МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПРОЦЕССОВ УТИЛИЗАЦИИ КИСЛОРОДА В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗНОЙ КРАТНОСТЬЮ ИНФАРКТА МИОКАРДА

Полный текст

Развитие ишемии приводит к нарушению насосной функции сердца и формированию каскада сложных биохимических и физиологических изменений на всех этапах транспорта кислорода [4, 9, 12]. В динамике прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС) «рассогласование» функционирования систем гемодинамики и транспорта кислорода особенно отчетливо наблюдается после перенесенного инфаркта миокарда [10]. Основной задачей при обследовании больных ишемической болезнью сердца является анализ функциональной активности всех звеньев системы транспорта кислорода и выявление факторов, ответственных за ее ограничение [7]. В этом аспекте представляется актуальным выяснение характера патогенетической перестройки экст-ракардиальных механизмов компенсации гипоксии, необходимых как для повышения эффективности профилактических мероприятий, так и для разработки новых способов диагностики гипоксии при острой и хронической ишемии миокарда. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определить особенности перестройки молекулярных механизмов обеспечения транспорта и утилизации кислорода в эритроцитах пациентов в постинфарктном периоде после первичного и повторного инфаркта миокарда. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 349 больных с различными формами ИБС. Исследование проводилось открыто, рандомизация осуществлялась групповым методом. Критериями рандомизации служили пол, возраст обследуемых больных, кратность перенесенных инфарктов миокарда (ИМ). Все пациенты были рандомизированы в 4 группы: 1-я клиническая группа - 60 больных с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС), обследованных в срок 5-8 месяцев после перенесенного первичного инфаркта миокарда (ИМ) (ПИКС 1) [средний возраст (48 ± 7,3) года]; 2-я клиническая группа (повторный ИМ) - 149 больных с повторным крупноочаговым ИМ [средний возраст (53 ± 6,1) года] (ПИМ); 3-я клиническая группа (ПИКС 2) - 118 пациентов с ПИКС, обследованных в срок 5-8 месяцев после перенесенного повторного ИМ (средний возраст); группа сравнения - 22 больных, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения [средний возраст (51 ± 4,2) года]. Достоверность диагноза подтверждалась комплексом клинико-электрокардиографических исследований, включающим велоэргометрию, холтеровское монито-рирование ЭКГ, коронароангиографию. Диагноз повторного ИМ устанавливался на основании критериев, предложенных экспертами ВНОК (2009), включающих, в частности, перенесенный ранее ИМ в срок не менее 2 месяцев до проводимого исследования, приступ ан 114 Выпуск 3 (51). 2014 гинозных болей интенсивностью выше обычных и длительностью не менее 20 минут и/или изменения ЭКГ (деформация комплекса QRS в нескольких отведениях ЭКГ), а также появления и/или повышения биохимических маркеров некроза миокарда в периферической крови (МВ- КФК, тропонин Т и тропонин I) [3, 5]. Включение пациентов в группы осуществлялось согласно стандарту GSP после подписания ими информированного согласия. В эритроцитах пациентов всех групп определяли концентрацию 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) [6], пи-ровиноградной кислоты (ПВК) [8] и лактата [1]. Статистическую обработку экспериментальных данных проводили согласно общепринятым методам с определением средней арифметической, ошибки средней с использованием программы STATISTICA версия 6.0. О достоверности отличий учитываемых показателей сравниваемых групп судили по величине f-критерия Стьюдента после проверки распределения на нормальность. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В эритроцитах пациентов первой клинической группы (ПИКС 1) выявлена тенденция к увеличению концентрации 2,3-ДФГ на 12,0 % (р > 0,05) относительно группы сравнения (табл.), что свидетельствует о включении компенсаторных механизмов, направленных на усиление отдачи кислорода тканям. Однако улучшение доставки кислорода к тканям не отражает в полной мере адекватность утилизации молекулярного кислорода потребностям тканевого дыхания и энергопродукции. Степень окисления узловых метаболитов или продуктов общего пути катаболизма, таких как пировиног-радная и молочная кислоты, является косвенным показателем, отражающим интенсивность утилизации молекулярного кислорода. В ходе исследования отмечается статистически значимое увеличение концентра ции ПВК на 32,1 % (р < 0,05) на фоне