Корреляционный анализ клинических и лабораторных маркеров при COVID-19 и остром нарушении мозгового кровообращения
- Авторы: Веденин Ю.И.1, Шаталова О.В.1, Шаталов А.А.1, Орешкин А.Ю.1, Назарук А.С.1
-
Учреждения:
- Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования, Волгоградский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 20, № 4 (2023)
- Страницы: 136-141
- Раздел: Оригинальные исследования
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/626109
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2023-20-4-136-141
- ID: 626109
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Коагулопатии, развивающиеся при COVID-19, представляет собой серьезную проблему. Повышение уровня фибриногена, активация коагуляции, прямое повреждающее воздействие вируса на эндотелий, а также усиление взаимодействия тромбоцита с эндотелием сосуда играют важную роль в развитии тромботических осложнений и возникновения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Проанализированы истории болезни пациентов COVID-19 и со вторичным ОНМК. Среди биохимических показателей крови при COVID-19 чаще выявляется повышение уровня Д-димера, который отражает тяжесть течения коронавирусной инфекции, а также СРБ и ферритина.
Результаты: среди биохимических показателей крови при COVID-19 чаще выявляется повышение уровня Д-димера, который отражает тяжесть течения коронавирусной инфекции, а также СРБ и ферритина. При корреляционном анализе наблюдается положительная корреляционная связь между уровнем ферритина, СРБ и стадии КТ, а также между уровнем Д-димера и количеством тромбоцитов
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Пандемия COVID-19 характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире. Одна из основных мишеней SARS-CоV-2 – эндотелиальные клетки. SARS-CoV-2 непосредственно инфицирует макрофаги/моноциты, которые провоцируют воспаление путем высвобождения провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкины (ИЛ), и экспрессируют тканевой фактор. Активированные нейтрофилы выбрасывают нейтрофильные внеклеточные ловушки и нарушают антитромбогенность, повреждая гликокаликс. Тромбин является центральным медиатором, который активирует эндотелиальные клетки, вызывая провоспалительную реакцию, протромботические изменения и активирует агрегацию тромбоцитов. Взаимодействие прямого повреждения эндотелия, вызванного вирусом, с дисрегуляцией воспалительного ответа и активацией факторов свертывания постулируется как ключевой фактор развития Covid-19-ассоциированного протромботического состояния [1, 2].
Таким образом, Covid-19 связан с повышенным риском венозных и артериальных тромботических событий [3, 4]. Частота венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19 в целом высока. Значительная часть из них приходится на ишемический инсульт [5]. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется активацией системы свертывания крови в виде значительного повышения концентрации D-димера и фибриногена в крови. Помимо того, наблюдается повышение воспалительных маркеров (ферритина и С-реактивного белка) [6].
По данным ретроспективного когортного исследования, частота развития ишемического инсульта на фоне COVID-19, подтвержденного методами визуализации, составляет 0,9 %. Пациенты также имели более высокий балл по шкале инсульта Национального института здравоохранения при поступлении, более высокие пиковые уровни Д-димера и более высокую смертность [7].
По данным Bilaloglu и соавт., частота развития ишемического инсульта наблюдалась в 1,6 % всех тромботических событий [4].
Oxley и соавторы сообщили о случаях острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у молодых пациентов с COVID-19 с повышенным уровнем Д-димера и фибриногена, причем у некоторых из этих пациентов не было факторов риска инсульта, что позволяет предположить, что COVID-19 вызывает ОНМК, способствуя гиперкоагуляции [8] Тем не менее, в настоящее время недостаточно данных, чтобы доказать прямую связь тяжести COVID-19 и ОНМК.
Маркеры коагуляции (Д-димер, фибриноген) и воспаления (ферритин и СРБ) у пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения обычно превышают уровень референсных значений [9, 10]. В частности, повышение уровня циркулирующего Д-димера является независимым предиктором смертности [11, 12, 13].
