Поражение нервной системы у пациенток с раком молочной железы, получающих химиотерапию
- Авторы: Карпов С.М.1, Бабенко Д.В.1, Тамбиева Х.К.1, Клименко А.И.1, Вышлова И.А.1
-
Учреждения:
- Ставропольский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 20, № 4 (2023)
- Страницы: 22-27
- Раздел: Обзорные статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/322854
- DOI: https://doi.org/10.19163/10.19163/1994-9480-2023-20-4-22-27
- ID: 322854
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В данной статье приводятся современные представления о проблеме поражения нервной системы у пациенток с раком молочной железы, получающих химиотерапию. Рак молочной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием женщин во всем мире. В настоящее время химиотерапия все чаще используется в схемах лечения. Однако многие химиотерапевтические препараты являются потенциально нейротоксическими, что увеличивает риски возникновения острых и отсроченных побочных эффектов, включая повреждение центральной и периферической нервной системы в виде когнитивных нарушений и постхимиотерапевтической полинейропатии, которые существенно ухудшают качество жизни больных. В связи с увеличением выживаемости пациентов знание потенциального нейротоксического эффекта химиотерапевтических препаратов и своевременная диагностика повреждения нервной системы приобретает особую актуальность.
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием женщин во всем мире, заняв свою лидирующую позицию среди онкологической патологии уже в начале 80-х гг. XX века. По имеющимся данным, каждый год впервые РМЖ диагностируется по меньшей мере у 1,6 млн пациентов во всем мире [1]. Заболеваемость РМЖ продолжает неуклонно возрастать, поэтому своевременная диагностика и лечение данного заболевания являются важнейшей социальной и медицинской задачей [2].
Рак молочной железы проявляется большой степенью меж- и внутриопухолевой гетерогенности. Необходим индивидуальный подход в ведении пациентов, чтобы добиться наилучших результатов от проводимого лечения [3, 4].
Однако такое лечение может привести к различным осложнениям со стороны других органов и систем, таким как лимфедема верхних конечностей, стойкий болевой синдром, контрактуры плечевого сустава, нарушения опорно-двигательного аппарата, а также периферическая полинейропатия и психоэмоциональные расстройства, часто сопровождаемые когнитивными нарушениями [1, 5].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить имеющиеся литературные данные по основным медицинским базам PubMed и РИНЦ с целью консолидации опыта отечественных и зарубежных авторов по вопросу поражения нервной системы у пациенток с РМЖ, получающих химиотерапию.
В настоящее время принято проводить комплексное лечение пациенток с РМЖ, что значительно улучшает результаты терапии. Место общепринятой в течение долго времени радикальной агрессивной хирургической тактики сегодня занимают органосохраняющие операции. На современном этапе значимым компонентом комплексного подхода в лечении РМЖ является неадъювантная, а также адъювантная полихимиотерапия [3]. Современная цитостатическая терапия РМЖ располагает значительным числом противоопухолевых препаратов, различных по механизму действия, однако чрезвычайно актуальными в лечении злокачественных новообразований считаются антрациклины и таксаны [6]. Возможно изолированное назначение отдельных химиотерапевтических препаратов, однако чаще прибегают к применению нескольких лекарственных средств одновременно – полихимиотерапии [7].
Современные данные указывают, что примерно у 80 % пациенток после хирургического лечения в сочетании с радиохимиотерапией развиваются когнитивные нарушения, такие как снижение скорости мышления, концентрации внимания, памяти и исполнительных функций [8]. Когнитивный дефицит способен сохраняться на долгие годы после лечения, что негативно влияет на качество жизни пациентов и их трудоспособность.
Механизмы, вызывающие развитие когнитивных нарушений, после проведенной химиотерапии РМЖ до сих пор не до конца известны, хотя существует несколько теорий их развития, однако этиология повреждения ЦНС скорее всего многофакторная [9].
