Kombinirovannaya terapiya arterial'noy gipertenzii s pozitsiy profilaktiki serdechno-sosudistykh oslozhneniy i patogeneza

Abstract

Как известно, главной целью лечения артериальной гипертензии (АГ) является не только и не столько снижение артериального давления (АД), сколько снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.Безусловно, очень большую роль в достижении успеха играет приверженность пациента к терапии, но не меньшее значение имеет и правильный выбор антигипертензивных препаратов.Современная тактика начальной медикаментозной терапии предусматривает возможность выбора между монотерапией и комбинированной терапией и определяется такими факторами, как уровень АД до лечения, наличие факторов риска и поражения органов-мишеней, но главным ориентиром для окончательного выбора в пользу моно - или комбинированной терапии является достижение или недостижение целевого уровня АД.

Full Text

Как известно, главной целью лечения артериальной гипертензии (АГ) является не только и не столько снижение артериального давления (АД), сколько снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Такая стратегия позволила в США и странах Западной Европы добиться впечатляющих результатов по уменьшению риска развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) на 20–22%, инсульта на 28–38% и хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 18–20%. Согласно результатам метаанализа BPLTTC–2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collabaration), анализирующего итоги 14 исследований, закончившихся в период между 2000 и 2003 г. (AASK, ABCD-N, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE, ELSA, IDNT, JMIC-B, LIFE, NICOLE, PROGRESS, RENAAL SCOPE, SHELL), которые включали 87 669 больных, четыре основных класса антигипертензивных препаратов – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы кальциевых каналов (БКК), диуретики (Д) и b-адреноблокаторы (БАБ) – показали практически одинаковую эффективность по профилактике "больших" сердечно-сосудистых осложнений [1]. Правда, БКК были достоверно менее эффективны в профилактике ХСН и недостоверно более эффективны в профилактике инсультов. При этом важно то, что во всех исследованиях была продемонстрирована прямая зависимость снижения риска сердечно-сосудистых осложнений от степени снижения АД. Значит ли это, что в большинстве случаев выбор антигипертензивного препарата не имеет никакого значения? Однако если учесть, что реальное на практике достижение целевого уровня АД в США происходит не более чем в 30%, а в России – не более чем в 10% случаев, наверное, все-таки имеет. Безусловно, очень большую роль в достижении успеха играет приверженность пациента к терапии, но не меньшее значение имеет и правильный выбор антигипертензивных препаратов. Не случайно в последней редакции Европейских рекомендаций по диагностике и лечению АГ [2] большое значение придают индивидуализации подбора средства для лечения АГ с учетом поражения органов-мишеней, наличия метаболических сдвигов и ассоциированных клинических состояний. Но очень важно, чтобы выбор препарата производился индивидуализированно и для собственно снижения АД. Как известно, у человека существует несколько ведущих механизмов регуляции АД. Хотя бы по факту эффективности ИАПФ, БКК, БАБ и диуретиков можно легко назвать четыре из них – ренин-ангиотензин-альдостероновая и симпатоадреналовая системы, скорость натрийуреза и внутриклеточный обмен кальция. Как у здорового человека, так в большинстве случаев и у больного АГ, воздействие на любую из этих систем с помощью соответствующих препаратов вызовет снижение АД. Однако очень скоро, особенно у больного АГ, с высокой степенью вероятности произойдет возвращение АД к исходному уровню вследствие активации тех механизмов регуляции АД, на которые медикаментозное воздействие не оказывалось. У больного АГ это повышение АД произойдет гораздо быстрее, если антигипертензивное средство будет воздействовать не на самый значимый для него механизм формирования гипертензии. Официальная тактика последних полутора десятков лет, закрепленная в рекомендациях, предусматривала в таких случаях повышение дозы препарата, а в случае неэффективности – его замену на представителя другого класса и только потом присоединение других препаратов. Однако оказалось, что в абсолютном большинстве случаев на практике лечащим врачам приходится прибегать к комбинации антигипертензивных препаратов. Более того, как показал анализ 30 стартовавших в середине 90-х годов трайалов, даже при условии рандомизации больных и четкой организации исследований, целевой уровень АД достигается примерно в 30–60% случаев. При этом в значительной мере успех зависит от присоединения второго или третьего антигипертензивного средства. На рис.1 показано, что частота применения комбинированной терапии в наиболее крупных многоцентровых исследованиях составляет от 45% (SHEP) до 93% (LIFE, COOPE). В связи с наличием этих очевидных фактов в Североамериканских и Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ 2003 г. был взят курс на комбинированную антигипертензивную терапию. Но идея комбинированной терапии не нова. В нашей стране приоритет использования подобных сочетаний принадлежит А.