Sovremennye predstavleniya o roli prostaglandinov v lechenii bol'nykh legochnoy gipertenziey

Full Text

Легочная гипертензия (ЛГ) может иметь как идиопатическую природу, так и являться следствием целого ряда заболеваний и характеризуется повышением легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии, что приводит к развитию правожелудочковой недостаточности и гибели пациентов. Диагноз ЛГ определяется при среднем давлении в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и 30 мм рт. ст. при физической нагрузке. В свете последних представлений о патогенетических механизмах развития ЛГ ключевая роль отводится эндотелиальной дисфункции. Именно нарушение баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами, возникающее под действием как эндогенных, так и экзогенных факторов, может являться причиной патологических изменений в легочных сосудах и вызывать активацию системы свертывания крови. Повреждение эндотелия, вазоконстрикция, прокоагуляция – вот механизмы, запускающие процесс ремоделирования сосудов малого круга кровообращения, их облитерацию, что в конечном итоге и приводит к росту легочного сосудистого сопротивления. В пользу предположения о существующей дисфункции эндотелия у больных ЛГ различной этиологии свидетельствуют данные, полученные в целом ряде исследований. Taк, T.Stelzner и соавт. обнаружили у больных ЛГ повышение в крови уровня эндотелина-1 (ЭТ-1), обладающего выраженным вазоконстрикторным действием. В работе B.Christman и соавт. отмечено снижение концентрации метаболита простациклина (ПЦ) – мощного вазодилатирующего вещества – у больных ЛГ. В наших работах, посвященных изучению системы вазоактивных медиаторов при ЛГ различной этиологии, было выявлено достоверное по сравнению с контрольными значениями снижение в плазме периферической крови уровня 6-кето-простагландина (ПГ) F1a (6-кето-ПГ F1a), стабильного метаболита ПЦ, повышение уровней тромбоксана В2 (ТхВ2) – метаболита тромбоксана А2 (ТхА2) и ЭТ-1. Наибольший дефицит 6-кето-ПГ F1a и максимальные уровни ТхВ2 и ЭТ-1 у больных с первичной легочной гипертензией (ПЛГ) отмечались в крови, оттекающей от легких [1, 2]. Однако до сих пор остается неясным, является ли дисфункция эндотелия причиной или следствием серьезных структурных изменений в легочных сосудах. Начало 90-х годов связано с добавлением к стандартной терапии больных ЛГ, включающей антагонисты кальциевых каналов, мочегонные средства, сердечные гликозиды и антиагреганты, препаратов, обладающих целым рядом дополнительных свойств, а именно: антипролиферативными, антиагрегационными, цитопротективными. К этим препаратам относят оксид азота и его донаторы, антагонисты рецепторов к эндотелину, простаноиды и их аналоги. Настоящий обзор суммирует современные представления о роли простагландинов и их аналогов в лечении больных ЛГ. ПГ – вещества, продуцируемые эндотелиальными клетками сосудистой стенки и взаимодействующие с парными протеиновыми рецепторами G на поверхности гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к активации аденилатциклазного механизма и в конечном итоге через увеличение внутриклеточной цАМФ – к дилатации сосудов. Кроме вазодилатирующего эффекта некоторые ПГ обладают антипролиферативными, цитопротективными, антиагрегационными свойствами, что представляет особый интерес при использовании их в качестве терапии у больных ЛГ. ПЦ 12 (эпопростенол) и ПГ Е1 (вазапростан, "Шварцфарма" Германия) – это первые препараты, которые в 80-х годах начали использовать для лечения больных ЛГ. Учитывая фармакокинетические характеристики, а именно короткий период полужизни (ПЦ 12 – 5 мин, ПГ Е1 – 3 мин), а также способность инактивироваться в кислой желудочной среде – введение ПГ осуществляется в виде внутривенной инфузии. Необходимыми условиями для проведения постоянной внутривенной инфузии являются: катетеризация легочной артерии при помощи центрального венозного катетера и наличие портативной инфузионной помпы, обеспечивающей поступление лекарственного вещества. В организме около 90% вещества разрушается в