Ряд авторов указывают на возможное прямое нейротоксическое воздействие. Так, ряд проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) цитостатических препаратов, таких как цисплатин, паклитаксел, могут вызывать гибель клеток [8, 9]. Паклитаксел стабилизирует полимеризованную форму микротрубочек, что приводит к увеличению количества агрегированных в необычные массивы микротрубочек и дегенерации нервного аксона. Хотя это аксонопатия хорошо описана при повреждении периферических нервов, аксоны центральной нервной системы также подвержены риску. В современных литературных источниках имеется описание острой энцефалопатии после применения паклитаксела [10]. Однако не все лекарственные средства, входящие в состав схемы FAC (фторурацил, адриамицин, циклофосфамид), способны проникать через ГЭБ, в связи с чем, вероятно, неправомочно говорить об их прямом лекарственном нейроцитотоксическом действии.
Другим возможным механизмом развития когнитивного дефицита считается увеличение образования свободных радикалов в ходе химиотерапии, а также ингибирование внутриклеточных антиоксидантных механизмов. Отмечается способность химиотерапевтических препаратов интенсифицировать процессы образования свободных радикалов кислорода и, как следствие, перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, в результате чего изменяется их структура и проницаемость, происходит набухание органелл, в том числе митохондрий, что в сочетании с угнетением ферментных систем транспорта электронов приводит к грубым нарушениям энергетического обмена [11]. Ряд авторов (Зотов П.Б., Солнцева Ю.В., 2016) указывают, что имеющиеся мнестические нарушения вследствие применения полихимиотерапии можно объяснить катаболическим эндотоксикозом. Плохо контролируемый лекарственный и катаболический эндотоксикоз способствует развитию у многих женщин когнитивных нарушений, что обосновывает применение нейропротекторов и средств, направленных на профилактику и коррекцию синдрома эндогенной интоксикации [12]. Уже имеются экспериментальные исследования, подтверждающие снижение эндогенной интоксикации при включении в комплексную противоопухолевую терапию антиоксидантов [11].
Следующим механизмом, выделяемым в литературе, считается нарушение регуляции иммунной системы, вызванное высвобождением цитокинов. Прямое цитотоксическое воздействие на нейроны и глию применяемых цитостатических препаратов, которые изменяют уровни нейротрансмиттеров в организме и увеличивают выработку провоспалительных цитокинов (например, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и факторы некроза опухоли), может быть причиной повреждения ЦНС. Воспалительные цитокины проникают через ГЭБ и могут вызывать снижение когнитивных функций, проявляющееся в снижении скорости обработки, исполнительной функции, пространственных способностей и времени реакции [1, 9].
Родригез (Rodríguez, 2020) с соавторами отмечают повреждение сосудов как один из возможных механизмов развития когнитивных нарушений. Как химиотерапия, так и лучевая терапия могут повреждать кровеносные сосуды, что уменьшает кровоток в мелких сосудах головного мозга [9]. В аспекте повреждения мелких сосудов, связанного с коагуляцей в их русле, следует учитывать действие продуктов ПОЛ. Их накопление, особенно малонового диальдегида, образование оксида азота и свободных радикалов оказывает детергентное действие на мембрану тромбоцитов, освобождение активных продуктов, повышение свертываемости крови [11].
Обнаружена зависимость степени выраженности нарушений когнитивных функций от количества курсов химиотерапии: чем больше курсов химиотерапии было пройдено пациентами, тем более выражены когнитивные нарушения, а также чем дольше период с момента последнего цикла химиотерапии, тем лучше результаты нейропсихологического тестирования. Это говорит о том, что когнитивные нарушения, скорее всего, будут временными у пациентов, получающих меньшее количество циклов химиотерапии в более низких дозах. У пациентов, которые недавно закончили лечение, с большим количеством циклов и высокими дозами препарата в каждом цикле, ожидаются значительные нарушения когнитивной сферы [9, 13, 14].
