Vozmozhnosti obespecheniya nefroprotektsii na fone blokady retseptorov angiotenzina II kandesartanom u bol'nykh arterial'noy gipertoniey

Full Text

Исследование почечной гемодинамики у больных артериальной (эссенциальной) гипертонией (АГ) свидетельствует о том, что по мере прогрессирования заболевания нарастает почечное сосудистое сопротивление и как следствие уменьшается почечный кровоток, тогда как клубочковая фильтрация часто поддерживается на должном уровне [1]. С учетом этих особенностей гемодинамики обоснованным представляется терапия АГ, направленная на дилатацию сосудистого русла (резистивных сосудов), что в идеале может быть достигнуто за счет снижения и системного, и особенно почечного, сосудистого сопротивления. В ряде исследований проанализировано благоприятное влияние на функцию почек ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), в основном это действие связано с ингибированием почечных эффектов ангиотензина II [2]. К благоприятным почечным эффектам ИАПФ относят их способность снижать сопротивление эфферентных артериол, внутриклубочковое гидравлическое давление, повышать эффективный почечный плазмоток, скорость клубочковой фильтрации, уменьшать фильтрационную фракцию, снижать экскрецию альбуминов с мочой. С появлением нового класса препаратов, способных блокировать действие ангиотензина II (А II) на рецепторном уровне, – блокаторов рецепторов А II типа 1 (АТ1), особый интерес вызывают исследования по влиянию этих препаратов на снижение уровня артериального давления (АД) и почечную гемодинамику. Блокада АТ1-рецепторов, передающих почечные физиологические сигналы А II, приводит к более специфической и полной блокаде ренин-альдостероновой системы, чем ингибирование АПФ. В ряде экспериментальных исследований продемонстрированы ренопротективные эффекты на фоне селективной блокады рецепторов АТ1: снижается почечное сосудистое сопротивление, нарастает почечный кровоток. Один из новых представителей класса блокаторов рецепторов А II (БРА II) типа 1 кандесартан цилексетил (атаканд, "Astrazeneca") обладает зависимым от дозы антигипертензивным действием: при разовой суточной дозе 8–16 мг кандесартан эффективно снижает АД у большинства больных с мягкой и умеренной формой АГ [3]. Влияние кандесартана на почечную гемодинамику у больных АГ оценивали как после приема однократной дозы препарата, так и на фоне длительного его применения. После однократного приема кандесартана в дозе 16 мг достоверно возрастали клубочковая фильтрация, почечный плазмоток, а почечное сосудистое сопротивление достоверно снижалось [4]. Благоприятное влияние кандесартана на почечную гемодинамику сохраняется и при длительном его применении. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании почечную гемодинамику изучали на фоне 6 нед приема 16 мг кандесартана у больных с умеренной и тяжелой АГ: уровень диастолического АД при включении в исследование составил 100–114 мм рт. ст. [5]. Продемонстрировано достоверное снижение по сравнению с плацебо систолического, диастолического и среднего АД. При этом также достоверно снижалось почечное сосудистое сопротивление, а почечный кровоток имел тенденцию к повышению. Фильтрационная фракция уменьшалась, свидетельствуя о снижении клубочкового капиллярного давления. Нормализация фильтрационной фракции, достигнутая на фоне приема кандесартана, дает основания для суждения о ренопротективном эффекте данного препарата. Проведен сравнительный анализ способности трех представителей класса блокаторов рецепторов АТ1 (кандесартан – 16 мг/день, лозартан – 50 мг/день, валсартан – 80 мг/день) подавлять почечную вазоконстрикцию на фоне внутривенного введения А II у больных АГ [6]. Установлено, что при сопоставленном гипотензивном эффекте кандесартан в большей мере, чем лозартан и валсартан, улучшает почечную гемодинамику – более эффективно ингибирует повышенную фильтрационную фракцию. На сегодняшний день хорошо изучена и не вызывает сомнений связь системной АГ с прогрессирующим снижением функции почек. Оптимальный выбор лекарственных препаратов, способных замедлить этот процесс, имеет принципиальное значение. Как известно, А II участвует