RELATIONSHIP BETWEEN POLYMORPHISM OF THE CYP2D6 GENE AND EFFICACY AND SAFETY PROFILE OF HALOPERIDOL IN PATIENTS WITH ALCOHOLADDICTION

Full Text

Галоперидол - один из наиболее часто используемых «типичных» антипсихотических препаратов [3], обладает мощным антипсихотическим действием, посредством блокады постсинаптических дофаминерги-ческих рецепторов, расположенных в мезолимбичес-кой системе. Прием галоперидола может сопровождаться серьезными нежелательными лекарственными реакциями со стороны большей части органов и систем. В связи с этим галоперидол вызывает неоднозначное и нередко крайне негативное отношение у больных алкоголизмом, что в определенной мере ограничивает его применение в наркологической практике [4]. Под действием цитоплазматической карбонилре-дуктазы происходит преобразование галоперидола в восстановленную форму, имеющую 10-20 % активности от исходной молекулы, подвергающуюся даль нейшему метаболизму при участии CYP2D6 с преобразованием в тетрагидропиридин и конъюгированную с глюкуронатом или сульфатом формы. Восстановленный галоперидол обратно окисляется в галоперидол преимущественно при участии CYP2D6. Галоперидол подвергается N-деалкилированию при участии CYP2D6, преобразуясь в 4-хлорофенил-4-гидроксипиперидин и p-фторбензоилпропионовую кислоту. Связь активности CYP2D6 со скоростью биотрансформации галоперидо-ла была показана в ряде исследований на больных шизофренией [2, 3, 6]. В то же время некоторые работы опровергают наличие данной связи [5]. Синтез изофермента CYP2D6 кодируется одноименным геном, локализующимся в 22-й хромосоме [8]. Ген CYP2D6 обладает высокой степенью полиморфизма, в настоящее время известно более 100 аллельных Выпуск 2 (58). 2016 41 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ вариантов (www.cypalleles.ki.se). В зависимости от того, каким образом аллельный вариант влияет на активность изофермента CYP2D6, а, соответственно, на скорость биотрансформации лекарственного вещества, пациенты могут быть разделены на следующие группы [1, 9]: медленные метаболизаторы (poor metabolizer), промежуточные метаболизаторы (intermediate metabolizers), быстрые метаболизаторы (extensive metabolizers) и сверхбыстрые метаболизаторы (ultrarapid metabolizers). Замена гуанина на аденин в 1846 нуклеотидной паре гена CYP2D6 (CYP2D6*4, CYP2D6 1846G>T, rs3892097) приводит к нарушению сплайсинга и снижению активности изофермента CYP2D6, что должно приводить к замедлению скорости элиминации субстратов данного изофермента из организма [10]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение взаимосвязи эффективности и безопасности галоперидола с полиморфизмом CYP2D6 на больных, страдающих патологическим влечением к алкоголю. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследовании принимали участие 35 пациентов мужского пола в возрасте (37,4 ± 7,5) лет, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся на стационарном лечении в МНПЦ наркологии, получающих галоперидол в таблетированной форме (производитель - ООО «Озон») в дозировке (5,18 ± 1,65) мг/сут. (14 пациентов, однократный прием) и инъекционной форме (ЗАО «БРЫНЦАЛОВ-А») в дозировке (6,16 ± 2,39) г/сут. (21 пациент, однократный прием) в период актуализации патологического влечения. Критериями включения были: терапия, включающая галоперидол длительностью 5 дней; пероральная и внутримышечная формы введения галоперидола; отсутствие в анамнезе сопутствующего психического заболевания. Критерии исключения: применение в терапии иных антипсихотических препаратов, помимо галоперидола; клиренс креатинина <50 мл/мин, концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); масса тела менее 60 кг или превышающая 100 кг; возраст 75 лет и более; наличие противопоказаний к применению галоперидола. Оценку активности изофермента CYP3A4 производили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ с МС/МС) по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита - отношение 6-бетигидроксикортизол / кортизол [7]. Результаты оценки активности изофермента представлены в условных единицах. Оценку эффективности галоперидола осуществляли с помощью международных психометрических шкал: шкала патологического влечения (The Scale of Pathological Addiction - SoPA), шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale - HARS), шкала тревоги Бека (The Beck Anxiety Inventory - BARS), шка ла тревоги Кови (Covy Anxiety Scale - CARS), шкала самооценки тревоги Цунга (The Zung Self-rating Anxiety Scale-ZARS), шкала тревоги Шихана (Sheehan Clinical Anxiety Rating Scale - SARS) , шкала депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression - HDRS). Профиль безопасности оценивали с помощью шкалы оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale - UKU) и шкалы Симпсона-Ангуса для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (Simpson-Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms - SAS). Шкалы отражают клиническую картину патологического влечения, чем выше балл, тем влечение более выражено. Шкалирование пациентов производили за день до начала терапии, включающей галоперидол, и через 5 дней терапии. Чем больше разница в баллах, тем более выраженные изменения в клинической картине, тем выше эффективность терапии. Статистический анализ результатов исследования производился методами непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ STATISTICA v10.0 («StatSoft Inc.», США). При выборе метода брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk’s W-test). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05 (при статистической мощности >80 %). Для определения различий между группами количественных данных пациентов без полиморфизма 3435C > T гена ABCB1 и с его наличием использовали H-тест Крускалла-Уоллиса (Kruskall-Wallis one-way analysis of variance), учитывающий ненормальный характер распределения данных в выборке и нарастание ошибки при множественном сравнении. Форма представления всех количественных данных в работе - Среднее ± Стандартное отклонение (Mean ± Standart Deviation). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Данные анализа психометрических шкал и шкал оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций представлены в табл. 1. По результатам генотипирования были получены следующие данные: 1. Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG), составило 24. 2. Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 (генотип GA), составило 11. Пациентов, являющихся гомозиготными носителями полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 (генотип AA), обнаружено не было. H-тест Крускалла-Уоллиса показал наличие статистически значимой разницы между динамикой по семи шкалам у пациентов с нормальным генотипом и у гетерозигот с генотипом GA (данные представлены в табл. 2). Графическое отображение результатов H-теста Крускалла-Уоллиса показано на рис. 42 Выпуск 2 (58). 2016 üssmpfä ©шПГ ШШ Таблица 1 Данные психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР, баллы Наименование шкалы Значение шкалы до терапии Значение шкалы через 5 дней после начала терапии Разность значений SoPA 24,80 ± 2,62 9,94 ± 2,85* 14,86 ± 1,03 HARS 40,27 ± 5,24 22,59 ± 5,21* 17,69 ± 1,23 BARS 34,80 ± 4,04 10,34 ± 4,37* 24,46 ± 1,67 CARS 9,03 ± 1,08 3,63 ± 1,13* 5,40 ± 0,50 ZARS 39,42 ± 3,33 14,96 ± 4,01* 24,46 ± 1,60 SARS 74,34 ± 4,53 26,57 ± 5,21* 47,77 ± 2,90 HDRS 22,36 ± 2,49 8,74 ± 2,71* 13,63 ± 0,94 UKU 13,4 ± 3,97 33,66 ± 3,51* -20,26 ± 1,34 SAS 1,14 ± 1,08 14,28 ± 1,28* -13,43 ± 0,78 *р < 0,001 (результат анализа аналога U-теста Манна-Уитни для зависимых выборок теста Уилкоксона) Таблица 2 Данные психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР у пациентов, являющихся гетерозиготами по полиморфному маркеру CYP2D6 1846G > A и являющихся гомозиготными носителями нормального гена (среднее ± стандартное отклонение) Наименование шкалы Пациенты с генотипом GG Пациенты с генотипом GA P SoPA 13,49 ± 0,73 15,97 ± 0,28 <0,01 HARS 16,02 ± 0,77 19,04 ± 0,56 <0,01 BARS 21,85 ± 1,23 26,44 ± 0,48 <0,01 CARS 4,97 ± 0,23 5,87 ± 0,05 <0,05 ZARS 22,1 ± 1,14 26,03 ± 0,53 <0,01 SARS 42,39 ± 2,32 51,63 ± 1,25 <0,01 HDRS 12,22 ± 0,65 14,51 ± 0,18 <0,05 UKU -18,31 ± 0,91 -22,36 ± 0,31 <0,05 SAS -12,24 ± 0,65 -14,47 ± 0,28 <0,01 I HD I 1 2 3 - I 25.5 I . і 4 5 6 г I 1: I L I I 7 8 9 Рис. Результаты H-теста Крускалла-Уоллиса по сравнению динамики изменения по шкалам: 1) SoPA, 2) HARS, 3) BARS, 4) CARS, 5) ZARS, 6) SARS, 7) HDRS, 8) UKU, 9) SAS, у пациентов с нормальным генотипом GG (слева) и у гетерозигот по полиморфному маркеру 1846G>A гена CYP2D6 (справа). Обозначения: «точка» - медиана, «усы» - интерквантильный размах Выпуск 2 (58). 2016 43 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Таким образом, полученные данные демонстрируют наличие статистически значимой связи между генотипом CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A и профилем эффективности и безопасности терапии га-лоперидолом при купировании обострения патологического влечения у больных, страдающих алкогольной зависимостью. У пациентов с генотипом AA показатели профиля эффективности терапии с применением галоперидола выше, чем у пациентов с генотипом GG и AG, что, скорее всего, обусловлено более низкой скоростью биотрансформации и элиминации галоперидо-ла из организма, что, в свою очередь, связано с более низкой активностью изофермента CYP2D6. В то же время данные по шкалам безопасности демонстрируют возрастание частоты возникновения нежелательных лекарственных реакциях и их выраженности у пациентов с генотипом AA, что, вероятно, связано с теми же механизмами, которые оказывают влияние на профиль эффективности. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В ходе исследования было показано наличие взаимосвязи между полиморфизмов гена CYP2D6 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю, в период обострения патологического влечения.

About the authors

M. S. Zastrozhin

Peoples’ Friendship University of Russia

Email: rudnmed@yandex.ru

K. A. Ryzhikova

Russian Medical Academy for Post-graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

O. N. Avdeeva

Russian Medical Academy for Post-graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

J. A. Sozaeva

Russian Medical Academy for Post-graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

E. A. Grishina

Russian Medical Academy for Post-graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. A. Sychev

Russian Medical Academy for Post-graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

L. M. Savchenko

Russian Medical Academy for Post-graduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Yu. Sh. Guschina

Peoples’ Friendship University of Russia

V. K. Lepakhin

Peoples’ Friendship University of Russia

References

Supplementary files