сосудах легких, и только небольшая часть попадает в большой круг кровообращения, не вызывая при этом системной гипотонии. Начальная скорость введения для эпопростенола составляет 2 нг/кг/мин, с последующим постепенным увеличением скорости на 2 нг/кг/мин каждые 15 мин. В странах Европы и США существуют различные рекомендации по применению необходимой для обеспечения лечебного эффекта дозы эпопростенола. В настоящее время нет убедительных доказательств того, что высокие дозы предпочтительнее. В нашей стране для внутривенного введения используется вазапростан. Начальная скорость инфузии составляет 5–10 нг/кг/мин, с постепенным увеличением дозы до 30 нг/кг/мин. При возникновении таких побочных эффектов, как гипотония, головная боль, боль в животе, боль в нижних конечностях, боль в нижней челюсти, беспокойство, гиперемия лица, скорость инфузии нужно уменьшить. Необходимость внутривенного введения ПГ связана с риском тромбозов катетера, парадоксальных эмболий, инфекционных осложнений вследствие использования инфузионной системы. Так, в открытом рандомизированном исследовании с участием 81 пациента с ЛГ, за 12-недельный период наблюдения отмечено 4 случая сепсиса, 1 эпизод тромботических осложнений [3]. Первоначально ПГ использовались только при проведении острой пробы, которая позволяла определить чувствительность больных к терапии вазодилататорами. T.Higenbottam и соавт. первыми описали длительный курс (до 30 нед) внутривенной инфузии эпопростенола у больных с ПЛГ [3, 4]. Это исследование показало значительное улучшение качества жизни пациентов на фоне терапии эпопростенолом. В проспективном рандомизированном открытом многоцентровом 12-недельном исследовании было доказано положительное влияние эпопростенола на клиническую картину заболевания, ряд гемодинамических показателей, а также отмечено повышение толерантности к физической нагрузке [5]. У 81 пациента с III–IV функциональным классом (ФК, NYHA) в результате 12-недельного лечения эпопростенолом наблюдали снижение среднего давления в легочной артерии на 8% от исходных значений, общего легочного сосудистого сопротивления на 21%. В то время как в группе сравнения давление в легочной артерии увеличилось на 3% (p<0,002), общее легочное сосудистое сопротивление (ОЛСС) увеличилось на 9% (p<0,001). Толерантность к физической нагрузке увеличилась на фоне терапии эпопростенолом: дистанция при проведении теста 6-минутной ходьбы увеличилась с 315 до 362 м, при этом в группе сравнения исходная дистанция 270 м через 12 нед наблюдения уменьшилась до 204 м (p<0,002). В другом открытом многоцентровом неконтролируемом 12-месячном исследовании R.Barst, L.Rubin отмечено улучшение качества жизни, клинической картины, гемодинамических показателей у пациентов, находящихся на длительной терапии эпопростенолом [6]. Особый интерес представляют ретроспективные исследования, демонстрирующие влияние эпопростенола на продолжительность жизни больных с ПЛГ. В работе V.McLaughlin и соавт. было показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов, находящихся на терапии эпопростенолом по сравнению с историческими данными [7]. Так, 1-, 2-, 3-летняя выживаемость у этих больных составила 87,8; 76,3 и 62,8% соответственно, в то время как выживаемость среди пациентов, принимающих стандартную терапию (антагонисты кальциевых каналов, диуретики, сердечные гликозиды, антиагреганты), – 58,9; 46,3 и 35,4%. В исследовании O.Sitbon и соавт. также отмечено увеличение продолжительности жизни у больных на фоне терапии эпопростенолом. Кроме того, авторы работы обращают особое внимание на зависимость выживаемости от исходного значения гемодинамических показателей и их динамики через 3 мес лечения [8]. Наибольшую смертность наблюдали у пациентов IV ФК с низкой толерантностью к физической нагрузке (менее 250 м по результатам теста 6-минутной ходьбы), а также у пациентов без улучшения гемодинамических показателей спустя 3 мес лечения эпопростенолом. Следует отметить, что терапия эпопростенолом успешна не только у пациентов с ПЛГ, но и у больных ЛГ вследствие заболеваний соединительной ткани [9], врожденных пороков сердца [10, 11], портальной гипертензии [12], ВИЧ-инфекции [13], хронической тромбоэмболии легочных сосудов [14]. В настоящее время эпопростенол применяется у пациентов с различными формами ЛГ, в том числе и ПЛГ при III–IV ФК, в частности у больных, не отвечающих на стандартную терапию перед трансплантацией легких. Важно отметить, что терапия эпопростенолом эффективна и в случае отсутствия вазодилатирующего ответа при проведении острой пробы. В условиях нашей страны для внутривенного введения доступен ПГ Е1. В нашей клинике больным с ПЛГ проводилось курсовое лечение ПГ Е1 (вазапростан, "Шварцфарма") в суточной дозе 60 мкг в течение 21 дня на фоне постоянной терапии антагонистом кальция исрадипином [1]. В исследовании участвовали 12 больных ПЛГ в возрасте от 26 до 56 лет. До начала 21-дневного курса лечения ПГ Е1 все пациенты находились на непрерывной (в течение 0,5–3 лет) терапии исрадипином в средней суточной дозе 11,82±0,68 мг. Началу терапии ПГ Е1 предшествовало проведение острой пробы с препаратом в дозе 40 мкг во время катетеризации легочной артерии. Применение ПГ Е1 позволило достичь достоверного снижения систолического, диастолического и среднего давления в легочной артерии на 24,2; 21,7 и 25,4% соответственно, а также ОЛСС на 28,8%. Согласно общепринятому критерию острая проба с вазодилататором считается положительной при снижении величины ОЛСС более чем на 20–30%. В нашем исследовании более чем 20% снижение ОЛСС за период инфузии ПГ Е1 отмечено у 9 из 12 пациентов, при этом у 5 больных более чем 30% снижение ОЛСС сопровождалось снижением среднего давления в легочной артерии более чем на 10%. Субъективно применение препарата переносилось хорошо всеми больными. Из побочных эффектов наиболее часто отмечено покраснение лица – у 6 (50%) больных, дискомфорт в грудной клетке к концу инфузии – у 2 (16,7%) больных. Эти проявления потребовали снижения скорости введения ПГ Е1, а тем более прекращения инфузии, поскольку не нарушали общего самочувствия больных и проходили самостоятельно. Что особенно важно, ни у одного из пациентов в острой пробе не возникало системной гипотонии и тахикардии. Далее всем пациентам проводился 21-дневный курс лечения ПГ Е1 в однократно вводимой дозе 60 мкг ежедневно. Скорость инфузии равнялась той, при которой во время острой пробы отмечено максимальное снижение давления в легочной артерии. Внутривенное введение препарата проводили под тщательным контролем частоты сердечных сокращений, артериального давления, общего состояния больных. Инвазивный контроль за гемодинамическими показателями при курсовой терапии ПГ Е1 не осуществлялся. У большинства больных на фоне комбинированной терапии ПГ Е1 и исрадипином отмечено улучшение клинического состояния, выражающееся в уменьшении одышки, повышении толерантности к физической нагрузке, которое возникло уже после первых инфузий препарата у 6 (50%) больных, а у остальных 6 – к концу курса лечения. Применение ПГ Е1 в течение 21 дня на фоне постоянной терапии исрадипином сопровождалось существенным улучшением клинического состояния пациентов: уменьшением одышки, повышением толерантности к физической нагрузке. К 21-му дню терапии ПГ Е1, по данным допплер-ЭхоКГ, отмечено достоверное снижение систолического давления в легочной артерии (у 83,3% больных), а при проведении СВЭМ-пробы – тенденция к возрастанию показателей газообмена (VO2пик. и АП), которые считаются наиболее показательными в характеристике уровня физической активности больных. Ярко проявилось антиагрегационное действие препарата: на фоне терапии снижалась как спонтанная, так и индуцированная аденозиндифосфатом (АДФ) агрегация тромбоцитов, что очень существенно с учетом выраженных нарушений гемостаза, присутствующих у большинства больных с ПЛГ. ПГ Е1 вызывал позитивные изменения в системе вазоактивных медиаторов. Препарат оказывал выраженное влияние на имеющийся дисбаланс в системе тромбоксан–протациклин за счет существенного снижения уровней ТхВ2 (на 42% от