в патогенезе и прогрессировании хронической почечной недостаточности гемодинамическими и негемодинамическими путями. Поэтому особый интерес представляет возможность применения отдельных представителей класса блокаторов АТ1-рецепторов у больных АГ с нарушенной функцией почек. В связи с этим привлекает внимание исследование по изучению особенностей фармакокинетики и фармакодинамики кандесартана у больных АГ с нормальной и сниженной функцией почек [7]. Степень снижения функции почек оценивали по уровню клиренса креатинина. Оказалось, что кандесартан в дозе 8 мг в день через 5 дней лечения более эффективно снижает АД у больных со сниженной функцией почек, чем у больных с сохраненной функцией почек. Указанная доза препарата не приводила к его аккумуляции, тогда как подобный эффект кандесартана отмечен у больных с выраженной почечной недостаточностью при приеме его в дозе 12 мг в день [8]. Вероятно, у больных с нарушенной функцией почек предпочтительно назначать кандесартан в более низких дозах (8 мг в день) с учетом индивидуального фармакокинетического профиля. В последние годы проведены многочисленные исследования, свидетельствующие о повреждающем действии протеинурии на тубулярный аппарат почек. Важное место в развитии и усилении протеинурии отводится А II. Отсюда очевидна та роль, которую играют лекарственные препараты, способные блокировать этот эффект А II. В проспективном рандомизированном исследовании антипротеинурическая эффективность кандесартана проанализирована у 280 больных хроническим гломерулонефритом. Наблюдали зависимость данного эффекта от применяемой дозы препарата: на фоне приема 2 мг/сут протеинурия снизилась на 11,3%, тогда как на фоне 4 и 8 мг/сут – на 26,3 и на 26% соответственно [9]. Важным направлением проводимых исследований является анализ способности БРА II уменьшать протеинурию у больных со вторичными формами АГ почечного генеза. Неблагоприятное прогностическое значение вторичной АГ у пациентов с хроническим гломерулонефритом и другими недиабетическими нефропатиями убедительно показано в ряде многоцентровых исследований. Проведен сравнительный анализ антипротеинурического действия БРА II кандесартана и лозартана. [10]. Продемонстрировано эффективное уменьшение протеинурии на фоне 12-недельного приема кандесартана, тогда как эффект лозартана был менее выражен, что послужило основанием для предположения о разной степени нефропротективной эффективности даже у представителей одного класса препаратов [11]. Благоприятное влияние на уменьшение протеинурии оказывает комбинированное лечение БРА II и ИАПФ, что продемонстрировано при назначении кандесартана в низких дозах (2–4 мг/день) и периндоприла (1–2 мг/день) на протяжении 8 нед больным с хроническим гломерулонефритом. Степень снижения среднего АД коррелировала с уменьшением протеинурии [12]. В многоцентровом рандомизированном исследовании CALM, в которое включены 199 больных АГ, сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией, применялись кандесартан 16 мг/сут и ИАПФ лизиноприл 20 мг/сут. Наиболее выраженный ренопротективный эффект был отмечен при комбинации кандесартана и ИАПФ: через 24 нед терапии соотношение альбумин/креатинин в моче достоверно снизилось на 50% [13]. Таким образом сочетанная блокада эффектов А II с применением БРА II и ИАПФ представляется перспективным направлением в обеспечении нефропротекции. Суммируя результаты и небольших контролируемых, и крупных рандомизированных исследований можно заключить, что БРА II кандесартан наряду с выраженной антигипертензивной способностью, эффективно обеспечивает нефропротекцию как у больных с эссенциальной гипертонией, так и при вторичных формах АГ почечного генеза, а также у больных с диабетической нефропатией. Эффект нефропротекции на фоне приема кандесартана реализуется не только за счет его антигипертензивной активности, но и за счет блокады внутрипочечных рецепторов АТ1. Антигипертензивная и нефропротективная эффективность кандесартана делает перспективным его применение у больных АГ, препятствуя прогрессированию поражения почек.

About the authors

N M Chikhladze

I E Chazova

References

Supplementary files