Л. Мясникову. Уже в 1960-е годы были сделаны первые попытки усилить гипотензивный эффект одного препарата с помощью присоединения второго. Очень скоро появились фиксированные комбинации. Так, популярный в то время препарат раувольфии резерпин стали применять в виде фиксированных комбинаций с диуретиками и периферическими вазодилататорами. Хорошо известны практикующим врачам всего мира такие препараты, как адельфан, трирезид, синипресс и др., которые обладают достаточно высокой гипотензивной эффективностью, что наряду с низкой стоимостью обеспечило им высокую популярность вплоть до 90-х годов прошлого столетия. Однако весьма большое количество побочных эффектов, а главное неточное попадание в патогенетический механизм болезни и короткодействие этих препаратов в значительной мере способствовали их быстрому поражению в недолгом соревновании с появившимися длительнодействующими БАБ (атенолол) и принципиально новыми классами антигипертензивных препаратов – длительнодействующими ИАПФ (эналаприл, моноприл, периндоприл и т.д.) и БКК (ретардные формы нифедипина и дилтиазема, амлодипин и т.д.). Выраженное и в течение суток сохраняющееся снижение АД на фоне всего лишь однократного применения новых БАБ, а также ИАПФ и БКК привело к очень быстрому вытеснению старых комбинированных антигипертензивных средств, а вместе с этим и самой идеи комбинированной терапии. Однако, как говорилось выше, в течение десятилетней практики использования "новых" антигипертензивных препаратов (ИАПФ и БКК) и длительнодействующих "старых" БАБ выяснилось, что задача по контролю уровня АД отнюдь не решена. Монотерапия каким-либо препаратом в низких дозах оказалась не всегда эффективной, а в высоких и средних дозах весьма часто сопровождается развитием целого ряда неблагоприятных эффектов. Так, длительная терапия Д или b-блокаторами может приводить к нарушениям углеводного, липидного и пуринового обменов. Длительное использование мочегонных средств сопровождается компенсаторной активацией ренин-ангиотензиновой и/или симпатоадреналой систем. Активность последней значительно повышается и при лечении АГ дигидропиридиновыми антагонистами кальция. При длительной монотерапии b-блокаторами развивается задержка натрия и воды. Безусловно, эти факторы требуют поиска возможных путей их коррекции. И одним из них является присоединение второго препарата, обладающего способностью не только снижать уровень АД, но и компенсировать неблагоприятное влияние первого (табл. 1). Современная тактика начальной медикаментозной терапии предусматривает возможность выбора между монотерапией и комбинированной терапией и определяется такими факторами, как уровень АД до лечения, наличие факторов риска и поражения органов-мишеней, но главным ориентиром для окончательного выбора в пользу моно- или комбинированной терапии является достижение или недостижение целевого уровня АД (рис. 2). Монотерапия, вероятнее всего, окажется эффективной у больных АГ I степени и при отсутствии ассоциированных клинических состояний. Так, в исследовании ALLHAT, включавшем больных с АГ I–II степени, из числа находившихся на монотерапии 60% больных остались на монотерапии. При этом в исследовании НОТ, включавшем больных со II–III степенью АГ, больные оставались на монотерпии лишь в 25–50% в соответствии с целевыми уровнями диастолического АД. Как отмечено в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003 г.), больные с АГ на фоне сахарного диабета, как правило, получают минимум 2 препарата, а при наличии диабетической нефропатии для достижения целевого уровня АД в среднем требуется 2,5–3 препарата в дополнение к антагонистам рецепторов ангиотензина II [2]. Выбор препаратов для комбинации в процессе лечения АГ осуществляется по нескольким принципам. Первый предполагает включение в комбинацию двух препаратов с различным механизмом действия, влияющих на одну и ту же прессорную систему, предполагая достижение аддитивного или синергического гипотензивного действия. Примером тому может являться комбинация ААБ и БАБ. Второй принцип предполагает достижение посредством комбинированной терапии эффекта нейтрализации контррегуляторных механизмов. Это может быть подавление рефлекторного ответа, вызываемого одной или каждой из