исходного) к 21-му дню лечения, при этом уровни 6-кето-ПГ F1a практически не изменялись. Достоверной динамики компонентов ренин-ангиотензиновой системы на фоне проводимой терапии выявлено не было, концентрации предсердного натрийуретического фактора (ПНФ) к 21-му дню терапии возрастали в среднем на 25%. Важно, что отмена ПГ Е1 у больных ПЛГ не сопровождалась гиперактивацией ренин-ангиотензиновой системы, существенный прирост ПНФ (на 23%) сохранялся спустя 6 мес после окончания курсовой терапии ПГ Е1. Спектр побочных эффектов при курсовом лечении ПГ Е1 несколько расширился: наиболее частыми были покраснение лица – у 6 (50%) больных, тахикардия – у 5 (41,7%) больных, головная боль – у 2 (16,7%), боли в левой половине грудной клетки неопределенного характера – у 1 (8,3%). У 1 пациентки в первый день лечения ПГ Е1 спустя 5 ч после окончания инфузий возник озноб с повышением температуры до 37,5°C, купированный приемом аспирина. В последующем, в течение всего курса лечения ознобы не возобновлялись, температура тела у больной не повышалась. Описанные в литературе побочные эффекты, такие как повышение трансаминаз сыворотки, лейкопения или лейкоцитоз, изменения С-реактивного белка, у наших больных не отмечены. Таким образом, ПГ Е1 в острой пробе приводил к существенному снижению давления в легочной артерии у подавляющего большинства больных ПЛГ (83%). Выраженность вазодилатирующего эффекта препарата не зависела от исходной степени ЛГ. При курсовом назначении ПГ Е1 в сочетании с антагонистом кальция исрадипином у больных ПЛГ отмечается повышение показателей газообмена, улучшение показателей агрегации тромбоцитов, позитивные изменения в системе вазоактивных медиаторов с устранением приводящего к вазоспазму дисбаланса между ними. ПГ Е1 может применяться при ПЛГ в сочетании с антагонистами кальция при недостаточной эффективности последних. Илопрост – стабильный аналог ПЦ – выпускается в виде раствора для внутривенной инфузии и в ингаляционной форме. Илопрост по сравнению с эпопростенолом является более сильным вазодилататором: лишь половина дозы необходима для получения такого же, как у эпопростенола, гемодинамического ответа. Ингаляция илопроста вызывает 10–20% снижение давления в легочной артерии, при этом эффект сохраняется около 60–120 мин [15]. Короткий период действия требует частого применения препарата – до 6–12 раз в сутки. Ингаляция осуществляется при помощи небулайзеров, в настоящее время используется 3 вида небулайзеров для ингаляции илопроста (Nebu-Tec, "Elsenfeld", Germany; MedicAid, "Bognor Regis", UK; Profile Therapeutics, "Bognor Regis", UK). Ингаляционная форма илопроста может использоваться не только как лечебная процедура, но и как диагностическая – при проведении острой пробы [16]. В исследовании H.Olschewski и соавт. было показано, что применение илопроста в виде ингаляции в суточной дозе 50–200 мг приводит к повышению качества жизни пациентов, улучшению клинической картины заболевания у больных ПЛГ уже через 3 мес лечения [17]. В другом исследовании H.Olschewski и соавт. получили данные об увеличении толерантности к физической нагрузке по сравнению с группой контроля у больных с различными формами ЛГ, находящихся на терапии илопростом в течение 3 мес [18]. При более длительном назначении препарата (1 год) M.Hoeper и соавт. отмечают улучшение и гемодинамических показателей – снижение давления в легочной артерии [19]. Учитывая короткую продолжительность действия вещества, ряд исследователей предприняли попытку продлить эффект илопроста за счет совместного назначения с ингибитором фосфодиэстеразы – силденафилом, результат оказался обнадеживающим [20, 21]. В настоящее время продолжается многоцентровое исследование по изучению эффективности и безопасности силденафила у больных ЛГ. В ходе проводившихся исследований при назначении илопроста не отмечено серьезных побочных эффектов. Внутривенная форма илопроста показана пациентам с III–IV ФК, ингаляционная форма применяется преимущественно у больных с III ФК. Также ингаляционная форма илопроста является