В многоцентровом исследовании Zhou с соавт. [9] было показано, что значение Д-димера у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, более 1,0 мкг/мл было тесно связано с более высокой смертностью (ОШ 18,4; 95%-й ДИ: 2,6–128,5; р = 0,003). Однако значительные различия наблюдались во многих других переменных, которые не были включены в многомерную модель.
Wu C. и соавт. изучали связь Д-димера с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). В когорте из 201 пациента с COVID-19 было показано, что исходный уровень Д-димера был выше у пациентов с ОРДС, чем у пациентов без ОРДС. Точно также умершие пациенты с ОРДС имели более высокий уровень Д-димера, чем выжившие. В двумерном анализе они отметили, что уровень Д-димера был связан с ОРДС (ОР 1,03; 95%-й ДИ: 1,01–1,04; р < 0,001) и смертностью у пациентов с ОРДС (ОР 1,02; 95%-й ДИ: 1,01–1,04, р = 0,002), но без учета других вмешивающихся факторов [14]. Уровень Д-димера может быть предиктором тяжести COVID-19, в том числе и летальности. Однако для подтверждения корреляции необходимы дополнительные исследования с поправкой на сопутствующие факторы.
Помимо повышения уровня Д-димера при COVID-19 наблюдается повышение провоспалительных маркеров – СРБ, СОЭ, цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа), особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания [15, 16, 17]. Высвобождение провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа), повреждение клеток, метаболический ацидоз и вторичное повреждение тканей являются гипотетически механизмами высокого уровня ферритина у больных COVID-19 [18]. В отдельных исследованиях сообщалось, что у пациентов с COVID-19 сывороточный ферритин коррелирует с тяжестью заболевания и его суррогатами (СРБ)
Таким образом, эндотелиальная дисфункция приводит к высокому уровню Д-димера, тромбина и продуктов распада фибрина, тромбоцитопении и увеличению времени свертывания крови, что приводит к гипоксии и застою в легких, опосредованным тромбозом и окклюзией микрососудов, в дополнение к тромбозу. Несмотря на профилактику системных тромбоэмболий, у ряда пациентов с COVID-19 все же развиваются тромботические явления [19]. Результаты опубликованных работ показывают, что лечебные дозы антикоагулянтов могут уменьшить тромботические осложнения [20, 21]. Но исследования с сопоставимым контролем не показали преимущества в отношении смертности [22]. Риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) остается высоким даже при назначении стандартной антикоагулянтной терапии [23].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценка корреляции лабораторных показателей пациентов со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести COVID-19 и вторичным ОНМК.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Выполнен ретроспективный анализ медицинской документации больных, находящихся на стационарном лечении в перепрофилированной многопрофильной медицинской организации для оказания медицинской помощи больным новой коронавирусной инфекцией (COVID-19 и ОНМК).
Критериями включения больных в исследование являлись подтвержденный диагноз острого нарушения мозгового кровообращения и подтвержденное заболевание – новая коронавирусная инфекция.
Согласно цели данного исследования, для корреляционного анализа отобрано 13 из 1800 (0,7 %) историй болезни пациентов среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, у которых при поступлении диагностировано ОНМК по ишемическому типу. При анализе особенностей наблюдаемых пациентов по возрасту и полу установлено, что медиана возраста в группах мужчин и женщин составляла 68,0 и 73,2 года соответственно.
Большинство (9 случаев из 13) ишемических инсультов относились к инсультам тяжелого течения (NIHSS 22 – 4,2). Для верификации ишемического очага во всех случаях выполнялась КТ. Всем пациентам назначена фармакотерапия в соответствии действующими рекомендациями на момент исследования.
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.6.5 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95%-го доверительного интервала (95%-й ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1 – Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела – Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма.
Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличных от нормального).
Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ лабораторных показателей изучаемой когорты выявил отклонения по всем изученным биомаркерам. Биомаркеры, такие как высокий уровень С-реактивного белка и ферритина в сыворотке крови, являются неблагоприятными прогностическими факторами. Уровни СРБ положительно коррелируют с оценками по КТ. Другие нарушения коагуляции, такие как удлинение ПВ и АЧТВ, увеличение продуктов деградации фибрина, с тяжелой тромбоцитопенией, приводят к опасному для жизни синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Увеличение показателя ПВ ассоциируется с тяжестью состояния, является фактором риска развития ОРДС.