задействованных регуляторных систем. Так, например применение БКК вызывает активацию СНС, которая может быть подавлена одновременным применением БАБ. И наоборот, использование БАБ вызывает сужение периферических артерий, что может быть компенсировано назначением БКК. Сюда же может быть отнесено такое преимущество комбинированной терапии, как снижение побочных эффектов за счет взаимоустранения нежелательного действия компонентов. В частности, известно, что ИАПФ способствуют повышению концентрации калия в плазме крови, а в свою очередь Д способствуют ее понижению. Очевидно, что одновременное назначение данных препаратов взаимоустранит их нежелательные эффекты. И наконец, третий принцип выбора препаратов для составления комбинации предполагает достижение взаимодополняющего эффекта органопротекции. Примером тому может быть комбинация ИАПФ и БКК, имеющих выраженный органопротективный эффект. С учетом этих обстоятельств Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ (2003 г.) рекомендуют следующие комбинации антигипертензивных препаратов: Д и БАБ, ИАПФ и Д или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), БКК (дигидропиридиновые) и БАБ, БКК и ИАПФ или БРА, БКК и Д, a-блокаторы и БАБ. Остановимся на главных характеристиках некоторых из этих комбинаций. 1. ИАПФ + Д. Наиболее часто используемая фиксированная комбинация лекарственных средств, эффективно контролирующая уровень АД в 75–85% случаев. ИАПФ препятствуют активации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, вызванной диуретиками, в то время как их совместный прием позволяет поддерживать нормальный электролитный, в первую очередь калиевый, баланс. Кроме того, ИАПФ корригируют нарушения метаболического статуса, развивающиеся на фоне лечения мочегонными. 2. Д+ b-блокатор. Это комбинация так называемых старых, а потому и наиболее изученных и доказавших свою эффективность в многоцентровых рандомизированных исследованиях классов препаратов. Она позволяет достичь целевых уровней АД в 70–80% случаев. Патогенетическое обоснование сочетанного приема этих препаратов заключается в том, что диуретик препятствует задержке жидкости, вызываемой b-блокатором, в то время как последний компенсирует активацию СНС и РАС, развивающуюся на фоне приема мочегонных средств. Вместе с тем оба препарата оказывают неблагоприятное действие на метаболический статус, что требует осторожности при назначении определенной группе пациентов (метаболический синдром, подагра, сахарный диабет и др.). 3. ИАПФ + АК. Очень эффективная комбинация препаратов, позволяющая добиться целевого уровня АД у 80% больных за счет взаимопотенцирования гемодинамических гипотензивных эффектов. ИАПФ, кроме того, способны предупреждать появление периферических отеков на фоне лечения АК, компенсировать гиперактивацию СНС, вызванную приемом последних. Комбинация этих препаратов особенно показана при наличии нефропатии, поскольку нефропротективное действие каждой из этих групп в отдельности доказана в многоцентровых исследованиях. 4. b-Блокатор + дигидропиридиновый АК. Оба класса препаратов доказали свою антигипертензивную эффективность в многоцентровых рандомизированных исследованиях. Как уже говорилось, b-блокатор способен предупреждать повышение активности СНС, развивающееся в процессе лечения АК дигидропиридинового ряда, а тот в свою очередь компенсировать вазоспазм, провоцируемый БАБ. Уменьшение дозы БАБ в составе комбинации делает ее в метаболическом отношении практически нейтральной и потому позволяет назначать эту комбинацию для лечения АГ у больных с сахарным диабетом и мочекислым диатезом. Безусловно, выбор каждой комбинации должен быть строго инидивидуализирован. Для этого помимо принятия во внимание таких очевидных обстоятельств, как уровень АД, поражение органов-мишеней и наличие ассоциированных клинических состояний, крайне желательно учитывать клинико-патогенетический вариант АГ. Выделяют гиперадренергический, гипергидратационный, ангиотензинзависимый, кальцийзависимый и цереброишемический клинико-патогенетические варианты АГ [3]. На практике выделение клинико-патогенетического варианта зачастую бывает затруднено вследствие его наслоения или нечеткости выраженности. В связи с этим можно ориентироваться на так называемые возрастно-половые особенности механизмов развития АГ, не учитывающие, правда, ассоциированные клинические состояния [4]. Рис. 1. Частота использования комбинированной гипотензивной терапии для достижения целевых уровней АД в рандомизированных многоцентровых исследованиях. Таблица 1. Нежелательные эффекты антигипертензивных средств и способы их коррекции другими антигипертензивными препаратами Препарат Возможные неблагоприятные эффекты Способ коррекции (корригирующий