IMBALANCE OF PROINFLAMMATORY CYTOKINES IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE

Full Text

Размер атеросклеротической бляшки не имеет решающего значения в развитии острого коронарного синдрома. Анализ ангиографических исследований демонстрирует, что очень часто подвержены разрыву с клиникой острого инфаркта миокарда атеросклеротические повреждения, вызывающие менее чем 50 % стенозов венечных артерий [4]. Это связано с тем, что признаки воспалительной активности, приводящие к нарушению целостности фиброзной капсулы бляшки, часто присутствуют в малых, не влияющих на гемодинамику атеросклеротических бляшках [1]. Поэтому состояние фиброзной капсулы ате-росклеротической бляшки и ее состав являются важными детерминантами течения ИБС. Провоспалитель-ные цитокины ИЛ-1 p, ИЛ-6 и ФНО-а играют решающую роль в дестабилизации бляшки, ее разрыве с последующим тромбозом и вазоконстрикцией [2]. Продуцируемые Т-лимфоцитами ИЛ-6 и ФНО-а угнетают синтез коллагена в уязвимых участках фиброзной капсулы бляшки. Оба цитокина действуют на транскрипционном уровне, блокируя экспрессию гена коллагена. Помимо нарушения продукции коллагена ИЛ-1 p и ФНО-а являются наиболее сильными индукторами синтеза металлопротеиназ, разрушающих коллагеновые волокна. Изменения количества интер-стициального коллагена приводят к дестабилизации бляшки, ослабляют механические свойства ее фиброзной оболочки. Кроме того, провоспалительные цитокины, секретируемые активированными макрофагами и Т-клетками, синергично цитотоксичны для глад-комышечных клеток и могут индуцировать апоптоз гладкомышечных клеток коронарных сосудов [6]. Уменьшение количества гладкомышечных клеток способствует разрежению соединительнотканного каркаса бляшки. Фактор активации тромбоцитов, синтезируемый эндотелиальными клетками и макрофагами, стимулированными ИЛ-1 p и ФНО-а, является одним из основных медиаторов острого воспаления, что обеспечивает прогрессирование местной воспалительной реакции в зоне тромбообразования. ИЛ-1 и ФНО-а также оказывают мощное стимулирующее влияние на активность ферментов арахидонового каскада и синтез тромбоксана А2 [5]. Влияние цитокинов на процесс тромбообразования при остром коронарном синдроме обусловлено не только экспрессией тканевых прокоагулянтных факторов, но и подавлением фиб-ринолиза. Под действием ИЛ-1 и ФНО-а резко возрастает в плазме активность ингибитора активатора плазминогена типа 1 [3]. Таким образом, нарушение клеточного равновесия, возникающее при непосредственном участии провоспалительных цитокинов, играет ключевую роль в эволюции атеросклеротического повреждения: его инициации, прогрессировании и финальных клинических проявлениях — возникновении острого коронарного синдрома. Вызываемые дисбалансом цитокинов многоступенчатые изменения в процессах коагуляции и фибринолиза, синтезе ва-зоконстрикторов и вазодилятаторов опосредует все основные патогенетические механизмы ишемии миокарда. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение зависимости между содержанием провоспалительных цитокинов и тяжестью клинических проявлений у больных ИБС. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Содержание провоспалительных цитокинов изучалось у 69 больных ИБС. Исследование уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1 p, ИЛ-6 и ФНО-а проводилось методом твердофазного иммунофер-ментного анализа. Клинические проявления стенокардии оценивались общепринятыми методами обследования кардиологических больных, включая суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографию, нагрузочные пробы и селективную коронароангиографию. Среди больных ИБС было 40 (58 %) мужчин и 29 (42 %) женщин. Средний возраст составил (59,4 ± 2,2) года. У 12 больных имело место 1-й функциональный класс (ФК), у 20 — 2-й ФК и у 25 — 3-й ФК стенокардии напряжения. 12 человек были включены в исследования с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Из них у 5 пациентов ОИМ без зубца Q, у 7 больных имел место проникающий ИМ. Средняя длительность заболевания до развития ОИМ в последней группе составила (4,3 ± 1,2) лет. У 47 (68,1) пациентов выявлены метаболические нарушения, в том числе у 6 (8,7 %) — сахарный диабет. Результаты мониторирования ЭКГ по Холтеру в 38,7 % случаев выявили депрессию сегмента ST, в 12,6 % — как депрессию, так и элевацию. Из них у 53 % больных отмечались эпизоды безболевой ишемии миокарда. При проведении нагрузочных проб 22 (31,8 %) пациента имели низкую толерантность к физической нагрузке (75 Ватт и менее), 35 (50,7 %) — среднюю (100—125 Ватт) и 12 (17,3%) — высокую (130 Ватт и более). Многопроекционная селективная коронароан-гиография была проведена 18 пациентам. При этом 4 (5 %) больных было с неизмененными или гемодина-мически незначимо стенозированными коронарными артериями (гемодинамически значимым считали стеноз, равный или превышающий 50 % просвета сосуда). 