ANALYSIS OF PROMISING CHEMICAL CLASSES OF CYCLIC GUANIDINE DERIVATIVES USING THE METHOD OF SUPREMUM ESTIMATION
- 作者: Lenskaya K.V.1, Vassiliev P.M.1, Spasov A.A.1, Anisimova V.A.1
-
隶属关系:
- 期: 卷 12, 编号 2 (2015)
- 页面: 98-100
- 栏目: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/118829
- ID: 118829
如何引用文章
全文:
详细
The present study employed the method of mathematical statistics to investigate the relationship between the level of hypoglycemic activity and basic chemical structures of cyclic guanidine derivatives. A class of N 9-substituted 2,3-dihydro-imidazo[1,2-a] benzimidazole as the most likely to produce compounds with high hypoglycemic activity was identified by the method of supremum estimation.
全文:
Одной из актуальных задач, решаемых при поиске новых фармакологически активных веществ, является нахождение базовых химических структур, ответственных за проявление высокого уровня изучаемой активности [1]. В частности, важной характеристикой химического класса является лабильность основной химической структуры при модификации ее заместителями, так или иначе влияющими на уровень фармакологического эффекта. В математической статистике показателем вариабельности случайной величины является дисперсия, для оценки которой могут быть использованы разного рода супремальные функции [2]. В рамках данной работы метод супремального оценивания был применен для определения влияния вводимых заместителей на уровень гипогликемической активности производных циклических гуанидинов различных химических классов. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Исследование методом супремального оценивания лабильности базовых химических структур производных циклических гуанидинов к вводимым заместителям, влияющим на уровень гипогликемической активности. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Высокая лабильность базовой химической структуры порождает увеличение дисперсии в ряду значений активности соединений, содержащих различные заместители. Поскольку поиск новых лекарственных веществ ориентирован, прежде всего, на высокоактив ные соединения, то для оценки перспективности анализируемого класса, с точки зрения усиления активности базовой структуры, имеет смысл рассматривать супремальные оценки ряда, то есть оценки, отражающие максимальные значения показателя фармакологической активности. Наиболее естественным способом оценки вариабельности в данном случае является функция максимума sup (Х) = max(x ) /=1 1 где N-число наблюдений; X - значения переменной X для /-го наблюдения, i = 1...N. При увеличении объема выборки функция максимума асимптотически приближается к супремуму функции, описывающей зависимость «структура - активность». Таким образом, максимальное значение среди всех полученных экспериментальных величин активности отражает степень влияния на базовую структуру вводимых в эту структуру заместителей, усиливающих активность соединения. Гипогликемическое действие 109 новых производных циклических гуанидинов изучали на крысах при внутрибрюшинном введении, в дозе 50 мг/кг. Забор крови осуществляли через 4 часа. Содержание глюкозы в крови определяли глюкозоксидазным методом с помощью стандартного набора «Глюкоза ФКД» [3]. Показателем гипогликемической активности служила величина IndR-отношение концентраций 98 Выпуск 2 (54). 2015 ©зеторСз [gofiïijf3 глюкозы в плазме крови опытной и контрольной групп животных [4] С\глюкозы\ Ind =-опыт . R С\глюкозы\ контроль Были изучены производные семи химических классов: 2-амино-бензимидазолы; №-имидазо-[1, 2-a] бензимидазолы; №-2,3-дигидро-имидазо-[1, 2-a]бензимидазолы; №-имидазо[1,2-а]бензими-дазо-лы; N1-2,3-дигидро-имидазо[1, 2-a]бензимидазолы; №,№-2,3-дигидро-имидазо[1, 2-a]бензимидазолы; 2,3,4,10-тетрагидро-пиримидо[1, 2-a]бензимидазолы. Соответствующие структурные формулы приведены на рис. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В данном анализе не рассматривались производные №,№-2,3-дигидро-имидазо[1 ,2-а]бензимидазолови№-ими-дазо[1, 2-a]бензимидазолов, в связи с малым числом испытанных соединений и невозможностью получить статистически достоверные результаты. Результаты суп-ремального оценивания гипогликемической активности семи классов производных циклических гуанидинов приведены в табл. Ri Ri R? R? R.3 R3 R? Рис. Производные циклических гуанидинов, изученные на гипогликемическую активность Супремальные оценки гипогликемической активности классов циклических гуанидинов Химический класс Число соединений Максимум 1-IndR и 2-амино-бензимидазолы 11 1,12 Na-имидазо[1, 2-a]бензимидазолы 22 0,33 Na-2,3-дигидро-имидазо[1, 2-a]бензимидазолы 35 0,36 N 1-имидазо[1,2-а]бензимидазолы 3 0,47 Nl-2,3-дигидро-имидазо[1, 2-a]бензимидазолы 7 0,23 N',Na-2,3-дигидро-имидазо[1, 2-a]бензимидазолы 1 0,23 2,3,4,10-тетрагидро-пиримидо[1,2-а]бензимидазолы 30 0,28 Примечание. Показатель 1-IndR отражает снижение концентрации глюкозы в крови подопытных животных. Выпуск 2 (54). 2015 99 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Наиболее лабильной структурой в отношении заместителей, повышающих уровень гипогликемичес-кой активности, являются №-2,3-дигидро-имидазо-[1,2^-бензимидазолы (максимальный супремальный показатель 0,36).Также весьма восприимчивой к повышению гипогликемической активности, путем введения соответствующих заместителей, является структура №-имидазо[1 ^^бензимидазолы (максимальный супремальный показатель 0,33).Остальные базовые структуры имеют более низкие величины этого параметра. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В результате проведенного анализа методом суп-ремальных оценок установлено, что наиболее лабильной к введению заместителей, повышающих уровень гипогликемической активности, является структура производных №-2,3-дигидро-имидазо[1 ^^бензимидазолы.×
参考
- Дедов И. И., Шестакова М. В., Сунцов Ю. И. Сахарный диабет в России: проблемы и решения. - М., 2008. - С. 3-6.
- Корн Г., Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров / Пер. с англ.; под общ. ред. И. Г. Арамановича. - 6 изд., стереотип. - СПб.: Изд-во «Лань», 2003. - 832 с.
- Северин С. Е., Соловьева Г. А. Практикум по биохимии: Учеб. пособие. - 2-e изд., переработ. и доп. - М.: Изд-во МГУ, 1989. - 509 с.
- Larsen S. D., Connell M. A., Cudahy M. M., et al. // J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44(8). - P. 1217-1230.
补充文件