препарат) Дигидропиридиновый БКК Активация СНС Подавление активности СНС (БАБ) Тиазидный Д Активация СНС и/или РАС Подавление активности СНС (БАБ) и/или РАС (ИАПФ, БАР) Гипокалиемия Задержка калия в организме (ИАПФ, калийсберегающий Д) Нарушения липидного, углеводногои пуринового обменов Уменьшение дозы Д, присоединение "метаболически нейтрального" препарата (ИАПФ, БАР, АК, ААБ) БАБ Задержка натрия и жидкости Усиление натрий- и диуреза (Д) Периферический вазоспазм Расширение периферических артерий (АК, ААБ) ИАПФ Активация альтернативных путей РАС Дополнительная блокада РАС (БАР) a-Адреноблокатор Вазодилатация, гипотония первой дозы, постуральная гипотония Сужение периферических артерий (БАБ) Примечание. ААБ – a-адреноблокатор, БАР – b-блокатор ангиотензиновых рецепторов, СНС – симпатическая нервная система, РАС – ренин-альдостероновая система. Рис. 2. Выбор тактики медикаментозного лечения больного АГ (Европейские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2003). Так, у большинства мужчин в возрасте до 35 лет в формировании АГ большую роль играет гиперактивация САС, что делает желательным присутствие в терапии БАБ. Однако их доза у молодых мужчин должна быть как можно в большей степени минимизирована из-за седативного эффекта, что может быть достигнуто присоединением второго препарата. Этим препаратом, например, может быть БКК, который помимо усиления гипотензивного эффекта будет оказывать тормозящее влияние на процесс ремоделирования сосудистой стенки, а значит, и закрепления АГ, имеющей в этом возрасте зачастую еще лабильный характер. Как известно, у женщин в возрасте до 35 лет АГ встречается крайне редко и если она развивается, то, как правило, в тех случаях, когда гипертензия не индуцирована контрацептивами, большое значение в ее развитии имеет спровоцированное мочевой инфекцией и циклическим колебанием уровня женских половых гормонов нарушение натрийуреза. Поэтому данной категории больных показано назначение Д. Усиление гипотензивного эффекта и устранение побочного действия, а главное торможение процесса ремоделирования сердечно-сосудистой системы может быть достигнуто назначением в составе комбинации ИАПФ. В возрастном диапазоне 35–48 лет в формировании АГ у мужчин и женщин большое значение имеет метаболический сердечно-сосудистый синдром. Поэтому с учетом крайне важной для этой категории больных метаболической нейтральности и тормозящего на процесс ремоделирования сосудистой стенки влияния имеют преимущество для выбора ИАПФ и БКК. Но также при необходимости могут рассматриваться и современные селективные БАБ. Поскольку уже в этом возрастном диапазоне у женщин все большее значение начинает иметь нарушение натрийуреза (мочевая инфекция), при необходимости гипотензивный эффект может быть усилен небольшими дозами Д, входящих в состав комбинации. И наконец, в возрасте старше 48 лет и у мужчин, и у женщин практически обязательными механизмами формирования АГ является ремоделирование резистивных сосудов, обусловленное возрастной склеродегенерацией, атеросклерозом и, возможно, предшествующей гипертензией. Кроме того, чем старше человек становится, тем большее значение у него приобретает фактор нарушения натрийуреза вследствие возрастного нефросклероза, значительно усиленного нарушениями уродинамики у мужчин на фоне гиперплазии простаты. Поэтому оптимальной комбинацией антигипертензивных средств для больных старшей возрастной группы будет сочетание ИАПФ или БКК с Д. Как известно, большинство больных гипертонией – это люди старше 55–60 лет. Отсюда становится понятным, что с учетом патогенеза АГ, а также факторов пола и возраста в большинстве случаев кардиологу и терапевту приходится назначать комбинацию Д и ИАПФ. По этой же причине в Американских национальных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению АГ (JNC-7) в большинстве случаев рекомендуется лечение начинать с Д [5]. Второй причиной является высокая распространенность АГ среди афроамериканцев, с преимущественно водно-солевым механизмом развития гипертензии. Подытоживая сказанное, можно утверждать, что ренессанс комбинированной терапии абсолютно оправдан, точнее сказать, имеет неизбежный характер, поскольку преимущества ее неоспоримы, а именно: • потенцирование антигипертензивного эффекта, • уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости, • эффективное предотвращение поражения органов-мишеней. И, безусловно, будущее за возвращением к фиксированным комбинациям антигипертензивных средств, которое по сути дела уже состоялось. Дополнительными достоинствами фиксированных комбинаций являются: • простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению; • уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, назначаемых отдельно.