Antigipertenzivnaya effektivnost' valsartana, vliyanie na sostoyanie tsentral'noy gemodinamiki i mikrotsirkulyatsii: vzglyad s pozitsiy organoprotektsii

Full Text

Резюме Цель. По мнению многих ученых, микроциркуляторные нарушения играют ведущую роль в развитии и прогрессировании поражения органов-мишеней гипертонической болезни (ГБ). Целью настоящего исследования явилась оценка антигипертензивной эффективности антагониста рецепторов к ангиотензину II валсартана у больных ГБ, изучение его влияния на состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции. Материалы и методы. В исследование включены 20 больных ГБ II стадии мягкой и умеренной формами. Средний возраст обследованных составил 54,1±11 лет. После 7–10-дневного "отмывочного" периода, а также через 8 нед приема валсартана в фиксированной дозе 80 мг/сут проводили суточное мониторирование артериального давления (АД; СМАД), изучали состояние центральной гемодинамики эхокардиографическим методом и микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Результаты. Удовлетворительный гипотензивный эффект достигнут у 75% больных. Отмечено достоверное снижение САД/ДАД за сутки в целом, дневной и ночной периоды на 8,4/11,9 8,9/11,3 и 7,7/12,5% соответственно. Достоверно уменьшилась "гипертоническая нагрузка" САД и ДАД. Степень ночного снижения существенно не изменилась. Ударный и сердечный индексы динамики не претерпели; общее периферическое сопротивление сосудов достоверно снизилось на 18,4%. При проведении ЛДФ отмечено увеличение показателя микроциркуляции (ПМ), амплитуды пульсовых и медленных колебаний, степени снижения ПМ в дыхательной и постуральной пробах, увеличение резерва капиллярного кровотока. Произошло перераспределение типов микроциркуляции в пользу нормоциркуляторного типа прежде всего за счет уменьшения доли больных со спастическим типом. Выводы. Валсартан является эффективным антигипертензивным препаратом. Гипотензивный эффект обусловлен главным образом вазодилатирующим действием. Препарат оказывает благоприятное воздействие на состояние микроциркуляции. Введение Пристальное внимание медицинской общественности к проблемам артериальной гипертензии (АГ) привело к тому, что за последние 10–15 лет спектр антигипертензивных препаратов существенно расширился, и к началу XXI века практикующий врач располагает по крайней мере пятью классами лекарственных средств для лечения АГ. Их гипотензивная эффективность в целом сопоставима. Однако современная медицина все больше становится профилактической, в результате чего меняется стратегия лечения АГ. Еще несколько десятилетий назад считалось достаточным достижение "рабочего" артериального давления (АД). Последние годы ознаменовались появлением понятия о "целевом"АД; в настоящее время основной целью лечения является прежде всего предупреждение и/или замедление развития органных поражений, увеличивающих риск сердечно-сосудистых осложнений и ухудшающих прогноз заболевания. Именно поэтому на первый план выходят лекарственные препараты, обладающие органопротективными свойствами [1–4]. Антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА) – относительно "новый" класс антигипертензивных препаратов. Достаточно долгое время единственным показанием к их назначению считалось появление побочных эффектов (прежде всего кашля) на фоне приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [1, 2]. И лишь в 2003 г. в рекомендациях Объединенного национального комитета (JNC VII) и Европейского общества по изучению артериальной гипертензии АРА включены в ряд препаратов первого выбора у больных АГ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, нефропатией [3, 4] и гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [4]. Одной из причин пересмотра места АРА в лечении АГ послужили результаты ряда завершившихся многоцентровых исследований, доказавших их органопротективные свойства [5–9]. Возникновение и прогрессирование поражения органов-мишеней, по мнению многих исследователей, обусловлено микроциркуляторными нарушениями. Показано, что изменения структуры и плотности микрососудов характерны для ГЛЖ. Предполагается, что изменения микрососудов миокарда имеют большое значение в развитии ишемической болезни сердца, а также сердечной недостаточности на фоне гипертонической болезни (ГБ) [10–14]. Неотъемлемой частью системы микроциркуляции являются клубочковые капилляры почек. Нарушения