Внутрипузырные методы лечения гиперактивного мочевого пузыря (обзор литературы)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Недержание мочи является медицинской и социально значимой проблемой, которая широко распространена в популяции и значительно влияет на качество жизни пациентов. Согласно опубликованным данным Patel и соавт. распространенность недержания мочи у женщин в США составляет 61,8 %, что соответствует более 78 млн женщин. Среди них 22 % имели ургентное недержание и 31,3 % – смешанные формы [1]. Ургентное недержание мочи является одной из форм проявления гиперактивного мочевого пузыря (ГМП).

Гиперактивный мочевой пузырь – клинический синдром, определяющий ургентное мочеиспускание (в сочетании или без ургентного недержания мочи), которое обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием и ноктурией (мочеиспусканием в период от засыпания до пробуждения) [2]. Распространенность ГМП составляет около 17 %, и данное состояние возникает независимо от пола в возрасте старше 40 лет [3]. В России распространенность симптомов ГМП у женщин составляет около 16 %, в городской популяции – 38 %. Общая распространенность ГМП в России ~10,5 млн человек, из них 36 % (~3,7 млн человек) с императивным недержанием мочи [4]. У пациентов с ГМП может встречаться депрессия, в 27,5 % у них возникают сексуальные расстройства, значительно снижается качество жизни и становится хуже производительность труда [5, 6]. Данные причины являются социально значимыми, потому что связь пациента с туалетом не позволяет в полной мере выполнять свои обязанности, а ночные пробуждения значительно ухудшают качество сна и могут приводить к обострению других хронических заболеваний и депрессивным состояниям [7]. Результаты эпидемиологических исследований показали, что ГМП входит в группу наиболее распространенных заболеваний, а с возрастом частота встречаемости ГМП может достигать 40 %, что по частоте встречаемости опережает такие патологические состояния, как сахарный диабет (СД), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, остеопороз [8, 9].

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Лечение ГМП является сложной задачей и состоит из нескольких пунктов. Лечение необходимо начинать с коррекции сопутствующих заболеваний и образа жизни пациента. Следующим пунктом является поведенческая терапия и тренировка мочевого пузыря (мочеиспускание по времени). К терапевтическим методам лечения относится тренировка мышц тазового дна с возможной их электростимуляцией, а для улучшения контроля мышц используется зрительный или слуховой контроль – БОС-терапия (метод биологической обратной связи) [10].

БОС-терапия является достаточно эффективным методом лечения и способствует уменьшению симптомов ГМП и улучшению качества жизни у 62 % пациентов, но при отказе от дальнейшего лечения приводит к возвращению симптомов [11].

Чрезкожная и накожная стимуляция большеберцового нерва – достаточно эффективный метод лечения, позволяющий уменьшить количество мочеиспусканий и ургентность, что по данным исследований сопоставимо с применением М-холинолитиков [12, 13, 14].

М-холинолитики являются основными препаратами для лечения ГМП [15]. При стимуляции М₃-рецепторов ацетилхолином происходит гидролиз фосфоинозитола и увеличение концентрации ионов кальция внутри клетки, что в итоге приводит к сокращению гладкой мускулатуры [16, 17]. Согласно Российским клиническим рекомендациям по недержанию мочи и гайдлайну Европейской ассоциации урологов (EAU) 2022 г., назначение М-холинолитиков входит в терапию первой линии лечения ГМП, уровень доказательности – 1, уровень рекомендательности – А. Основными препаратами данной группы являются толтеродин, троспия хлорид, солифенацин, фезотерадин и оксибутинин [18, 19]. Применение М-холинолитиков способствует улучшению состояния у 60–70 % пациентов. Продольное исследование базы данных анализатора заболеваний показало увеличение частоты прекращения лечения антихолинергическими средствами с 74,8 % в течение одного года до 87 % в течение трех лет [20]. Данному явлению способствует низкий уровень эффективности (41,3 %), нежелательные явления (22,4 %), стоимость (18,7 %), хотя более высокие показатели приверженности наблюдались, когда лекарства предоставлялись пациентам бесплатно [21]. Длительный прием препаратов вызывает большое количество побочных эффектов (сухость во рту, запоры), доходящих до 50 % и способствуют отказу пациентов от проводимого лечения [22]. К сожалению, терапия М-холинолитиками не приводит к стойкому излечению пациентов с ГМП. Уродинамические исследования показывают, что гиперактивность детрузора не всегда проявляется при данном состоянии, поэтому лечение М-холинолитиками не всегда будет эффективным [23].

