10 мг сутки, однако целевой уровень ЛПНП не достигнут. Обратился в клинику факультетской терапии для подбора альтернативной терапии.

Анамнез жизни: артериальная гипертензия с 2018 г., принимает амлодипин 5 мг сутки и периндоприл 5 мг сутки. Сахарный диабет 2-го типа с 2020 года, принимает метоформин 1000 мг сутки. Курил в течение 20 лет, прекратил курение в 2022 году после перенесенного инфаркта миокарда. Наследственность отягощена: отец умер в 60 лет от острого инфаркта миокарда, у матери пациента имеет место гиперхолестеринемия.

Общее состояние удовлетворительное. Рост 182 см. Вес 126 кг. ИМТ 38 кг/м² (ожирение 2-й степени). При осмотре кожные покровы чистые, обычной окраски и влажности. При пальпации мышц отмечалась незначительная болезненность в области бедер и плеч. Грудная клетка симметричная, перкуторный звук легочный, дыхание везикулярное, хрипов нет. Перкуторно границы сердца расширены влево, аускультативно сердечные тоны ритмичные, приглушены, акцент 2 тона на аорте. АД – 120/80. Живот мягкий, безболезненный, печень и селезенка не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный. Отеков нет.

При лабораторном обследовании общий анализ крови и мочи – без патологии.

Липидный профиль от 25.10.2024. Общий холестерин – 6,5 ммоль/л. ЛПНП – 4,2 ммоль/л (целевой уровень <1,4 ммоль/л). ЛПВП – 1,0 ммоль/л. Триглице-риды – 2,8 ммоль/л (целевой уровень <1,7 ммоль/л).

Биохимический анализ крови. Глюкоза плазмы 6,2 ммоль/л. Гликированный гемоглобин 5,8 %. АЛАТ – 45 Ед/л (N < 40). АСАТ – 50 Ед/л (N < 40). КФК – 250 Ед/л (N < 190).

Результаты инструментальных исследований. ЭКГ: синусовый ритм, признаки гипертрофии левого желудочка. ЭХО КГ: фракция выброса левого желудочка 50 %. Атеросклероз аорты. Уплотнение створок аортального, митрального клапана. Концентрическое ремоделирование левого желудочка. Систолическая функция сохранена. Зоны акинеза передней стенки левого желудочка.

Диагноз: ИБС. Постинфарктный кардиосклероз 2022 г. Стенокардия напряжения ФК II. Гипертоническая болезнь III стадия, достигнутое целевое АД, риск 4. Сахарный диабет 2-го типа. Целевой HbA1c <7,0 % Диабетическая макроангиопатия. Ожирение II степени. Непереносимость статинов.

Больному была проведена коррекция гиполипидемической терапии: полная отмена статина (розувастатина), продолжена терапия эзетимибом в дозе 10 мг/сут., назначен инклисиран в нагрузочной дозе 284 мг подкожно по схеме: инициация – 1, 3, 6-й месяц, поддерживающая терапия – 284 мг каждые 6 месяцев. Продолжено лечение антиагрегантом – ацетилсалициловая кислота 100 мг, антиангинальная терапия – бисопролол 5 мг/сут., антигипертензивная терапия – престанс (периндопил + амлодипин10/10 мг) 1 раз в сутки.

Через 3 месяца после первой инъекции был проведен контроль ЛПНП, отмечено снижение ЛПНП до 1,8 ммоль/л. Была выполнена вторая инъекция инклисирана согласно схеме введения. Через 1 месяц после второй инъекции при мониторинге липидного профиля уровень ХС-ЛПНП составил 1,62 ммоль/л, уровень триглицеридов – 1,92 ммоль/л. АЛАТ – 32 Ед/л (N < 40), АСАТ – 28 Ед/л (N < 40), КФК – 174 Ед/л (N < 190).

Как следует из результатов мониторинга лабораторных данных, произошло существенное снижение уровня ХС-ЛПНП (более, чем на 50 % после первой инъекции препарата) с последующей положительной динамикой этого показателя, хотя он на момент контроля еще не достиг целевого значения. Наряду со снижением ХС-ЛПНП произошло уменьшение уровня триглицеридов, что может быть связано с влиянием немедикаментозного лечения, а также с продолженной терапией эзетимибом.

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует объективные трудности ведения коморбидных пациентов с ИБС и дислипидемией. Наиболее частым препятствием к достижению целевых показателей контроля традиционных факторов риска наряду с низким комплаенсом пациентов является недостаточная эффективность и плохая переносимость стандартного лечения. У наблюдаемого нами пациента, относящегося к категории очень высокого ССР уже на основании верифицированной ИБС, перенесенного инфаркта миокарда и наличия интракоронарного стента, имеющего серьезную метаболическую коморбидность (СД 2-го типа, ожирение 2-й степени), наблюдалась характерная для такой клинической ситуации выраженная дислипидемия с высоким уровнем ХС-ЛПНП и триглицеридов. При этом традиционная терапия статинами была ограничена ввиду развития миопатии и нарушения функции печени.

С учетом категории кардиоваскулярного риска, непереносимости статинов (миалгии, повышение КФК), недостижение целевого уровня ЛПНП на фоне приема эзетимиба было принято решение об интенсификации липидснижающей терапии с помощью препарата, влияющего на продукцию PSCK9. Инклисиран рассматривался нами как предпочтительная опция, так как он воздействует на ключевой патогенетический механизм проатерогенной дислипидемии: позволяет усилить процесс катаболизма и элиминации ЛПНП. Безусловным преимуществом препарата является его надежная безопасность и возможность применения у пациентов с нарушенной функцией печени. Схема введения, не требующая ежедневного приема, существенно улучшает приверженность к лечению, особенно у коморбидных больных, страдающих от полипрагмазии.

Приведенный пример иллюстрирует, что инклисиран может быть эффективной альтернативой для пациентов с непереносимостью статинов. Препарат не только снижает уровень ЛПНП до целевых значений, но и хорошо переносится пациентами, которые не могут принимать статины из-за их побочных эффектов.

Таким образом, традиционная гиполипидемическая терапия может быть дополнена современными препаратами таргетного действия, которые блокируя (моноклональные антитела), либо подавляя синтез (м-РНК) белка PCSK9, значимо снижают уровень ХС-ЛПНП и позволяют достаточно быстро достигнуть целей лечения. Согласно рекомендациям ESC/EAS (2023), именно инклисиран включен в терапию второй линии для пациентов с непереносимостью статинов или не достигших целевого уровня ЛПНП [6]. Однако важно учитывать, что инклисиран (торговое наименование «Сибрава») – это дорогостоящий препарат, и его применение должно быть обосновано клинически. Врач также должен учитывать индивидуальные особенности пациента, включая его готовность к регулярным инъекциям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и непереносимостью статинов инклисиран становится прорывным решением. Его пролонгированное действие и высокая безопасность не только улучшают приверженность к лечению, но и существенно снижают риск нежелательных явлений у коморбидных больных. Внедрение этого препарата в клиническую практику открывает новые возможности персонифицированного подхода к коррекции кардиоваскулярного риска.

About the authors

Irina V. Lekareva

Volgograd State Medical University

Author for correspondence.
Email: doctorlekareva@mail.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Faculty Therapy

Russian Federation, Volgograd

Anna L. Emelyanova

Volgograd State Medical University

Email: alemelianova@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Faculty Therapy

Russian Federation, Volgograd

Aida R. Babaeva

Volgograd State Medical University

Email: arbabaeva@list.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Faculty Therapy

Russian Federation, Volgograd

References

Supplementary files