Effektivnost' vozdeystviya blokatora AT1-angiotenzinovykh retseptorov irbesartana na organy-misheni u bol'nykh arterial'noy gipertoniey

Full Text

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет ведущую роль в патогенезе артериальной гипертонии (АГ), что послужило основанием для создания и широкого клинического применения фармакологических препаратов, оказывающих специфическое воздействие на эту систему. Устранение прессорного действия ангиотензина II (АII) – основного эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы (РАС) – в кровяном русле достигается при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Вместе с тем АПФ является неспецифическим ферментом и его ингибиторы препятствуют катаболизму других биологически активных пептидов (таких как брадикинин, субстанция Р, простагландины), что в некоторых случаях может приводить к возникновению побочных эффектов (кашель, ангионевротический отек). Новый класс препаратов, обладающих специфическим эффектом блокады действия АII на уровне АТ1-рецепторов, при равной с ИАПФ антигипертензивной эффективности отличается хорошей переносимостью и отсутствием указанных побочных эффектов, что объясняется большей селективностью и специфичностью блокады РАС по сравнению с ИАПФ. В недавних исследованиях установлено, что помимо циркулирующей РАС существуют локальные – тканевые РАС (в сердце, сосудистой стенке, почках). В тканях образование АII происходит альтернативным путем без участия ренина и АПФ. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов тормозят фармакологические эффекты АII независимо от пути его образования: основного – под действием АПФ или альтернативного – под действием химазы и, таким образом, более эффективно, чем ИАПФ, подавляют неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты АII. В клинической практике в настоящее время используются различные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, обладающие выраженным и длительным антигипертензивным действием. Представляет интерес анализ эффективности применения отдельных представителей класса блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов у больных АГ для обеспечения адекватного снижения артериального давления (АД) и благоприятного воздействия на состояние органов-мишеней. Одним из представителей блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов является ирбесартан (апровель). Антигипертензивный эффект этого препарата длительного действия проявляется в течение первой недели и достигает своего максимума через 6–8 нед. Длительное применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивает не только стабильный антигипертензивный эффект, но и ослабляет пролиферативные эффекты АII в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток. В ряде рандомизированных исследований изучаются гемодинамические и негемодинамические эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов по обеспечению органопротекции у больных АГ. Установлено, что большинство кардиальных эффектов АII реализуется через АТ1-рецепторы [1, 2]. Клинический интерес представляет изучение способности блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов влиять на обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ. Как известно, ГЛЖ является предиктором сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности в общей популяции и особенно у лиц, страдающих АГ [3]. Способность антигипертензивных препаратов обеспечить регрессию ГЛЖ позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [4]. В двойном слепом рандомизированном исследовании SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol) изучали способность блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов ирбесартана в сопоставлении с бета-адреноблокатором атенололом влиять на ГЛЖ у больных АГ [5]. У 115 больных АГ с эхокардиографическими признаками ГЛЖ на протяжении 48 нед применяли ирбесартан в суточной дозе 150 мг или атенолол в дозе 50 мг в день. Монотерапию указанными препаратами проводили в течение 12 нед, после чего при диастолическом АД, равном 90 мм рт. ст. или более к терапии присоединяли гидрохлортиазид в дозе 12,5–25 мг/день или фелодипин в дозе 5–10 мг/день. К 48-й неделе исследования монотерапию удалось провести у 40% больных, получавших ирбесартан, и 49% больных, получавших атенолол. Антигипертензивная эффективность обоих препаратов существенно не различалась между группами: критерий нормализации диастолического АД<90 мм рт. ст. через 48 нед лечения был достигнут у 77 и 74% больных, получавших ирбесартан и атенолол, соответственно. При оценке влияния обоих препаратов на обратное развитие ГЛЖ установлено, что через 48 нед лечения достоверно уменьшился индекс массы миокарда у 16 и 9% пациентов, получавших ирбесартан и атенолол, соответственно. Таким образом, в данном исследовании при равной степени снижения АД влияние блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов ирбесартана на обратное развитие ГЛЖ было более эффективным в сопоставлении с атенололом, что подтверждает важную роль АII в формировании ГЛЖ и обусловливает необходимость медикаментозной блокады эффектов AII. При анализе состояния органов-мишеней у больных АГ важное место отводится анализу состояния почек. Особого внимания заслуживает оценка функционального состояния почек по уровню микроальбуминурии в группах риска – в первую очередь у больных сахарным диабетом (СД) и АГ. Диабетическая нефропатия выявляется у 40% всех больных СД типа 2 и в 25–42% случаев ведет к развитию хронической почечной недостаточности. Наличие микроальбуминурии у больных СД – показатель сосудистой дисфункции – сочетается с 10–20-кратным повышением риска развития диабетической нефропатии [5, 6] и рассматривается в качестве независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [7]. На сегодняшний день имеются убедительные доказательства ренопротективного действия ИАПФ у больных с диабетической нефропатией, что объясняется способностью этих препаратов эффективно снижать не только системное АД, но и внутриклубочковое гидравлическое давление [8, 9]. Сходство почечных эффектов ИАПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов может служить обоснованием применения последних для обеспечения нефропротекции. Благоприятные почечные эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут быть связаны как с блокадой АТ1-рецепторов в эфферентных артериолах почечных клубочков, что приводит к снижению в них гидравлического давления, так и с дополнительной стимуляцией АТ2-рецепторов афферентных и эфферентных почечных клубочков, что сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока. Ренопротективную эффективность блокаторов рецепторов АТ1 изучали в ряде рандомизированных исследований. Интерес представляют исследования по анализу способности ирбесартана препятствовать развитию диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии, а также его ренопротективная эффективность в плане замедления развития хронической почечной недостаточности. Предпринятое исследование PRIME (Program for Irbesartan Mortality/Morbidity Evalation) состояло из двух клинических испытаний, целью являлась демонстрация ренопротективных эффектов ирбесартана у больных СД типа 2 с АГ на ранней (исследование IRMA II) и поздней (исследование IDNT) стадиях диабетической нефропатии. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании IRMA II (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) анализировали ренопротективную эффективность ирбесартана у больных СД типа 2 с микроальбуминурией [10]. Так, 590 больных СД типа 2 с микроальбуминурией на протяжении 2 лет получали 150, 300 мг ирбесартана в день или плацебо. Уровень АД на фоне лечения достоверно не различался между группами. В группе больных, получавших ирбесартан в дозе 150 и 300 мг/сут, уровень мочевой экскреции альбумина снизился на 24 и 38% соответственно, тогда как на фоне плацебо этот показатель достоверно не изменялся. Ирбесартан в дозе 300 мг/сут оказывал оптимальный ренопротективный эффект: достижение нормоальбуминурии отмечено у 34% больных на фоне 300 мг/сут, тогда как на фоне 150 мг препарата – только у 24% больных. Отмечена хорошая переносимость препарата: наличие побочных эффектов наблюдали в 22,8% на фоне плацебо и только в 15,4% на фоне ирбесартана. Для более четкой дифференциации ренопротективного и антигипертензивного эффектов ирбесартана в подгруппе из 43 больных СД типа 2, АГ и персистирующей микроальбуминурией в раннем исследовании IRMA 2 проведен анализ показателей суточного мониторирования АД: исходно и через 2 ч, на фоне терапии [11]. Высказывалось предположение о возможной роли выраженности снижения АД в ночное время в улучшении функционального состояния почек. Показано, что параметры среднего АД за 24 ч, за дневное и ночное время снизились по сравнению с исходными, однако достоверно не различались во всех трех группах, тогда как динамика изменения альбуминурии при этом составила в группе плацебо 0%, на фоне терапии ирбесартаном в дозе 150 мг/сут 38% и в дозе 300 мг/сут 73%. Таким образом, продемонстрирована эффективность ирбесартана в плане замедления или предотвращения развития диабетической нефропатии у больных СД типа 2, причем ренопротективное действие препарата проявлялось вне зависимости от его антигипертензивной активности. В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (IDNT – Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) проводили сравнительный анализ эффективности ирбесартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина у больных СД типа 2 с нефропатией [12]. Предполагалась оценка способности обоих препаратов препятствовать прогрессированию диабетической нефропатии вне связи с антигипертензивной активностью того и другого препарата. В исследование были включены 1715 больных с АГ и протеинурией более 900 мг/сут, которые после рандомизации получали ирбесартан (300 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут) или плацебо (допускалось применение антигипертензивных препаратов, не входящих в группу ИАПФ или блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов и блокаторов кальциевых каналов). В качестве первичных конечных точек анализировали такие параметры, как удвоение концентрации сывороточного креатинина, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смертельный исход. Средняя длительность наблюдения составила 2,6 года. Риск удвоения концентрации сывороточного креатинина у больных, получавших ирбесартан, был на 37% ниже, чем в группе больных, получавших амлодипин, а относительный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности в группе ирбесартана был на 23% ниже по сравнению с двумя другими группами (амлодипин и плацебо). Объяснить эти различия только снижением АД на фоне проводимой терапии не представлялось возможным, поскольку средний уровень АД на фоне терапии ирбесартаном и амлодипином достоверно не различался, что может свидетельствовать о независимом от степени снижения АД благоприятном действии ирбесартана на функциональное состояние почек. Таким образом, продемонстрирована способность ирбесартана обеспечивать ренопротекцию у больных АГ с диабетической нефропатией на разных стадиях заболевания. Полученные результаты указывают на хорошую переносимость и эффективность применения блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов ирбесартана в качестве органопротектора у больных АГ с поражением органов-мишеней.

About the authors

N M Chikhladze

I E Chazova

References

Supplementary files