При неэффективности консервативной терапии лечения ГМП больным показана внутрипузырная терапия. Существует большое количество исследований по данному способу лечения ГМП. При ГМП для внутрипузырного введения используют капсаицин и розиферанотоксин [24, 25]. Механизм действия заключается в блокаде ванилоидных рецепторов, находящихся на конце немиелизированного С-волокна нервных окончаний. Этот вид рецепторов находится в субэпителиальном слое и представляет собой мембранный ионный канал. В эксперименте на животных было показано, что после внутрипузырного введения смеси лидокаина и капсаицина отмечалось полное подавление сократительной способности мочевого пузыря у здоровых животных и восстановление физиологической мышечной активности у животных с ГМП [26]. Капсаицин и розиферанотоксин вводятся под наркозом или с предварительным введением в мочевой пузырь раствора лидокаина, так как их инстилляции болезненны. Положительный эффект наблюдается на протяжении 3–12 месяцев, что впоследствии требует повторного введения препарата [27, 28].

Weese D.L. и соавт. описали лечение ГМП с помощью инстилляции водного раствора оксибутинина [29]. Данная схема включала в себя катетеризацию мочевого пузыря 2–3 раза в день с интрапузырным введением смеси, содержащей 5 мг оксибутинина в 30 мл стерильной воды. По данным авторов, эффективность данного метода лечения составила 55 %.

Для повышения эффективности лечения ГМП Аль-Шукри С.Х. и др. предложили инстиллировать смесь, содержащую оксибутинина гидрохлорид, димексид и водный раствор поливинилового спирта при следующем соотношении компонентов: массовая доля оксибутинина гидрохлорид – 0,020–0,025; димексид – 20,0–25,0; поливиниловый спирт – 5,0–15,0; вода – остальное. Данную смесь вводили в полость мочевого пузыря однократно, через день – объемом 20 мл до исчезновения клинических признаков заболевания. В данной смеси димексид способствует проникновению через кожу и слизистую ряда лекарственных веществ, однако и сам обладает выраженным противовоспалительным и анальгетическим свойством. Курс лечения составлял 10 процедур. При данном методе лечения отмечалось улучшение в 74 % случаев и эффект сохранялся на протяжении 3 месяцев. При данной методике пациенты испытывали минимальные отрицательные моменты, связанные с катетеризацией мочевого пузыря. Недостатками данного метода являлось кратковременность воздействия препарата на стенку мочевого пузыря и частые катетеризации [30].

Еще одним из способов доставки лекарственных препаратов в ткани является электрофорез. Для лечения ГМП применяется наружный и внутритканевой электрофорез с оксибутинином. В полость мочевого пузыря вводится электрод (анод) и 100 мл смеси лекарственных препаратов: 90 мл дистиллированной воды, 5 мг порошка оксибутинина, 5 мл 2%-го раствора трентала, растворы витаминов В6 и В12. Длительность процедуры составляет 20 минут при силе тока 15 мА. Электрофорез проводится по 2 процедуры в неделю с равными промежутками, продолжительностью 5 недель. Проведенное исследование показало, что внутрипузырное введение оксибутинина с помощью электрофореза позволяет значительно улучшить состояние пациентов в 65 % случаев, уменьшить число мочеиспусканий и эпизодов ургентного недержания мочи. Длительность ремиссии в среднем составила 7 месяцев [17, 31]. Среди наиболее значимых нежелательных явлений пациенты отмечали периодический дискомфорт, связанный с катетеризацией уретры для инстилляций [17, 31]. Однако применение данного способа введения лекарственных препаратов ограничено отсутствием стандартных растворов для внутрипузырного введения.

Согласно рекомендациям EAU 2022 и Российским клиническим рекомендациям по недержанию мочи введение ботулотоксина типа А (БТА) является наиболее эффективным методом лечения при ГМП [19, 32]. В урологии БТА впервые применил Dykstra и соавторы в 1988 году для лечения детрузорно-сфинктерной диссинергии у 11 пациентов со спинальной травмой [33]. В настоящее время показанием для применения БТА являются: идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря при неэффективности М-холинолитиков или их непереносимости, нейрогенный мочевой пузырь с гиперактивностью детрузора, детрузорно-сфинктерная диссинергия [34, 35]. Согласно многочисленным клиническим исследованиям ботулинотерапия имеет высокую эффективность при ГМП [36].