Повреждение головного мозга у женщин, которым проводилась химиотерапия по поводу злокачественного новообразования молочной железы, может быть подтверждено методами нейровизуализации. Изменения концентрации метаболитов в ЦНС и целостности белого вещества были обнаружены с помощью магнитно-резонансной спектроскопии и диффузионной тензорной визуализации у выживших после рака молочной железы [15]. Согласно данным мультимодальной магнитно-резонансной томографии (МРТ), у пациентов наблюдаются значительные изменения в головном мозге, которых не было до химиотерапии. Эти результаты включают снижение плотности серого вещества головного мозга и структурные изменения белого вещества, особенно в лобных долях и гиппокампе, которые сохраняются после лечения [1, 16]. Даже через 5–10 лет после лечения специфические изменения в лобной доле, мозжечке и базальных ганглиях обнаруживаются с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [1].
Не стоит забывать о развитии у многих пациентов с РМЖ тревожно-депрессивных расстройств, на фоне которых многие женщины предъявляют жалобы на снижение когнитивных функций. У пациенток с РМЖ, которым было проведено радикальное оперативное вмешательство, а также проводилась адъювантная химиотерапия, в той или иной степени могут выявляться страх, тревога и депрессия. Эти состояния усиливают тяжесть когнитивных нарушений у пациентов после химиотерапии. Поэтому применение краткосрочной психокоррекции у больных с онкологической патологией ориентировано на стабилизацию психоэмоционального состояния пациентов с целью повышения качества их жизни и формирования установки на продолжение лечения [9, 13, 17].
Одним из наиболее распространенных побочных эффектов химиотерапии и ведущей причиной длительной заболеваемости и снижения качества жизни у выживших после рака является повреждение периферической нервной системы в виде полинейропатии [18]. К нейротоксическим химиотерапевтическим препаратам, используемым для лечения различных форм РМЖ, относят таксаны (паклитаксел, доцетаксел), алкалоиды барвинка (винорелбин), аналоги платины (цисплатин, карбоплатин) и антиметаболиты (капецитабин) [19, 20]. Имеются данные, что у 30–40 % пациентов, получавших лечение такими препаратами, как таксаны, алкалоиды барвинка или производные платины, развивается постхимиотерапевтическая полинейропатия (ПХПН) [21]. Незащищенность периферических аксонов ГЭБ позволяет метаболитам этих препаратов проникать в нервные волокна путем прямой диффузии, там аккумулироваться, повреждая их. Согласно литературным данным, большинство проявлений повреждения периферической нервной системы – это результат нарушения микротубулярной архитектоники аксонов наряду с прямым повреждением их дистальных отделов (аксонопатия), диффузной или сегментарной демиелинизации (миелинопатия) или дегенерации тел нейронов (нейронопатия). Препараты платины способны накапливаться в спинальных ганглиях, приводя к развитию сенсорной нейропатии. В свою очередь таксаны способны приводить к тотальному повреждению нервных волокон [22].
Симптомы периферической нейропатии, вызванной химиотерапией, обычно возникают в течение первых 2 месяцев лечения, прогрессируют во время активного противоопухолевого лечения, а затем обычно стабилизируются вскоре после завершения лечения. Однако необходимо учитывать ухудшение неврологических симптомов после прекращения терапии, называемой «феноменом наката» (например, паклитакселом). Феномен наката объясняется тем, что лекарства сохраняются в нервных аксонах после окончания терапии, что приводит к продолжающемуся токсическому воздействию [21].
Периферическая нейропатия, индуцированная химиотерапией, представляет собой преимущественно симметричную сенсорную нейропатию с нарушением поверхностной и глубокой чувствительности. Также возможны проявления моторной и вегетативной дисфункции. Проявления нарушения соответствующего типа нервных волокон могут быть негативными (симптомы выпадения) или позитивными (симптомы раздражения). В дебюте обычно встречаются ощущение жжения, парестезии, чаще в дистальных отделах конечностей. В дальнейшем присоединяются отрицательные симптомы в виде онемения и нарушения чувствительности по типу «перчаток и носков», постепенно распространяющиеся в проксимальном направлении [22, 23]. Болевой синдром часто включает дизестезии или аллодинию и описывается как стойкая, интенсивная, жгучая боль [19].