8 (13 %) пациентов имели стеноз одной из магистральных коронарных артерий или ветви 1-го порядка. У 6 (9 %) человек выявлены стенозы 2—3 магистральных коронарных артерий (многососудистый характер поражения), сюда же отнесли лиц со стенозом ствола левой коронарной артерии. Статистическая обработка выполнялась в программе Satistika v.6 (Stat Soft, USA,1999). Критический уровень значимости при проверке гипотез р = 0,05. Перед изучением уровня цитокинов у больных с ИБС было определено их содержание у лиц без признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Средний уровень ИЛ-1 p у здоровых лиц оказался равным (3,2 ±0,12) пг/мл, ИЛ-6 — (4,25 ± 0,21) пг/мл, а ФНО-а — (7,19 ±0,26) пг/мл. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В целом по группе больных ИБС повышенные уровни ИЛ-1 p выявлены у 52 (77,6 %) пациентов, средние значения ИЛ-1 р составили (19,46 ± 2,17) пг/мл. Повышенные уровни ИЛ-6 определены у 53 (79,1 %) больных ИБС, средние значения ИЛ-6 составили (24,34 ± 1,89) пг/мл. Повышенные уровни ФНО-а определены у 54 (80,5 %) больных ИБС, средние значения ФНО-а составили (27,82 ± 2,37) пг/мл. Таким образом, содержание провоспалительных цитокинов у больных ИБС было достоверно выше, чем у здоровых лиц (р < 0,001). Для изучения взаимосвязи уровней провоспалительных цитокинов с тяжестью клинических проявлений ИБС изучено их содержание у больных с различными функциональными классами стенокардии напряжения. Не выявлено различий в частоте выявления и уровнях провоспалительных цитокинов у больных с 1-м и 2-м ФК стенокардии напряжения (р < 0,001). Но у пациентов с 3-м ФК достоверно чаще определялись повышенные уровни всех цитокинов (р < 0,001) и их средние значения почти в 2 раза превосходили показатели больных с 1-м и 2-м ФК стенокардии напряжения (р < 0,001). В связи с выраженной гетерогенностью пациентов со стенокардией напряжения 3-го ФК разделили на 2 группы. На основании данных нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ была выделена подгруппа больных, расцененных как имеющих высокий риск неблагоприятного исхода ИБС. В нее вошли пациенты, у которых при низких пороговых уровнях нагрузки (75 Вт и менее) смещение сегмента ST было равным или превышало 2 мм, при чрес-пищеводном электрофизиологическом исследовании (ЧпЭФИ) —частотный порог индукции ишемии миокарда был ниже 120 импульсов в минуту, а при Холтеровском мониторировании ЭКГ регистрировались длительные эпизоды безболевой ишемии миокарда. Все пациенты этой группы имели неблагоприятный липидный профиль: общий холестерин среднее — 7,43 ±0,27, триглицериды среднее — 2,88 ± 0,21; липопротеины низкой плотности среднее— 4,75 0,19; коэффициент атерогенности среднее — 3,92 ± 0,16. Пятеро пациентов этой подгруппы страдали сахарным диабетом. У всех пациентов этой подгруппы содержание исследуемых медиаторов превосходило показатели не только больных с высокой толерантностью к физической нагрузке и без длительных эпизодов безболевой ишемии миокарда, но и в целом показатели больных с 3-м ФК стенокардии напряжения (р < 0,001). Абсолютные значения ИЛ-1 р составили (32,43 ±2,36) пг/мл, ИЛ-6 — 39,85пг/мл и ФНО-а — 54,27 пг/мл. В связи с полученными результатами представлялось важным выяснить наличие зависимости между цитокиновым профилем и характером поражения коронарного русла у больных ИБС. В зависимости от выраженности стенотических изменений венечных артерий пациенты были разделены на 3 группы. В 1 -ю группу вошли больные, име- ^^^^^^^^^^^=^^^^^^^^^^^= Выпуск 1 ющие гемодинамически незначимые стенозы коронарных артерий. 2-ю группу составили пациенты, которые имели стеноз одной из магистральных артерий или ветвей 1-го порядка, 3-ю группу — больные с многососудистым характером поражения (сюда же отнесли лиц со стенозом ствола левой коронарной артерии). Результаты изучения содержания цитоки-нов в зависимости от выраженности стенотических изменений коронарных артерий представлены в табл. Содержание ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а у больных стабильной стенокардией в зависимости от тяжести поражения коронарного русла, пг/мл Группы Содержание цитокинов ИЛ-1Р | ИЛ-6л | ФНО-а Больные с гемодинамически незначимо измененными коронарными артериями 19,43 + 1,76 30,46 + 2,34 42,24 + 2,17 Больные со стенозом одной из магистральных артерий или ветвей 1-го порядка 