БТА блокирует передачу импульса от нервного окончания к мышечным волокнам, воздействуя на процесс выброса нервным окончанием нейромедиатора ацетилхолина из везикул. Направленный транспорт осуществляется распознаванием и связыванием за счет белков SNARE, встроенных в мембраны. Нервные клетки имеют многочисленные и функционально различные контакты с другими клетками. Для обеспечения этого контакта существует механизм направленного транспорта внутриклеточных везикул. Например, таким образом, происходит передача нейро-мышечного импульса от нейрона к мышце. Происходит транспорт нейромедиатора в нервное окончание к пресинаптической мембране, где он сохраняется и высвобождается при возбуждении нейрона путем слияния везикулы с пресинаптической мембраной. БТА нарушает такое связывание, блокируя процесс выброса нейромедиатора ацетилхолина двигательными нейронами [37, 38, 39, 40].

Воздействие БТА можно разделяется на следующие стадии:

- первая стадия – связывание БТА с терминалью аксона;

- вторая стадия – проникновение связанного токсина в цитоплазму с образованием мембранного пузырька;

- третья стадия – высвобождение легкой цепи в цитозоль клетки путем изменения рН в кислую сторону трансмембранных каналов за счет аминового конца тяжелой цепи БТА;

- четвертая стадия – блокада высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний холинергических нейронов с помощью легкой цепи БТА с цинк-эндопептидазной активностью, что приводит к разрушению белка SNAP 25 и образование сливного транспортного комплекса. Клинически отмечается выраженное расслабление мышечных волокон, в которые было произведено ведение БТА [41].

Время действия препарата на скелетную мускулатуру 3–6 месяцев, гладкую мускулатуру значительно дольше – от 6 до 12 месяцев. В этот промежуток времени происходит процесс реиннервации в денервированных мышцах за счет формирования латеральных отростков нервных окончаний, что в итоге приводит к восстановлению мышечных сокращений. Однако отростки эффективны частично и впоследствии регрессируют, в то время как первичная нейромышечная передача активируется [23].

Действие БТА не ограничивается эфферентными механизмами. БТА обладает и центральным действием. Мышечная релаксация прекращает активацию периферических ноцирецепторов и, соответственно, патологическую импульсацию по болевым С- и А-δ-волокнам, что приводит к уменьшению гипервозбудимости периферических ноцицептивных нейронов в тригеминальных или спинальных ганглиях и, таким образом, уменьшает периферическую сенситизацию.

Еще одним механизмом действия БТА является блокада высвобождения воспалительных нейромедиаторов (субстанция Р, кальцитонин-ген связанный пептид, нейрокинин), также уменьшается экспрессия рецепторов, ассоциированных с афферентными (чувствительными) путями [42, 43]. Тем самым оказывается влияние как на периферическую, так и на центральную сенситизацию, которая играет ведущую патогенетическую роль при таких заболеваниях, как хроническая мигрень или некоторые виды дисфункций мочевого пузыря [40, 44, 45, 46].

В настоящее время активно дискутируется доза вводимого БТА для наступления максимального клинического эффекта с минимальными побочными явлениями. Вводимая доза составляет от 5 до 12 ЕД/кг массы тела [41]. При ГМП наиболее часто используемой дозой БТА является 100 ЕД [19, 32]. Данная доза считается оптимальным соотношением безопасности и эффективности. У больных с ГМП отмечаются всплески подъема внутрипузырного давления больше 40 см водного столба, поэтому введение БТА является патогенетическим методом лечения для снижения внутрипузырного давления [47]. По данным исследования DIGNITY у пациентов, получивших лечение БТА, отмечается увеличение цистометрической емкости, уменьшение амплитуды внутрипузырного давления [48]. Стандартная методика введения БТА заключается во введении препарата в стенку мочевого пузыря в 25–30 точек по 0,5 мл в каждую точку при разведении 100 ЕД БТА на 20 мл 0,9%-м раствором хлорида натрия [19, 49]. Однако и данная методика имеет свои недостатки. Для внутрипузырной инъекции БТА необходимы следующие условия: госпитализация пациентов в стационар, полный комплекс лабораторного и инструментального обследования, оборудованная операционная со штатом специалистов, анестезиологические пособия с применением спинномозговой анестезии или внутривенного наркоза, наблюдение в палатах пробуждения после анестезии. Все вышеперечисленное ведет к значительным экономическим затратам и увеличению риска различных осложнений, в том числе не связанных с основным заболеванием. При стандартной методике препарат вводится в толщу детрузора на глубину 2 мм, но рассчитать глубину введения препарата достаточно сложно из-за изменения толщины стенки мочевого пузыря в зависимости от его наполнения, поэтому при таком методе введения в стенке мочевого пузыря оказывается около 25–33 % препарата БТА и около 18 % оказывается в паравезикальной клетчатке [49].

