Kombinirovannaya terapiya arterial'noy gipertenzii

Full Text

Основой рациональной антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней артериального давления (АД). Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только "жесткий" контроль АД может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) – инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечнойнедостаточности. На основании этих исследований были приняты следующие уровни целевого АД. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ, совместно с Международным обществом артериальной гипертонии, МОАГ (1999 г.) [1] целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также страдающих сахарным диабетом (СД) являются значения, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2001 г. [2] было предложено за целевой для всех категорий пациентов с АГ принять уровень менее 140/90 мм рт. ст., у больных СД АД необходимо снижать до 130/85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности с протеинурией более 1 г в сутки АД следует поддерживать на уровне менее 125/75 мм рт. ст. В 2003 г. были приняты рекомендации по ведению больных с АГ Европейским обществом по гипертонии (ЕОГ) вместе с Европейским обществом кардиологов (ЕОК) [3] и опубликован 7-й отчет Объединенного национального комитета по профилактике, определению и лечению высокого АД [4]. В этих документах за целевой уровень АД также принимались значения не выше 140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД и поражением почек – не выше 130/80 мм рт. ст. Достижение таких уровней АД с помощью одного гипотензивного препарата, как показала клиническая практика, возможно лишь у 30–50% больных с мягкой и умеренной АГ, а у пациентов с тяжелой АГ при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков сердечно-сосудистых осложнений монотерапия может быть эффективна лишь в единичных случаях. В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных АГ также удавалось лишь при использовании у части из них комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, INVEST – 80%, LIFE – 92%, STOP – 66%, COOPE – 93%. Рис. 1. Классификация и лечение больных АГ (JNC 7). АД-классификация Лечение САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.) НМТ медикаментозная терапия с наличием специальных показаний без специальных показаний Нормальное <120 и <80 Приветствуется Антигипертензивные Препараты со Прегипертония 120–139 или 80–89 Да препараты не показаны специальными показаниями Гипертония 1-й стадии 140–159 ли 90–99 Да ТД для большинства, возможно применение ИАПФ, АРА, ББ, АК или их комбинации Препараты со специальными показаниями, другие антигипертензивные препараты (Д, ИАПФ, АРА, ББ, АК) при необходимости Гипертония 2-й стадии і160 или і100 Да Комбинация 2 препаратов или больше (обычно ТД и ИАПФ или АРА или ББ или АК) Препараты по специальным показаниям, другие антигипертензивные препараты (Д, ИАПФ, АРА, ББ, АК) JAMA, 2003, Vol. 289. Рис. 2. Выбор моно- или комбинированной терапии Рис. 3. Динамика АД у 81 пациента с АГ на фоне лечения эналаприлом/Ко-Ренитеком. Рис. 4. Ко-Ренитек не изменяет суточный ритм АД. Необходимость назначения нескольких антигипертензивных препаратов для достижения адекватного контроля АД была наглядно показана в исследовании HOT [5]. В нем приняло участие 19 тыс. пациентов с мягкой и умеренной АГ. Больные были разделены на три группы в зависимости от уровня диастолического АД (ДАД), которое предполагалось достигнуть менее 90 мм рт. ст., менее 85 мм рт. ст. и менее 80 мм рт. ст. В группе с целевым уровнем снижения ДАД менее 90 мм рт. ст. число пациентов, находившихся на комбинированной терапии, составило 63%, в то время как в группе с целевым уровнем ДАД менее 85 мм рт. ст. их было уже 68%, а в группе, где ставилась задача снизить ДАД менее 80 мм рт. ст. еще больше – 74%. Необходимость назначения нескольких лекарств для достижения целевого АД доказывает и "рутинная" клиническая практика. По результатам работы Отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ лишь 32% лечившихся пациентов с АГ "ответили" на монотерапию, 