26,81 + 2,32 32,73 + 1,93 44,37 + 1,78 Больные с многососудистым характером поражения 35,83 + 2,12 41,24 + 1,96 52,76 + 1,39 Как и ожидалось, у больных со стенозами 2— 3 магистральных артерий уровни исследуемых медиаторов оказались выше, чем у больных со стенозом одной из магистральных артерий (р < 0,001). Но особый интерес представляют результаты, полученные у больных, имеющих гемодинамически незначимые стенозы коронарных артерий. В этой группе более 50 % больных с клиническими и ЭКГ-признаками ишемии миокарда при интактных или гемодинамически незначимо стенозированных коронарных артериях тем не менее имели высокие уровни ИЛ-6 и ФНО-а. Воздействие провоспали-тельных цитокинов может нарушать процесс эндо-телийзависимой релаксации и ухудшать коронарную гемодинамику. Но в группе больных со стенозами 2—3 магистральных артерий более вероятной представляется связь повышенного содержания провоспалительных цитокинов как с выраженным иммунным воспалением в зоне атеросклеротичес-кого повреждения, так и с дистантным синтезом воспалительных медиаторов по типу системного воспалительного ответа. На ранних стадиях атерома ангиографически не видна, так как не выходит в просвет сосуда, хотя ее можно обнаружить с помощью внутрисосудистого ультразвука. Признаки воспалительной активности часто присутствуют в малых, не влияющих не гемодинамику атероскле-ротических бляшках, и эти бляшки могут быть наиболее подвержены разрыву с клиникой острого коронарного синдрома. Поэтому больные со стенокардией напряжения с высокими уровнями ИЛ-6 и ФНО-а даже при гемодинамически незначимо сте-нозированных коронарных артериях должны быть отнесены к группе высокого риска неблагоприятного исхода ИБС. (33). 2010 = 61 Представляло интерес изучение содержания провоспалительных цитокинов у больных с острым инфарктом миокарда. Ишемический некроз в миокарде является триггером воспалительной реакции, сопровождающейся миграцией в сердечную мышцу активированных мононуклеарных клеток, являющихся основным источником провоспалительных цитоки-нов. Кроме того, при ОИМ важное значение имеет локальная выработка провоспалительных цитокинов самими кардиомиоцитами на фоне воспалительной инфильтрации сердечной мышцы воспалительными клетками в ответ на ишемию миокарда. Повышенные уровни ИЛ-1 р и ИЛ-6 выявлены у 89,3 % и 91,6 % больных острым инфарктом миокарда (ОИМ), их средние значения составили (36,28 ±1,89) и (47,56 ±2,12) пг/мл. Повышенные уровни ФНО-а выявлены у всех пациентов с острым инфарктом миокарда, абсолютные его значения составили (61,73 ± 2,79) пг/мл. Таким образом, ОИМ ассоциировался с максимально высокими уровнями всех исследуемых медиаторов, по абсолютным значениям превосходящими показатели пациентов со стабильной стенокардией (р < 0,001). В отдельную группу выделили пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, с одним или несколькими эпизодами ИМ в анамнезе. У 8 больных проведено аортокоронарное шунтирование в сроки 1—4 года назад. У 9 пациентов имелись признаки постинфарктного ремоделирования левого желудочка с низкой фракцией выброса (ФВ) и высоким функциональным классом хронической сердечной недостаточности. Повышенные уровни ИЛ-1 р выявили у 69,2 %, ИЛ-6 — у 61,5 % и ФНО-а — у 92,3 % пациентов с постинфарктным кардиосклерозом при средних значениях (24,57 ± 1,24), (21,83 ± 2,46) и (38,29 ± 2,45) пг/мл соответственно. Таким образом, у больных с перенесенным инфарктом миокарда сохранялась гиперци-токинемия. Возможно, она связана с имеющейся у этих больных стенокардией напряжения высокого функционального класса или хронической сердечной недостаточностью, поскольку прослеживалась тенденция к нарастанию уровня ФНО-а вместе с ухудшением толерантности к физической нагрузке (ТФН) и уменьшением фракции выброса левого желудка (ФВ ЛЖ). Коэффициент корреляции уровня ФНО-а с ТФН составил r = -0,53 (р < 0,001), с ФВ ЛЖ — r = -0,58 (р < 0,001). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Полученные результаты свидетельствуют о важной роли цитокинового дисбаланса в патогенезе различных форм ишемической болезни сердца. Повышение уровней провоспалительных цитокинов оказывают решающее воздействие на состояние фиброзной капсулы бляшки, ее рост, дестабилизацию, эрозию с последующим тромбообразованием. Увеличение содержания ИЛ-1 р, ИЛ-6 и ФНО-а соответствует наиболее тяжелым формам атеросклеротического поражения коронарного русла, поэтому гиперцитоки-немия у больных ИБС может рассматриваться как предиктор тяжелого течения ИБС.

About the authors

S. I. Chernova

Email: sichernova@yandex.ru

V. N. Plohov

References

Supplementary files