средством выбора у пациентов с сопутствующими заболеваниями легких. Берапрост – первый активный аналог ПЦ, который благодаря циклопентабензофураниловой структуре может использоваться per os. Препарат быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, достигая максимума концентрации через 30 мин от момента приема. Период полувыведения составляет 35–40 мин. При приеме препарата после еды период полувыведения увеличивается. Минимальная доза для детей составляет 20 мг, для взрослых – 40 мг, при этом максимальный эффект развивается через 15–30 мин от момента приема и сохраняется в течение 1,5 ч [22]. На основании открытого ретроспективного исследования, в котором проводился анализ выживаемости пациентов, находящихся на терапии берапростом в дозе 80±35 мг 4 раза в сутки, по сравнению с пациентами, не принимающими берапрост, был сделан вывод о положительном влиянии препарата на выживаемость у больных ПЛГ [23]. Так, в первой группе пациентов 1-, 2-, 3-летняя выживаемость составила 96, 86, 76% соответственно, а среди пациентов, не получающих берапрост, – 77, 47, 44% соответственно. Проводившееся двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное исследование, в котором участвовали 130 больных, страдающих различными формами легочной ЛГ со II–III ФК, показало, что берапрост способен улучшать клиническое течение заболевания, а также увеличивать толерантность к физической нагрузке. Однако в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании R.Barst, V.McLaughlin y больных ЛГ с II–III ФК было показано, что положительные эффекты от лечения берапростом (снижение прогрессирования заболевания, увеличение толерантности к физической нагрузке) отмечаются лишь в течение непродолжительного периода времени – 3–6 мес, а в дальнейшем ослабевают. Комбинированная терапия берапростом в дозе 1 мг/кг с ингаляцией оксида азота в дозе 20 ррm вызывала улучшение гемодинамических показателей у детей, страдающих ПЛГ и ЛГ, развившейся на фоне пороков сердца [24]. По сравнению с другими формами ПГ берапрост значительно лучше переносится пациентами. Среди побочных эффектов следует отметить головную боль, покраснение лица, боли в животе, нижней челюсти, диарею. Берапрост наиболее часто применяется у больных ЛГ с II–III ФК. Трепростинил (UT-15, uniprost) является устойчивым трициклическим бензидиновым аналогом ПЦ. Препарат может вводиться как внутривенно, так и подкожно. Период полувыведения составляет 4–10 ч при подкожном введении и 0,5–1 ч при внутривенном. Абсорбция трепростинила после подкожного введения 1,25 мг/кг/мин составляет 100%, с уровнем стабильной концентрации до 10 ч. При сравнении внутривенной формы трепростинила с эпопростенолом отмечаются схожие гемодинамические эффекты. На основании Mеждународного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, которое проводилось в течение 12 нед среди пациентов с различными формами ЛГ, в том числе и ПЛГ, относящихся к III–IV ФК, был сделан вывод о том что назначение препарата приводит к улучшению качества жизни, увеличению толерантности к физической нагрузке, позитивным изменениям гемодинамических показателей, причем наибольший эффект отмечен среди тяжелой категории больных и являлся дозозависимым [25]. Наиболее характерным побочным эффектом при использовании препарата являлись боль и покраснение в месте инъекции (85%), что привело к необходимости прервать лечение в 8% случаев. У 3 пациентов из 469 человек, принимавших участие в исследовании, отмечались желудочно-кишечные кровотечения. Таким образом, суммируя данные проведенных исследований, посвященных изучению простагландинов и их аналогов, можно говорить о новых возможностях лечения больных ЛГ. В настоящее время ведется активная разработка препаратов, особенности свойств которых позволяют обеспечить более легкие и доступные пути введения – подкожное, ингаляционное, пероральное. Однако в нашей стране в настоящее время из ряда ПГ доступен лишь один препарат – это ПГ Е1.

About the authors

O O Matvienko

T V Martynyuk

I E Chazova

References

Supplementary files