Таблица 1 Лабораторные показатели, характеризующие состояние системы гемостаза при поступлении
Показатель | M ± SD | Me | 95%-й ДИ | Q1 – Q3 | min | max | Референсные значения |
СРБ, мг/л | 159,09 ± 91,08 | 91,08 | 104,05 | 214,13 | 1,40 | 293,10 | 0–5 |
Ферритин, мкг/л | 736,5 ± 461,8 | 461,8 | 457,5 | 1015,6 | 108,7 | 1534,0 | 13–150 (ж) 30–400 (м) |
Д-димер, мкг/л | 1,20 | – | 0,63 | 2,14 | 0,35 | 8,97 | < 0,5 |
Тромбоциты, ×109/л | 208 | 79 | 160 | 256 | – | – | 180–320 |
Фибриноген, г/л | 4,28 ± 1,53 | 1,53 | 3,35 | 5,21 | 2,00 | 7,32 | 2–4 |
АЧТВ, с | 35,1 | – | 31,0 | 88,4 | 23,5 | 281,0 | 20–40 |
Компьютерная томография (КТ) играет ключевую роль в определении наличия, характера и выраженности поражения легких, что позволяет прогнозировать клиническое течение заболевания, выявлять сопутствующие патологические изменения (наряду с другими инструментальными методами диагностики), своевременно диагностировать развитие осложнений, а также осуществлять объективный контроль эффективности лечения (табл. 2). Необходимо отметить, что развитие ОНМК при COVID-19 наблюдается и при незначительном поражении легких (КТ 1-й и 2-й степени).
Д-димер является основным фрагментом распада фибрина и рассматривается как биомаркер коагуляции и фибринолиза. Выполнен анализ показателя Д-димера в зависимости от степени поражения легких по КТ (табл. 3). При анализе показателей Д-димера в зависимости от степени поражения легких не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,647) (критерий Краскела – Уоллиса).
Таблица 2 Степень поражения легких по данным КТ у больных COVID-19 и ОНМК
Показатель | Категории | Абс. | % |
КТ | КТ 1 ст. | 4 | 30,8 |
КТ 2 ст. | 7 | 53,8 | |
КТ 3 ст. | 1 | 7,7 | |
КТ 4 ст. | 1 | 7,7 |
Таблица 3 Уровень Д-димера у пациентов с COVID-19 и острым нарушением мозгового кровообращения в зависимости от степени поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ)
Показатель | Категории | Д-димер (мкг/мл ) | p | ||
Me | Q1 – Q3 | n | |||
КТ | КТ 1 ст. | 1,23 | 0,72–3,27 | 4 | 0,647 |
КТ 2 ст. | 1,20 | 0,42–1,67 | 7 | ||
КТ 3 ст. | 2,50 | 2,50–2,50 | 1 | ||
КТ 4 ст. | 1,28 | 1,28–1,28 | 1 |
Один из основных биомаркеров воспаления при COVID-19 – ферритин. Сывороточный ферритин отражает степень как хронической, так и острой воспалительной реакции в организме. Более высокий уровень ферритина свидетельствует об активированной моноцитарно-макрофагальной системе. При сопоставлении уровня ферритина в крови в зависимости от степени поражения легких (табл. 4) также не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,264) (критерий Краскела – Уоллиса).
Таблица 4 Корреляция уровня ферритина и степени поражения легких при COVID-19 и ОНМК
Показатель | Категории | Ферритин (Мкг/л) | p | ||
Me | Q1 – Q3 | n | |||
КТ | КТ 1 ст. | 277,8 | 269,7–406,2 | 4 | 0,264 |
КТ 2 ст. | 814,0 | 591,9–1319,1 | 7 | ||
КТ 3 ст. | 707,0 | 707,0–707,0 | 1 | ||
КТ 4 ст. | 996,8 | 996,8–996,8 | 1 |
Результаты нашего исследования позволили установить высокие значения ферритина в зависимости от степени поражения легких при COVID-19 и ОНМК.