отсутствия значимых изменений концентрации лактата. Накопление ПВК может свидетельствовать о незавершенности гликолиза и является ранним предиктором изменения хода кис-лородзависимых процессов, так как этот субстрат используется в эритроцитах для синтеза гемоглобина. В то же время, принимая во внимание литературные данные о роли пирувата в регуляции микроциркуляции [11], можно полагать, что выраженный рост концентрации пирувата имеет адаптационно-приспособительное значение и направлен на сохранение адекватного кровоснабжения поврежденных кардиомиоцитов. В эритроцитах пациентов с повторным ИМ зарегистрировано более значимое повышение концентрации 2,3-ДФГ чем у пациентов с ПИКС 1 - на 49,4 % (р < 0,05) относительно группы сравнения. Такие изменения свидетельствуют о более выраженных метаболических сдвигах, отражающих глубину циркуляторной гипоксии у пациентов с повторными коронарными катастрофами. Недостаточное поступление из крови кислорода в микроциркуляторное русло органов и тканей неизбежно вызывает изменение метаболизма вследствие нарушения окислительных процессов с превалированием их анаэробной направленности. В эритроцитах пациентов данной группы отмечается резкое увеличение концентрации лактата-на 107,5 % (р < 0,05), при одновременном более значимом повышении концентрации пирувата-на 307,1 % (р < 0,05) относительно группы сравнения. Обращает внимание, что при развитии повторного ИМ сохраняется направленность биохимических изменений, сформировавшаяся при ПИКС 1, но, если при ПИКС 1 обозначилась тенденция, то при повторном ИМ изменения являются выраженными. Поэтому значительное повышение концентрации ПВК в этот период приобретает особое патогенетической значение как адаптационный механизм, направленный на улучшение процессов микроциркуляции в условиях выраженной функциональной напряженности модуляционного механизма адаптации к гипоксии. Содержание 2,3-ДФГ, ПВК, лактата и количество эритроцитов у пациентов с разными вариантами течения ИБС (M ± m, p) Показатель Группа сравнения ПИКС 1 Повторный ИМ ПИКС 2 Количество обследованных, n n = 22 3 II О) о n = 149 n = 118 2,3-ДФГ, мМоль/л 5,24 ± 0,53 5,87 ± 0,71 p > 0,05 7,83 ± 0,80 р < 0,05 8,19 ± 1,01 р < 0,05 ПВК, мМоль/л 0,28 ± 0,06 0,37 ± 0,03 р < 0,05 1,14 ± 0,13 р < 0,05 1,51 ± 0,30 р < 0,05 лактат, мМоль/л 8,17 ± 0,71 8,41 ± 0,72 р > 0,05 16,95 ± 0,45 р < 0,05 19,51 ± 0,14 р < 0,05 Коэффициент лактат/ПВК 29,18 ± 7,73 22,73 ± 3,91 р > 0,05 14,87 ± 2,15 р < 0,05 10,54 ± 1,35 р < 0,05 Гемоглобин, г/л 146,4 ± 2,7 152,3 ± 2,45 р > 0,05 149,37 ± 2,11 р > 0,05 152,9 ± 1,16 р > 0,05 Примечание. р-степень достоверности относительно группы сравнения. Выпуск 3 (51). 2014 115 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Таким образом, при развитии повторного ИМ адаптивные механизмы имеют отличия в количественном отношении. При этом молекулярные перестройки отражают нарушение известных принципов «экономичности» и характеризуются максимальностью напряжения энергетических циклов, что, несомненно, приводит к изменению структурно-функционального состояния клеток крови, их участия в осуществлении гемодинами-ческих процессов и межсистемных взаимодействиях. Выявленное нами повышение концентрации лактата и 2,3-ДФГ с одной стороны, может отражать повышение функциональной активности эритроцитов. С другой стороны, динамика этих показателей может свидетельствовать о появлении новой популяции эритроцитов, обладающих меньшим сродством к кислороду. Накопление пирувата в эритроцитах, при усиленном образовании лактата может сопровождаться за-кислением среды, нарушением процессов синтеза и распада гема. В условиях гипоксии превалирует распад гема с освобождением трехвалентного железа, которое усиливает образование перекисных соединений. С другой стороны, превышение пороговой концентрации пирувата может генерировать сигналы, изменяющие скорость освобождения инсулина, что сопровождается изменением темпа внутриклеточных процессов в тканях сердца. Оценивать особенности функционирования кис-лородтранспортной системы крови у пациентов с ПИКС является необходимым условием для правильного понимания не только степени воздействия повреждающего фактора (гипоксии), но и для контроля эффективности функционирования репарационных систем, так как продукция основных компонентов межклеточного матрикса напрямую зависит от активности тканевых макрофагов [2]. Развитие ПИКС 2 (то есть через 5-8 месяцев после повторного ИМ) вызывает перестройку молекулярных процессов, обеспечивающих утилизацию