Любое инвазивное вмешательство значительно повышает риск возникновения инфекционных осложнений и увеличивает объем остаточной мочи, что может потребовать назначения антибактериальных препаратов. Одним из осложнений стандартной методики является появление остаточной мочи. Поэтому перед введением препарата пациентов обучают методике интермиттирующей самокатетеризации. Сложность введения препарата, возможность возникновения серьезных осложнений, в том числе жизнеугрожающих, обуславливают необходимость в поиске новых малоинвазивных способов введения БТА в стенку мочевого пузыря [36, 50]. В матанализе, включавшем 21 исследование, показаны положительные и отрицательные стороны инъекционного и инстилляционного методов лечения ГМП [36].

Ботулотоксин типа А представляет собой крупномолекулярный белок, который не может пройти через клеточную мембрану уротелия и воздействовать на нервное сплетение, если его не ввести под указанный слой стенки мочевого пузыря [51]. Tyagi P. и соавторы обнаружили, что БТА может быть инкапсулирован в липосому и данный комплекс может проникать через мембрану уротелия [52]. Двухслойная структура липосом способна прикрепляется к мембране люминальных клеток мочевого пузыря. Было показано, что только введение одних липосом облегчает симптомы гиперчувствительности мочевого пузыря у крыс [53].

Ботулотоксин типа А, инкапсулированный в липосомы, способствует облегчению симптомов ГМП, вызванных уксусной кислотой, и уменьшает воспалительную реакцию и экспрессию SNAP25 [53]. БТА может быть доставлен в уротелиальные клетки путем инкапсуляции в липосомы и слияния с фосфолипидами клеточной мембраны без инъекционной травмы [50].

Kuo и соавторы провели пилотное исследование на 24 пациентах, которым в полость мочевого пузыря вводился липотоксин, содержащий 80 мг липосом и 200 ЕД БТА. Через месяц процедуру повторяли, если первая доза не дала значимого улучшения. Через месяц проводили оценку результата, который показал статистически значимое уменьшение частоты мочеиспусканий, без увеличения количества остаточной мочи и инфекционных осложнений [54]. Последующее изучение показало, что при инстилляции липосом с БТА у 50 % пациентов отмечалось уменьшение симптомов ГМП [50]. Короткая терапевтическая продолжительность действия данной смеси при лечении ГМП может ограничивать широкое клиническое применение этого подхода к лечению в реальной практике.

Ограничение действия смесей при внутрипузырном введении обусловлено особенностью строения внутренней эпителиальной оболочки мочевого пузыря. Технические усовершенствования в рецептуре и способе введения, а также в дозировке БТА могут увеличить скорость клинического ответа в будущем [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение ГМП является сложной задачей, на что указывает ежегодный рост числа публикаций по данной проблеме и постоянный поиск новых методов лечения. Имеющиеся медикаментозные препараты, такие как М-холинолитики, дают большое количество побочных эффектов, что способствует отказу пациентов от лечения. Среди инвазивных методов лечения наибольший эффект дает введение в толщу детрузора БТА, но для его введения необходимо анестезиологическое пособие, что увеличивают риски возникновения осложнений, связанных с анестезией, и требует госпитализации в стационар. Многообещающим показал себя внутрипузырный способ введения липосом с БТА, но эффективность данного способа была равна плацебо. Поэтому необходим поиск новых энхансеров для увеличения биодоступности БТА в детрузор, что будет способствовать увеличению комплаентности лечения, уменьшению побочных эффектов и стоимости лечения.

Об авторах

Сергей Викторович Поройский

Волгоградский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: poroyskiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6990-6482

доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой медицины катастроф

Россия, Волгоград

Дмитрий Владиславович Перлин

Волгоградский государственный медицинский университет; Волгоградский областной уронефрологический центр

Email: dvperlin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4415-0903

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии, главный врач

Россия, Волгоград

Николай Александрович Гончаров

Волгоградская областная клиническая больница № 1; Волгоградский государственный медицинский университет

Email: goncharov1773@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2785-1986

заведующий отделением урологии,  ассистент кафедры медицины катастроф 

Россия, Волгоград

Александр Александрович Кузнецов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: kouznetsov23@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7026-1746

кандидат медицинских наук; доцент кафедры урологии

Россия, Волгоград

Егор Андреевич Морозов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: egor050795@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9495-3424

ассистент кафедры общей хирургии с курсом урологии 

Россия, Волгоград

Список литературы

Дополнительные файлы