нейрогуморальной регуляции тонуса микрососудов и изменения проницаемости базальной мембраны по мере эволюции заболевания сменяются структурной перестройкой сосудистого ложа с исходом в нефроангиосклероз и хроническую почечную недостаточность [10, 11, 15]. Ремоделирование микроциркуляторного русла во многом обусловливает и появление церебральных осложнений ГБ: гипертензивной энцефалопатии, острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения [10, 16]. Антигипертензивная терапия позволяет существенно снизить риск сосудистых осложнений АГ, улучшить состояние органов-мишеней и даже способствовать их обратному развитию. Одним из объяснений органопротективного эффекта антигипертензивных препаратов может быть позитивное влияние на состояние микроциркуляции, обратное развитие ремоделирования капиллярного русла [10, 11]. Ангиотензин II не только оказывает мощное вазопрессорное действие, но также обладает рядом трофических эффектов (пролиферация и миграция клеток гладкой мускулатуры сосудистой стенки, гиперплазия интимы, гипертрофия и фиброз миокарда и др.) [17, 18]. Таким образом, закономерными представляются возможности препаратов, блокирующих его эффекты (АРА), уменьшать ГЛЖ [5, 6], выраженность протеинурии и микроальбуминурии [7, 8], предотвращать сердечно-сосудистые катастрофы [7, 9]. Целью настоящего исследования явилась оценка антигипертензивной эффективности валсартана у больных ГБ, изучение его влияния на состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции. Материал и методы В группу исследования включены 20 больных (12 мужчин, 8 женщин) ГБ II стадии мягкой и умеренной формами без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Средний возраст обследованных составил 54,1±11 лет. Из исследования исключали пациентов с симптоматической АГ, АГ тяжелого или кризового течения, ГБ I и III стадиями, выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина крови более 2,4 мг%) и печени (повышение активности АлТ и/или АсТ в 2 раза и более выше верхней границы нормы), гипо- или гиперкалиемией. В исследование также не вошли лица, ранее регулярно принимавшие АРА и/или ИАПФ. Поскольку протокол исследования включал исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), из исследования также исключали пациентов с облитерирующими заболеваниями периферических артерий, экстрасистолией высоких градаций и мерцательной аритмией, изменениями формулы крови (лейкопения, лейкоцитоз, анемия, эритроцитоз), лихорадкой, болезнью и синдромом Паркинсона, поражениями кожи, сосудов или нервов в месте наложения датчика. После 7–10-дневного "отмывочного" периода, на протяжении которого отменяли все антигипертензивные препараты, проводили суточное мониторирование АД (СМАД), исследовали состояние центральной гемодинамики и микроциркуляции. После этого назначали валсартан (диован, "Novartis Pharma", Швейцария) в суточной дозе 80 мг. Доза препарата оставалась неизменной на весь период испытания. При плохой субъективной переносимости сохраняющегося повышенного АД или наличии объективных показаний к прекращению монотерапии пациента исключали из исследования. Через 8 нед повторно проводили СМАД, исследование состояния центральной гемодинамики и микроциркуляции. СМАД проводили на аппарате ТМ-2421 (AND, Япония). Измерения осуществляли каждые 20 мин в дневной период (07.00–22.30) и каждые 30 мин в ночной период (23.00–06.30). По данным СМАД анализировали усредненные показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) в периоды бодрствования, сна и за сутки в целом, вариабельность АД (стандартное отклонение САД и ДАД), степень ночного снижения АД (процент снижения АД в ночные часы), гипертоническую нагрузку (доля измерений АД, превышающих верхнюю границу нормы в общем числе регистраций). Нормальными значениями считали АД ниже 130/80 мм рт. ст. за сутки, ниже 140/90 мм рт. ст. днем и ниже 120/70 мм рт. ст. ночью. Состояние центральной гемодинамики изучали эхокардиографическим методом на аппарате МК-500 (США). По результатам исследования рассчитывали среднегемодинамическое АД (срАД), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Исследование микроциркуляции проводили методом ЛДФ на аппарате ЛАКК-01 (НПО "Лазма", Россия). ЛДФ-грамму записывали в положении пациента лежа на спине. Датчик помещали на заднюю поверхность левого предплечья в точку на 3–4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей по срединной линии [19–21] В ходе компьютерной обработки ЛДФ-граммы вычисляли средний показатель микроциркуляции (ПМ), производили анализ амплитудно-частотого спектра (АЧС). Исследование дополняли рядом функциональных проб: дыхательной (ДП), постуральной (ПП) и окклюзионной (ОП). Во время ДП регистрировали степень снижения ПМ на высоте вдоха в течение 20 с. При проведении ПП оценивали степень снижения ПМ во время опускания руки ниже уровня тела на 1 мин. В процессе ОП регистрировали исходное значение ПМ, минимальное значение ПМ во время 3-минутного сдавления плеча с силой не менее 250 мм рт. ст. (Mmin), максимальное значение ПМ после снятия окклюзии (Mmax). На основании этих параметров рассчитывали резерв капиллярного кровотока (РКК). По результатам ЛДФ определяли тип микроциркуляции: гиперемический, нормоциркуляторный, спастический и застойно-стазический. Основными критериями считали соотношение ПМ в покое и РКК в ОП [21]. Для статистической обработки данных использовали пакет программ SPSS 9.0. Для сравнения средних значений до и через 8 нед лечения использовали t-тест Стьюдента для парных групп. Различия между группами, касающиеся распространенности, оценивались с помощью теста c2. Уровень p<0,05 считали достоверным. Результаты и обсуждение На фоне приема валсартана в дозе 80 мг в сутки в течение 8 нед среднее САД за сутки, дневной и ночной периоды снизилось на 8,4 (p<0,05), 8,9 (p<0,005) и 7,7% (p<0,005) соответственно. Динамика ДАД за те же периоды составила –11,9, –11,3 и –12,5% соответственно (p<0,0005). ЧСС существенно не изменилась за все периоды мониторирования. Удовлетворительный гипотензивный эффект (достижение целевого уровня АД либо снижение САД и/или ДАД на 10% от исходного уровня или более) отмечен у 75% больных. Это согласуется с результатами ранее проведенных исследований [22–24]. Между тем, тогда как желаемая динамика ДАД достигнута у 75% пациентов, САД нормализовалось и/или уменьшилось на 10% и более лишь у 30% пациентов. Можно заключить, что валсартан наиболее эффективен при преимущественно диастолической АГ. С другой стороны, учитывая дозозависимый эффект валсартана [23], можно предположить, что увеличить число ответивших на лечение можно путем повышения дозы препарата до 160 мг/сут либо его комбинированием с препаратами других групп и в первую очередь диуретиком в низкой дозе. На рис. 1 представлена динамика ДИПН, или "гипертонической нагрузки", являющейся одним из независимых предикторов сердечно-сосудистых осложнений и смертности. ДИПН САД достоверно снизилась за сутки (на 36,2%, p<0,0005), дневной (на 24,3%, p<0,005) и ночной (на 24,8%, p<0,005) периоды. ДИПН ДАД за те же периоды мониторирования уменьшилась на 35,4% (p<0,0005), 29,2% (p<0,005) и 23,8% (p<0,05) соответственно. Большое прогностическое значение имеет характер колебаний АД в течение суток (вариабельность и степень ночного снижения). На фоне приема валсартана нами отмечено достоверное уменьшение вариабельности САД за сутки (на 27,6%, p<0,0005), дневной (на 27,2%, p<0,05) и ночной (на 38,1%, p<0,0005) периоды. Вариабельность ДАД претерпела несколько меньшую динамику, не достигнув уровня достоверности. Степень ночного снижения САД за период наблюдения недостоверно снизилась с 16,1±2,8 до 15,1±2,6%, оставаясь в пределах "dipper", ДАД возросла с 9,7±1,9 до 10,8±1,3%. Следовательно, валсартан не нарушает суточный ритм АД. При анализе параметров центральной гемодинамики (табл. 1) выявлено достоверное снижение среднегемодинамического АД на 10,3% (p<0,005). Изменения СИ и УИ не достигли уровня достоверности. ОПСС, до лечения значительно превышавшее нормальные значения (1955,9±196,9 динґс/см5), в процессе терапии достоверно снизилось и достигло уровня 1596,1±135,5 динґс/см5 (p<0,05). Таким образом, гипотензивный эффект прежде всего обусловлен вазодилатирующим эффектом и снижением ОПСС. Наибольший интерес представляют результаты исследования состояния микроциркуляции в процессе лечения валсартаном (табл. 2). ПМ, прямо пропорциональный скорости движения эритроцитов в капиллярах, уровню тканевого гематокрита и количеству функционирующих капилляров [19–21], через 8 нед увеличился на 16,3%, не превысив при этом верхнюю границу нормы. Наиболее вероятным объяснением является вазодилатирующий эффект препарата. Вместе с тем нельзя исключить, что в некоторой степени эффект обусловлен