кислорода, имеющую сходную картину с повторным ИМ. В частности, в эритроцитах пациентов с ПИКС 2 отмечается повышение концентрации 2,3-ДФГ в еще большей степени, чем при повторном ИМ - на 56,3 % (р < 0,05) относительно группы сравнения, что свидетельствует о прогрессировании гипоксии у пациентов данной клинической группы. У пациентов данной группы также имеет место еще более выраженное, чем после повторного ИМ, увеличение концентрации пирувата на 539,3 % (р < 0,05), существенно превышающее рост концентрации лактата, который увеличился на 194,5 % (р < 0,05) относительно группы сравнения. Исходя из наших данных, при ПИКС 2 такое накопление лактата в крови может отражать переход ишемизированного миокарда на анаэробное обеспечение синтеза АТФ, что чревато развитием осложнений и, в том числе, аритмий, так как доказано наличие обратной зависимости между накоплением в тка ни лактата и постишемическим восстановлением сократительной функции. Следует отметить, что полученные факты позволяют выявить патогенетический механизм, определяющий роль клеток крови на разных этапах постинфаркт-ного периода. Так, отсутствие количественного изменения содержания эритроцитов, видимо, обусловлено изменениями соотношения их популяций и связано с изменением структурно-функционального состояния, которое по мере усиления склерозирования характеризуется гиперметаболизмом. Повышение функциональной активности эритроцитов может отражать формирование сердечной недостаточности и нарушение реологических свойств крови, увеличивающее расстройства микроциркуляции. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Из анализа фактического материала следует, что ведущая роль в формировании молекулярных приспособительных механизмов прогрессирующей гипоксии при ПИКС 1, ПИМ и ПИКС 2 принадлежит эритроци-тарному модуляционному механизму. Особенности аварийной перестройки метаболизма эритроцитов являются патогенетически значимым, так как отражают высокую чувствительность к недостатку кислорода метаболических путей, обеспечивающих функциональную активность сердца. Комплекс биохимических изменений в эритроцитах при повторном ИМ свидетельствует о наличии более выраженной гипоксии по сравнению с ПИКС 1. Увеличение концентрации 2,3-ДФГ в совокупности с повышением концентрации ПВК почти в 4 раза и лактата в 2 раза может указывать на усиление процессов анаэробного гликолиза и служит сигналом об инициации дизре-гуляции метаболизма ишемизированного миокарда. Раннее нами было показано, что при развитии повторного ИМ компенсаторные механизмы имеют свои отличия в гормональной регуляции, что сопровождается энергодефицитом и способствует неадекватной перестройке метаболизма эритроцитов. Комплекс этих изменений определяет особенности патогенеза и клиники постинфарктного периода [2]. Анализ патогенеза постинфарктного периода после первичного и повторного ИМ на уровне промежуточных звеньев системы кровообращения (эритроциты) позволил установить неоднозначность перестройки метаболического обеспечения газотранспортных процессов, несмотря на их очевидную однонаправленность, что позволяет сформировать патогенетическую основу дифференцированного подхода к диагностике, профилактике и лечению коронарных инцидентов. При ПИКС 2 сохраняется направленность метаболических перестроек в эритроцитах, сопровождающихся ростом функционального напряжения, прежде всего, модуляционного типа адаптации к гипоксии. При этом имеет место дальнейшее усиление процессов анаэробного гликолиза, что отражает приспособительные изме 116 Выпуск 3 (51). 2014 нения функционального состояния эритроцитов. С другой стороны, метаболический блок на уровне пирувата может отражать нарушение биосинтеза гемоглобина, что сочетается с данными об усилении отдачи кислорода тканям (повышение концентрации 2,3-ДФГ). Переход метаболизма на анаэробный путь повышает риск активации процессов свободно-радикального окисления за счет нарушения равновесия в системе синтеза и распада гемма в сторону накопления прооксидантов у пациентов с ПИКС 2, о чем свидетельствует резкое увеличение уровня конечных продуктов обмена эритроцитов.

Об авторах

Р. А. Гридасова

Ростовский государственный медицинский университет

Зоя Ивановна Микашинович

Ростовский государственный медицинский университет

Email: kbunpk-rostov@yandex.ru
д. б. н., профессор, зав. кафедрой общей и клинической биохимии № 1 с курсом органической и неорганической химии

Е. С. Белоусова

Ростовский государственный медицинский университет

Список литературы

Дополнительные файлы