Дальнейшее развитие периферической нейропатии приводит к появлению атаксии, в результате нарастающего нарушения проприорецепции, крампи в мышцах, ощущения простреливающей боли по типу «электрического тока» или симптома Лермитта из-за демиелинизации дорзальных корешков и столбов спинного мозга [23].
Моторная дисфункция при ПХПН может проявляться вялым парезом конечностей с первоначальным вовлечением мышц стоп и голеней и последующим распространением на верхние конечности [22]. Двигательные нарушения возникают реже сенсорных, однако оказывают значительное влияние на качество жизни и безопасность пациентов.
Вегетативная дисфункция при ПХПН может проявиться ортостатической гипотензией, фиксированным пульсом (тахикардией покоя), нарушением потоотделения, зрачковых реакций и моторики пищеварительного тракта. Со стороны сердечно-сосудистой системы потеря вегетативного контроля ведет к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижению проводимости атриовентрикулярных узлов, а также ухудшению сократительной способности левого желудочка. Однако в клинической картине вегетативная дисфункция, как правило, отходит на второй план [22, 23].
После прекращения лечения РМЖ химиотерапевтическими препаратами возможен регресс поражения периферической нервной системы, однако в большинстве случаев неврологический дефицит частично сохраняется [24].
Благодаря современным технологиям в медицине выживаемость пациентов с РМЖ увеличивается. Химиотерапия все чаще используется в схемах лечения больных с РМЖ с учетом ее высокой лечебной результативности и выживаемости пациентов. Однако в связи с этим увеличивается риск появления побочных эффектов, в том числе повреждения как центральной, так и периферической нервной системы.
Таким образом, увеличение числа выживших пациентов с диагнозом РМЖ и, как следствие, побочных эффектов лечения ставит перед современной медициной серьезный вопрос возможности поиска новых эффективных стратегий профилактики и/или лечения поражения нервной системы, вызванное химиотерапией. Знание о потенциальном нейротоксическом эффекте используемых химиотерапевтических препаратов позволит вовремя произвести коррекцию лечения, тем самым уменьшив их негативное влияние на качество жизни пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По данным литературы, нет единого мнения о патогенезе поражения нервной системы после проведенной химиотерапии у пациентов с диагнозом РМЖ. Рассматривается возможное прямое нейротоксическое воздействие, образование свободных радикалов, нарушение регуляции иммунной системы, вызванное высвобождение цитокинов, а также повреждение сосудов. Поражение нервной системы у пациентов, получающих химиотерапию, чаще приводит к когнитивной дисфункции и полиневритическим нарушениям, что требует дальнейшего изучения.
Об авторах
Сергей Михайлович Карпов
Ставропольский государственный медицинский университет
Email: karpov25@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1472-6024
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики
Россия, СтавропольДарья Валерьевна Бабенко
Ставропольский государственный медицинский университет
Email: dasha00_stv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1035-393X
аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики
Россия, СтавропольХава Карим-Султановна Тамбиева
Ставропольский государственный медицинский университет
Email: dasha00_stv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7884-2767
аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики
Россия, СтавропольАнна Ивановна Клименко
Ставропольский государственный медицинский университет
Email: dasha00_stv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2201-7626
аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики
Россия, СтавропольИрина Андреевна Вышлова
Ставропольский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: dasha00_stv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9187-8481
доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики
Россия, СтавропольСписок литературы
- Pospelova M., Krasnikova V., Fionik O. et al. Potential Molecular Biomarkers of Central Nervous System Damage in Breast Cancer Survivors. Journal of Clinical Medicine. 2022;11(5):1215. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35268306.
- Синяков А.Г. Современные подходы к лечению резектабельных больных раком молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2011;6. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=5268.
- Поддубная И.В., Карселадзе Д.А. Клиническая характеристика тройного негативного рака молочной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010;21(1):71–76.
- Yeo S., Guan J. Breast Cancer: Multiple Subtypes within a Tumor. Trends Cancer. 2017;3(11):753–760.
- Stubblefield M. The Underutilization of Rehabilitation to Treat Physical Impairments in Breast Cancer Survivors. PM & R : the journal of injury, function, and rehabilitation. 2017;9(9S2):S317–S323. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28942906.