Возможно, индуцированная SARS-CoV-2 продукция провоспалительных цитокинов (например, IL-6, TNF-α), которые, как известно, повышены при COVID-19, может способствовать синтезу ферритина на ранней стадии воспаления.
Наблюдается положительная корреляционная связь между уровнем ферритина и стадии КТ (рис. 1).
С-реактивный белок (СРБ) представляет собой показатель острой фазы, индуцируемый ИЛ-6, который продуцируется печенью. СРБ является чувствительным биомаркером при COVID-19. Повышение концентрации СРБ коррелирует со степенью тяжести поражения легких (рис. 2).
По данным КТ G. Lippi и соавт. (2020) было доказано, что количество тромбоцитов значимо ниже у пациентов с более тяжелым течением COVID-19 [24]. По данным авторов, при низком количестве тромбоцитов риск развития тяжелого течения процесса повышается в 5,1 раза.
По результатам нашего исследования наблюдаемая зависимость Д-димера от числа тромбоцитов положительно коррелируют у пациентов с COVID-19 и ишемическим инсультом (рис. 3).
Рис. 1. Корреляционная связь между уровнем ферритина и стадии поражения легких (КТ)
Рис. 2. Корреляционная связь между уровнем СРБ и стадии поражения легких (по КТ)
Рис. 3. Корреляционная связь между уровнем Д-димера и количеством тромбоцитов
По мере прогрессирования пандемии COVID-19 появляется все больше свидетельств того, что у пациентов с COVID-19 наблюдаются гиперкоагуляция и гиперфибринолиз, особенно у пациентов с тяжелой формой COVID-19; в основном это проявляется в повышении уровня Д-димера, тромбоцитопении и увеличении времени свертывания крови [25]. Исследования показали, что повышенный уровень D-димера у пациентов с COVID-19 тесно связан с неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем смертности [26], а антикоагулянтная терапия может эффективно снизить уровень смертности пациентов с COVID-19, если уровень Д-димера >3,0 мкг /мл.
Патогенез ОНМК при COVID-19 еще до конца не изучен. Было продемонстрировано, что пациенты с COVID-19 с вторичным ОНМК имели повышенный балл по шкале Национального института инсульта при поступлении, повышенный уровень Д-димера и неблагоприятный прогноз по сравнению с пациентами с инсультом без COVID-19, что позволяет предположить, что нарушение гемостаза играет важную роль в развитии ОНМК, вторичном по отношению к COVID-19.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нарушения коагуляции играют важную роль в патогенезе возникновения острого нарушения кровообращения головного мозга при COVID- 19. В структуре образования ишемического инсульта преобладают синдромы тромботической окклюзии крупных артерий. Острое инфекционное заболевание способствует развитию вариантов ишемического инсульта атеротромботического, кардиоэмболического и пародоксальной эмболии. При изучении коагулограммы крови выявлено повышение фибриногена крови, увеличение Д-димера крови, укорочение время свертывания крови. Наблюдаются также повышенные значения лабораторных показателей СРБ и ферритина, что соотносится с тяжестью заболевания. Поэтому коррекция системы коагуляции является составной частью комплексного лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения.
Об авторах
Юрий Игоревич Веденин
Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования, Волгоградский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: ashatalov-med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9004-7694
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры хирургических болезней № 1
Россия, ВолгоградОльга Викторовна Шаталова
Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования, Волгоградский государственный медицинский университет
Email: shov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7311-4549
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии
Россия, ВолгоградАндрей Александрович Шаталов
Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования, Волгоградский государственный медицинский университет
Email: ashatalov-med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8646-1515
кандидат медицинских наук, ассистент кафедры хирургических болезней № 1
Россия, ВолгоградАндрей Юлианович Орешкин
Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования, Волгоградский государственный медицинский университет
Email: ashatalov-med@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5637-076X
кандидат медицинских наук, доцент кафедры хирургических болезней № 1
Россия, ВолгоградАлександр Сергеевич Назарук
Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования, Волгоградский государственный медицинский университет
Email: ashatalov-med@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-7019-3167
кандидат медицинских наук, доцент кафедры хирургических болезней № 1
Россия, ВолгоградСписок литературы
- Leentjens J., van Haaps T.F., Wessels P.F. et al. COVID-19-associated coagulopathy and antithrombotic agents-lessons after 1 year. Lancet Haematol. 2021;8(7):e524–e533. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00105-8.
- Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–8. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.
- Jiménez D., García-Sanchez A., Rali P. et al. Incidence of VTE and bleeding among hospitalized patients with coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2021;159(3):1182–96. doi: 10.1016/j.chest.2020.11.005.
- Bilaloglu S., Aphinyanaphongs Y., Jones S. et al. Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York City Health System. JAMA. 2020;324(8):799–801. doi: 10.1001/jama.2020.13372.
- Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L. et al.; Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. 2020;191:9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.024.
- Beyrouti R., Adams M.E., Benjamin L. et al. Characteristics of ischaemic stroke associated with COVID-19. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(8):889–91. doi: 10.1136/jnnp-2020-323586.
- Yaghi S., Ishida K., Torres J. et al. SARS2-CoV-2 and Stroke in a New York Healthcare System. Stroke. 2020; 51(7):2002–11. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030335.
- Oxley T.J., Mocco J., Majidi S. et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N Engl J Med. 2020;382(20):e60. doi: 10.1056/NEJMc2009787.
- Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult in patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020;395(10229):1054–62. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30566-3.
- Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18(4):844–7. doi: 10.1111/jth.14768.
- Lippi G., Favaloro E. D-dimer is associated with severity of coronavirus disease 2019: a pooled analysis. Thromb Haemost. 2020;120(5):876–8. doi: 10.1055/s-0040-1709650.
- Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D. et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC State-of-the-Art review. J Am Coll Cardiol. 2020;75(23):2950–73. doi: 10.1016/j.jacc.2020.04.031.
- Zhang L., Yan X., Fan Q. et al. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020;18(6):1324–9. doi: 10.1111/jth.14859.
- Wu C., Chen X., Cai Y. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–43. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.
- Mulchandani R., Lyngdoh T., Kakkar A.K. Deciphering the COVID-19 cytokine storm: systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Invest. 2021;51(1):e13429. doi: 10.1111/eci.13429.
- Coomes E.A., Haghbayan H. Interleukin-6 in Covid-19: a systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2020;30(6):1–9. doi: 10.1002/rmv.2141.
- Leisman D.E., Ronner L., Pinotti R. et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1233–44. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30404-5.
- Lin Z., Long F., Yang Y. et al. Serum ferritin as an independent risk factor for severity in COVID-19 patients. J Infect. 2020;81(4):647–79. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.053.
- Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145–7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
- Lachant D.J., Lachant N.A., Kouides P. et al. Chronic therapeutic anticoagulation is associated with decreased thrombotic complications in SARS-CoV-2 infection. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2640–5. doi: 10.1111/jth.15032.
- Llitjos J.F., Leclerc M., Chochois C. et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020;18(7):1743–6. doi: 10.1111/jth.14869.
- Tremblay D., van Gerwen M., Alsen M. et al. Impact of anticoagulation prior to COVID-19 infection: a propensity score-matched cohort study. Blood. 2020;136(1):144–7. doi: 10.1182/blod.2020006941.
- Spiegelenberg J.P., van Gelder M.M.H.J., Maas M.L. et al. Prior use of therapeutic anticoagulation does not protect against COVID-19 related clinical outcomes in hospitalized patients: A propensity score-matched cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(12):4839–47. doi: 10.1111/bcp.14877.
- Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020;506:145–8. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
- Han H., Yang L., Liu R. et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1116–20. doi: 10.1515/cclm-2020-0188.
- Yin S., Huang M., Li D., Tang N. Difference of coagulation features between severe pneumonia induced by SARS-CoV2 and non-SARS-CoV-2. J Thromb Thrombolysis. 2021;51(4):1107–10. doi: 10.1007/s11239-020-02105-8.
![](/img/style/loading.gif)