обратным развитием ремоделирования микрососудистого русла, прежде всего увеличением числа функционирующих капилляров. Амплитуда пульсовых колебаний (АПК) отражает состояние артериолярного звена микроциркуляторного русла. Исходное значение АПК у обследованных больных было сниженным (0,37±0,07 перф. ед.). В процессе лечения этот показатель достоверно увеличился на 43,9% (p<0,05), достигнув нормы. Наблюдение позволяет сделать заключение о том, что валсартан улучшает проведение пульсовых волн на периферические микрососуды. Таблица 1. Показатели центральной гемодинамики в процессе 8-недельного приема валсартана Показатель Фон Неделя 8 D, % срАД, мм рт. ст. 120,5±9,3 108,1±8,8 -10,3** ЧСС, уд/мин 73,5±6,7 74,2±8,3 1,0 УИ, мл/м2 38,1±2,1 41,5±2,9 8,9 СИ л/мин/м2 2,8±0,1 3,1±0,3 10,7 ОПСС дин ґ с/см5 1955,9±196,9 1596,1±135,5 -18,4* *p<0,05; **p<0,005. Таблица 2. Показатели микроциркуляции в процессе 8-недельного приема валсартана Показатель Фон Неделя 8 D,% ПМ, перф. ед. 4,9±0,4 5,7±0,4 16,3* АПК, перф. ед. 0,37±0,07 0,57±0,06 54,1* АМК, перф. ед. 0,41±0,02 0,65±0,07 58,5** Степень снижения ПМ в ДП, % 12,7±1,5 23,3±3,2 83,5** Степень снижения ПМ в ПП, % 22,5±2,2 34,6±3,4 53,8** РКК, % 198,4±213,4 261,5±276,5 31,8* *p<0,05; **p<0,005; ***p<0,0005. Рис. 1. ДИПН в процессе 8-недельного лечения валсартаном. Рис. 2. Структура типов микроциркуляции на фоне лечения валсартаном. Амплитуда медленных колебаний (АМК) является показателем, косвенно характеризующим внутреннюю ритмическую активность эндотелия капилляров и прекапиллярных сфинктеров. На фоне приема валсартана прирост АМК составил практически 60%, что позволяет говорить о позитивном влиянии исследуемого препарата на основные структурно-функциональные компоненты микрососудов. Исходно степень снижения ПМ в ДП у обследованных пациентов оказалась сниженной (12,7±1,5%), что может быть обусловлено наличием спазма приносящих микрососудов [19–21]. Через 8 нед лечения реакция на задержку дыхания стала более выраженной, вероятно, за счет разрешения вазоспазма. ПП позволяет судить о венулоартериолярных реакциях. Исходно сниженная степень снижения ПМ в ПП через 8 нед существенно возросла на 53,8% и достигла уровня 34,6±3,4% (p<0,0005), что может свидетельствовать об улучшении функционирования прекапиллярных сфинктеров, уменьшении явлений спазма и застоя в приносящих микрососудах. РКК представляет собой отношение максимального значения ПМ во время реактивной постокклюзионной гиперемии к исходному значению ПМ. До начала лечения РКК был снижен (198,4±213,4% при норме 240–295%). Через 8 нед приема валсартана РКК достоверно возрос, достигнув нормы. На фоне лечения отмечено перераспределение типов микроциркуляции у обследованной группы больных (рис. 2). Достоверно возросло число пациентов с нормоциркуляторным вариантом периферического кровотока преимущественно за счет уменьшения доли спастического типа и, в меньшей степени, гиперемического типа микроциркуляции (до 35%). Таким образом, валсартан наиболее эффективен при спастическом типе микроциркуляции. Внимания заслуживает и тот факт, что ни у одного больного не произошло трансформации типа микроциркуляции в застойно-стазический. Следовательно, достигнутый вазодилатирующий эффект можно считать адекватным. Выводы 1. Валсартан является эффективным антигипертензивным препаратом у больных ГБ мягкой и умеренной формами. Назначение препарата в суточной дозе 80 мг позволяет добиться удовлетворительного гипотензивного эффекта у 75% пациентов. Валсартан оказывает наиболее выраженное влияние на уровень ДАД, не вызывает негативных изменений суточного профиля АД. 2. Гипотензивный эффект препарата преимущественно обусловлен вазодилатирующим действием, что подтверждается значительным уменьшением ОПСС. 3. Валсартан благоприятно воздействует на состояние микроциркуляции: увеличивает скорость и объем периферического кровотока, улучшает проведение пульсовых волн на периферические сосуды, нормализует функциональную активность эндотелия капилляров и прекапиллярных сфинктеров, увеличивает эффективность венуло-артериолярных реакций. 4. На фоне приема валсартана отмечается изменение в структуре типов микроциркуляции: увеличение доли нормоциркуляторного типа главным образом за счет уменьшения встречаемости спастического типа.

About the authors

V I Podzolkov

V A Bulatov

E A Son

V I Makolkin

References

Supplementary files