- Семиглазов В.Ф., Горбунова В.А., Тюляндин С.А. Химиотерапия рака молочной железы современный взгляд на проблему. Медицинский совет. 2017;6:56–60.
- Терегулова Д.Р., Бакиров Б.А., Ахмадеева Л.Р. Влияние полихимиотерапии на когнитивные функции у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями: обзор литературы и собственные клинические наблюдения. Пермский медицинский журнал. 2018;35(6):73–81.
- Janelsins M.C., Kohli S., Mohile S.G. et al. An update on cancer- and chemotherapy-related cognitive dysfunction: Current status. Seminars in Oncology. 2011;38:431–438.
- Rodríguez M.B., Fernández Rodríguez E.J., Rihuete Galve M.I., Cruz Hernández J.J. Study of Chemotherapy-Induced Cognitive Impairment in Women with Breast Cancer. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2020;17(23):8896. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33265966.
- Wefel J.S., Saleeba A.K., Buzdar A.U., Meyers C.A. Acute and late onset cognitive dysfunction associated with chemotherapy in women with breast cancer. Cancer. 2010;116(14):3348–3356.
- Бондаренко И. Н., Прохач А. В. Роль антиоксидантной терапии в процессе системного лечения рака молочной железы. Вестник проблем биологии и медицины. 2015;2(4):9–15.
- Зотов П.Б., Солнцева Ю.В. Когнитивные нарушения при раке молочной железы у женщин, получающих полихимиотерапию. Медицинская наука и образование Урала. 2016;17(1):87–89.
- Валеева Р.Т., Мишина Ю.С., Шарафутдинов М.Г. и др. Эффект «химический туман» и тревожность как осложнения адьювантной химиотерапии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Паллиативная медицина и реабилитация. 2022;2:12–16.
- Ahles T.A. Root J.C. Ryan E.L. Cancer and cancer treatment-associated cognitive change: An update on the state of the science. Journal of Clinical Oncology. 2012;30:675–3686.
- Tong, T. Lu H., Zong J. Chemotherapy-related cognitive impairment in patients with breast cancer based on MRS and DTI analysis. Breast Cancer 2020;27:893–902.
- Bai X., Zheng J., Zhang B., Luo Y. Cognitive Dysfunction and Neurophysiologic Mechanism of Breast Cancer Patients Undergoing Chemotherapy Based on Resting State Functional Magnetic Resonance Imaging. World Neurosurg. 2021;149:406–412.
- Марасанов С.Б., Мохов Е.М., Гордеева О.А. Фар-макологическая коррекция психоэмоционального статуса больных раком молочной железы. Лечение и профилактика. 2013;3(7):7–13.
- Bennedsgaard K., Ventzel L., Themistocleous A.C. et al. Long-term symptoms of polyneuropathy in breast and colorectal cancer patients treated with and without adjuvant chemotherapy. Cancer Med. 2020;9(14):5114–5123.
- Stubblefield M.D., McNeely M.L., Alfano C.M., Mayer D.K. A prospective surveillance model for physical rehabilitation of women with breast cancer: chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Cancer. 2012;118:2250–2260.
- Zajączkowska R., Kocot-Kępska M., Leppert W. et al. Mechanisms of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(6):1451.
- Jordan B., Jahn F., Sauer S., Jordan K. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Polyneuropathy. Breast Care (Basel). 2019;14(2):79–84.
- Ватутин Н.Т., Склянная Е.В., Эль-Хатиб М.А.И. и др. Периферические полинейропатии, индуцированные различными химиотерапевтическими агентами: современное состояние проблемы. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(2):105–109.
- Удалов Ю.Д., Белова Л.А., Машин В.В. Поражение вегетативной нервной системы у больных раком молочной железы. Ульяновский медико-биологический журнал. 2021;4:73–88.
- Саковец Т.Г., Лебедев А.А. Поражение периферической нервной системы у больных со злокачественными новообразованиями, подвергшихся химиотерапии. Академическая публицистика. 2022;1–1:122–127.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)