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, 24% – 3 лекарственных средств, у 10% успеха добивались при назначении 4 и у 2% требовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия. В рекомендациях экспертов ВОЗ – МОАГ (1999 г.) и экспертов ВНОК (2001 г.) по диагностике и лечению пациентов с повышенным уровнем АД одним из основных направлений в лечении АГ является применение комбинации антигипертензивных препаратов. "Средние" дозы лекарств часто бывают неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов. Популярность комбинированной терапии заметно возросла в течение последних нескольких лет, что нашло отражение в рекомендациях ЕОГ – ЕОК и 7-м отчете Объединенного национального комитета (США) – JNS 7. Согласно JNS 7 выделяют так называемую предгипертонию с уровнем систолического АД (САД) от 120 до 139 мм рт. ст. и ДАД 80 – 89 мм рт. ст., АГ 1-й стадии при САД 140–159 мм рт. ст. и ДАД 90–99 мм рт. ст. и АГ 2-й стадии при САД равном 160 мм рт. ст. и более и ДАД, превышающим 100 мм рт. ст. Нормальными уровнями АД считаются значения менее 120/80 мм рт. ст. (рис. 1). Комбинированная антигипертензивная терапия внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с 1-й стадией АГ, а у пациентов со 2-й стадией она рекомендуется в большинстве случаев. Согласно рекомендациям ЕОГ – ЕОК (2003 г.), выбор в пользу моно- или комбинированной терапии основывается на определении уровня АД, наличии поражения органов-мишеней, факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (рис. 2). Монотерапию начинают с низких доз, так же как и комбинированную терапию. Если целевое АД не достигается при проведении монотерапии – дозу препарата увеличивают либо переходят к назначению другого препарата в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам комбинированную терапию можно назначать уже на первом этапе лечения. По нашему мнению, антигипертензивная комбинированная терапия может назначаться на первом этапе у пациентов с умеренной АГ (по классификации экспертов ВНОК от 2001 г.), а также у больных с наличием СД, признаками поражения органов-мишеней, наличием сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от уровня АД. В последнее время созданы и успешно внедряются в клиническую практику так называемые очень низкодозовые комбинации антигипертензивных препаратов, в состав которых входят препараты в дозировках ниже минимально эффективной. Они являются альтернативой монотерапии, обеспечивая сходное гипотензивное действие при лучшей переносимости. Таким образом, сейчас комбинированная терапия может назначаться на первом этапе лечения практически всем больным с АГ. Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что различные классы гипотензивных лекарственных средств действуют на различные звенья патогенеза АГ, тем самым дополняя действие друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к компенсации контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения гипотензивных препаратов. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности. Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Хорошо известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и токсического действия. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозировках, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме этого, снижение числа побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит из-за того, что одно из лекарств в комбинации "противостоит" побочным эффектам другого, и наоборот. И наконец, признанным считается факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. Это было показано целым рядом работ. Например, в упоминавшемся уже исследовании HOT [5] фактически достигнутый уровень ДАД не различался между группами, составив 81,1 мм рт. ст., 83,2 мм рт. ст. и 85,2 мм рт. ст. для групп с целевым уровнем ДАД<80 мм рт. ст., <85 мм рт. ст. и <90 мм рт. ст. соответственно. Несмотря на это, наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений была отмечена в группе с наиболее низким целевым уровнем снижения АД, в которой, как уже было сказано, число пациентов, находившихся на приеме 2 препаратов и более было достоверно более высоким (74%). В исследовании FACET [6] наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии амлодипином и фозиноприлом (3,7%), в то время как в группах, принимавших эти препараты в качестве монотерапии, сердечно-сосудистые осложнения отмечены значительно чаще. Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и практически абсолютной безопасностью лечения. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. К преимуществам таких лекарственных форм относятся: • простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению; • потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; • увеличение процента "ответчиков" на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; • уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации; • уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно. Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся сочетания диуретиков с бета-блокаторами, диуретиков с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистов кальция с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, b-блокаторов и антагонистов кальция (дигидропиридинового ряда), a- и b-блокаторов. Комбинация ингибитора АПФ и диуретика является одной из наиболее популярных. Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системой, что было показано целым рядом исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, наоборот, активацию системы ренин-ангиотензин, приводя к усилению ингибиторов АПФ. Совместное применение ингибиторов АПФ и мочегонных позволяет расширить круг "ответчиков" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только упациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ. Применение ингибиторов АПФ предотвращает развитие гипокалиемии, сопровождающей применение диуретиков. Кроме того, ингибиторы АПФ нейтрально влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмены, что ослабляет неблагоприятное влияние на эти виды обмена мочегонных препаратов. Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, наличием гипертрофии левого желудочка, диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии ингибиторами АПФ. Ингибиторы АПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. Одна из них – Ко-Ренитек (Co-Renitec) – эналаприла малеат 20 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг. Ко-Ренитек зарекомендовал себя как высокоэффективное и безопасное антигипертензивное средство в ряде исследований. В одном из них, проводившемся с участием 81 пациента с мягкой и умеренной АГ, изучали эффективность применения комбинации эналаприла и гидрохлортиазида в сравнении с монотерапией эналаприлом [7]. Исследование продолжалось 12 нед: после 2-недельного периода "отмывания" назначали эналаприл в начальной дозе 5 мг, через 2 дня дозу препарата увеличивали до 10 мг, если ДАД оставалось выше 90 мм рт. ст., после 3 нед терапии дозу эналаприла увеличивали до 20 мг в сутки, при сохранении повышенного ДАД – 90 мм рт. ст. и более – после 3-недельного назначения препарата в этой дозе больные получали комбинированный препарат, содержащий 20 мг эналаприла и 12,5 мг гидрохлортиазида еще в течение 2 нед, при необходимости дозу препаратов удваивали и в течение следующих 2 нед пациенты находились на этой терапии до окончания исследования. Как показали результаты исследования (рис. 3), к концу 3-й недели от начала лечения, когда больные находились на терапии 10 мг эналаприла, АД снизилось недостоверно, дальнейшее снижение было отмечено к 6-й неделе лечения на фоне применения 20 мг эналаприла. После 8-й недели от начала лечения, когда все пациенты были переведены на комбинацию эналаприла и гидрохлортиазида, было отмечено достоверное снижение АД. Около 65% пациентов продолжали получать одну комбинированную таблетку, лишь у трети понадобилось удвоение дозы для достижения адекватного гипотензивного эффекта. На фоне проводимого лечения существенных изменений основных биохимических показателей крови не было. Из побочных эффектов отмечен лишь кашель у 2 пациентов. Еще одно существенное преимущество данной комбинации – пролонгированность антигипертензивного эффекта, который сохраняется по крайней мере в течение 24 ч, что позволяет назначать препарат однократно в сутки. При этом, что очень важно, сохраняется неизменным суточный циркадный ритм АД. Это было показано в исследовании, в котором приняли участие 39 пациентов с АГ [8]. Проводили суточное мониторирование АД (СМАД) до и после 8 нед лечения комбинацией эналаприла в дозе 20 мг и гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг. На фоне лечения отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД (рис. 4), при этом суточный ритм его оставался неизменным. Высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла малеата и диуретика гидрохлортиазида – Ко-Ренитека 20/12,5 мг – у пациентов с гипертонической болезнью была показана в исследовании, проведенном в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ [9]. В исследование были включены 28 пациентов с гипертонической болезнью (16 мужчин и 12 женщин), 47–74 лет, (58±2 года), со средней длительностью АГ 13,1±1,6 года. Всех больных после проведения необходимых диагностических тестов вводили в исследование. Продолжительность исследования составила 16 нед активного лечения. В случае достижения целевого уровня АД (САДЈ140 мм рт. ст. и ДАДЈ90 мм рт. ст.) больной продолжал терапию, на которой оно было достигнуто, до полного завершения исследования. Исследование начинали с "отмывочного" периода, когда пациенты принимали гипотензивные препараты лишь по жизненным показаниям, продолжительность которого составила 5–7 дней. Терапию Ко-Ренитеком начинали с дозы 10/6,25 мг эналаприла/гидрохлортиазида. Больные получали препарат последовательно, с титрованием дозы, открытым методом. В течение первых 2 нед все пациенты принимали Ко-Ренитек 20/12,5 мг, в период с 8.00 до 10.00 ч утром, во время еды. Через 2 нед, в случае если целевое АД не достигнуто, больному назначали Ко-Ренитек 20/12,5 мг. В конце 4-й недели, после оценки статуса больного и выполнения необходимых исследований, обсуждался вопрос об эффективности проводимого лечения и окончательной дозе препарата. В случае достижения целевого АД больной продолжал лечение на той дозе препарата, на фоне которой было достигнуто целевое АД. Из 28 больных завершили исследование 26 (2 пациента выбыли из исследования из-за возникновения кашля на 7–10-й день от начала терапии). Средняя доза составила для эналаприла малеата 18,5±0,8 мг и для гидрохлортиазида 11,5±0,5 мг, так как 4 (15%) пациента из 26 достигли целевого АД на 10/6,25 мг эналаприла малеата/гидрохлортиазида. После 2 нед терапии Ко-Ренитеком, по данным АДкл., у всех больных отмечено снижение АД: САДкл. снизилось с 158,4±2,1 до 151,9±2,2 мм рт. ст. (D –6,5±1,1; pЈ0,0001) и ДАДкл. снизилось со 100,2±1,6 до 95,5±1,2 мм рт. ст. (D –4,7±0,8; рЈ0,001). К 4-й неделе терапии АДкл. у всех больных также достоверно снизилось: САД 146,3±2,2 (D –5,6±1,0; p<0,0001); ДАД 90,4±1,2 (D –5,0±0,7; р<0,0001). По данным СМАД, на фоне 4 нед приема Ко-Ренитека наблюдали отчетливый антигипертензивный эффект у всех больных, при этом достоверное снижение составило для дневного САД (D –7,7±2,1 мм рт. ст., р<0,01) и ночного САД (D –9,9±2,4 мм рт. ст., р=0,0008); а также дневного ДАД (D –4,6±1,5 мм рт. ст., р<0,01) и ночного ДАД (D –6,0±1,4 мм рт. ст., р<0,001). От 4-й к 16-й неделе (конечная точка) терапии Ко-Ренитеком выявлено дополнительное достоверное снижение САДкл и ДАДкл: САД снизилось от 146,3±2,2 до 138,0±2,3 мм рт. ст. (D–8,3±1,5; р<0,0001), ДАД снизилось с 90,4±1,2 до 87,7±1,2 мм рт. ст. (D –2,7±0,8; р<0,01). По данным СМАД, к 16-й неделе лечения отмечено равномерное усиление антигипертензивного эффекта у всех больных в виде статистически достоверного снижения дневного САД (D –7,2±1,9 мм рт. ст., р<0,01) и ночного САД (D –8,7±1,9 мм рт. ст., р<0,001); а также дневного ДАД (D –4,3±1,4 мм рт. ст., р=0,01) и ночного ДАД (D –5,4±1,4 мм рт. ст., р<0,001). Исходно САД и ДАД коррелировали с длительностью течения АГ и возрастом пациентов (r –0,48; p=0,02). Показатели нагрузки давлением (индекс времени и нормированный индекс площади) значимо уменьшились для САД и ДАД за 24 ч, день и ночь как к 4-й, так и к 24-й неделе терапии (р<0,001). Достоверно уменьшилось пульсовое давление (ПД) с 57,9±2,0 мм рт. ст. до 51,3±2,0 (DПАД24= -6,6±1,9, p<0,01) с нормализацией его у 69% больных. Средняя по группе степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД исходно была снижена и составила 6,7±1,6 и 9,1±1,5% соответственно. На фоне терапии Ко-Ренитеком СНС АД достоверно увеличилась, что привело к нормализации СНС АД в целом по группе, и составила 10,2±1,6 (D3,5±2,0; р=0,05) для САД и 13,7±1,7 (D4,6±2,0; р=0,01) для ДАД. Индивидуальный анализ суточного ритма АД показал, что у большинства пациентов определялся исходно нарушенный суточный ритм АД, так как 57% включенных в исследование классифицировались как "нон-дипперы", 11,5% – "найт-пикеры" и 7,6% – "овер-дипперы". На фоне терапии Ко-Ренитеком наблюдали перераспределение больных по группам: у всех 6 (23%) "дипперов" сохранялся исходно нормальный суточный ритм АД, 6 "нон-дипперов" перешли в "дипперы", 2 "найт-пикера" из 3 стали "нон-дипперами". Один "овер-диппер" перешел в дипперы, за счет преимущественного снижения дневного АД (рис. 4). Анализируя показатели утреннего подъема (УП) АД, следует отметить, что снижение скорости УП САД и ДАД оказалось недостоверным. Показатели утреннего максимума САД и ДАД достоверно уменьшились: р<0,01 и р=0,04 соответственно. Исходно нормальная вариабельность САД и ДАД в целом по группе на фоне терапии не изменилась. Статистически значимого изменения частоты сердечных сокращений не выявлено. Показатели равномерности гипотензивного эффекта составили: н/д – 1,3 для САД и 1,4 для ДАД; индекс нестабильности антигипертензивного действия – 0,3 для САД и ДАД; коэффициент Т/Р 53% для САД и 59,6% для ДАД подтверждает пролонгированное действие Ко-Ренитека, обеспечивающее достаточный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 ч, и позволяет принимать препарат однократно в сутки. Применение эналаприла малеата + гидрохлортиазида в дозе 20 мг/12,5 мг через 16 нед привело к выраженному снижению АД у всех больных. У 20 (77%) пациентов достигнуто целевое АД по САД и у 18 (69%) – по ДАД, а по обоим показателям – у 16 (61%) больных. Микроальбуминурия на фоне назначения Ко-Ренитека достоверно снижалась уже после 4 нед лечения со 108,5±10,5 мг/сут до 53,1±5,9 мг/сут и через 16 нед до 44,9±6,3 мг/сут. Биохимические показатели крови (калий, натрий, АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды) исходно были в пределах нормальных значений и на фоне терапии не менялись. Уровень глюкозы в крови исходно был выше нормы и составил 6,0±0,3 ммоль/л. На фоне терапии Ко-Ренитеком отмечено достоверное снижение уровня глюкозы до 5,4±0,2 ммоль/л (D –0,6±0,3; р=0,04). Переносимость препарата у большинства больных была хорошей, за исключением 2 (7%) случаев возникновения кашля на 7–10-й день приема препарата, что, однако, согласуется с данными литературы о частоте встречаемости побочного эффекта в виде кашля при применении ингибиторов АПФ. Следует подчеркнуть, что на фоне терапии Ко-Ренитеком у всех больных приверженность к проводимой терапии была высокой и отмечалось общее улучшение самочувствия. Приведенные данные о высокой гипотензивной эффективности и хорошей переносимости ко-ринитека, а также о наличии у него органо-протективного действия позволяет говорить об этой фиксированной комбинации как о препарате первого ряда в лечении больных умеренной и тяжелой формами АГ. Таким образом, применение комбинированной терапии с использованием рациональных комбинаций позволяет добиться хорошего гипотензивного эффекта с минимальным количеством побочных эффектов. Использование в рамках комбинированной терапии фиксированных антигипертензивных препаратов со сбалансированно подобранными дозами входящих в них компанентов позволяет достичь дополнительных преимуществ за счет простоты и удобства применения, повышения приверженности пациентов к лечению, упрощения титрования доз и уменьшения стоимости лечения.

About the authors

I E Chazova

L G Ratova

References

Supplementary files