Blokatory retseptorov angiotenzina II pri lechenii arterial'noy gipertonii

Abstract

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в настоящее время являются часто применяемыми лекарственными средствами (ЛС) при лечении больных артериальной гипертонией (АГ). Многочисленные многоцентровые исследования доказали их эффективность и хорошую переносимость у больных любого возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики. Эти препараты хорошо комбинируются с другими антигипертензивными препаратами (АГП), а также с гиполипидемическими средствами, диуретиками и сердечными гликозидами.

Full Text

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в настоящее время являются часто применяемыми лекарственными средствами (ЛС) при лечении больных артериальной гипертонией (АГ). Многочисленные многоцентровые исследования доказали их эффективность и хорошую переносимость у больных любого возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики. Эти препараты хорошо комбинируются с другими антигипертензивными препаратами (АГП), а также с гиполипидемическими средствами, диуретиками и сердечными гликозидами. Ангиотензин II (АТ II) реализует свое действие через специфические рецепторы. В настоящее время наиболее изучены функции 3 типов рецепторов АТ II, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. Так, через воздействие на АТ1-рецепторы (рецепторы 1-го типа) реализуются негативные эффекты АТ II, такие как вазоконстрикция, рост и пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина-1. Стимуляция АТ2-рецепторов (рецепторы 2-го типа) ведет, наоборот, к вазодилатации, торможению пролиферации клеток, увеличению выработки NO и натрийурезу. С воздействием на АТ4-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена I [1]. Принципиальные отличия БРА от ингибриторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) заключаются в том, что они: • дают альтернативный путь воздействия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) на рецепторном уровне, • не влияют на систему брадикинина и других пептидов, • селективно воздействуют только на АТ1-рецепторы и тем самым блокируют негативные эффекты АТ II, не подавляя функции АТ2-рецепторов. Таким образом, прямо механизм антигипертензивного действия БРА связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенно – со стимуляцией АТ2-рецепторов (см. рисунок). БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить наличие также и центральных механизмов антигипертензивного действия БРА. Эти механизмы обеспечивают основные эффекты БРА, которые имеют много общего с эффектами ИАПФ (табл. 1). Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное действие и органопротективные эффекты, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина. В то же время между ними есть и отличия: для ИАПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания АТ II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, а для БРА – влияние на рецепторы АТ II и отсутствие влияния на брадикининовую систему. Исходя из этого закономерным является вопрос: в чью же пользу свидетельствуют имеющиеся различия? Очевидно, что отсутствие влияния на брадикининовую систему имеет и свои преимущества, и свои недостатки. С одной стороны, оно может быть причиной более низкой антигипертензивной эффективности БРА, с другой – отсутствие влияния на метаболизм брадикинина объясняет более редкое возникновение такого побочного эффекта ИАПФ, как кашель. Длительное применение ИАПФ может приводить к активации альтернативных путей образования АТ II, не связанных с действием АПФ. В результате ИАПФ не в состоянии полностью устранить действие АТ II, что может быть причиной их недостаточной эффективности. В таких ситуациях безусловным преимуществом будут обладать БРА, обеспечивающие более полную блокаду РААС. Еще одно важное различие существует между ИАПФ и БРА. Оно сводится к тому, что ИАПФ блокируют образование АТ II и тем самым ослабляют его как негативные опосредуемые через АТ1-рецепторы, так и физиологические, опосредуемые через АТ2-рецепторы эффекты. Напротив, БРА, селективно блокируя АТ1-рецепторы, тормозят пролиферацию и вызывают вазодилатацию, стимулируют АТ2-рецепторы. Классификация БРА Первым представителем БРА был саралазин – неселективный препарат, не получивший широкого клинического применения из-за быстрого распада в организме и необходимости его внутривенного введения. По химической структуре БРА можно разделить на четыре группы: 1) бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан; 2) небифениловые производные тетразола: телмисартан; 3) небифениловые нететразолы: эпросартан; 4) негетероциклические соединения: валсартан. Телмисартан, эпросартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан и лозартан представляют собой пролекарства и становятся активными после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем сами препараты. Фармакодинамические эффекты БРА заключаются в системной вазодилатации, снижении общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), натрийуретическом эффекте, антипролиферативном действии и органопротективном эффекте. Тактика применения у больных АГ Современные БРА и рекомендуемые для лечения больных АГ дозы этих препаратов представлены в табл. 2. В крупных исследованиях показано, что все БРА обладают одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при комбинировании с другими АГП, чаще – с диуретиками (гидрохлортиазидом, индапамидом). Тиазидные диаретики (ТД) не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Альтагонисты кальция (АК) также потенцируют их антигипертензивный эффект. Исследования последних лет показали, что БРА не уступают по антигипертензивной эффективности ТД (25 мг гидрохлортиазида в сутки), БАБ (50–100 мг атенолола в сутки), АК (5–10 мг амлодипина или 20 мг нифедипина ретард в сутки), ИАПФ (10–20 мг эналаприла или 10–40 мг лизиноприла в сутки). Все БРА при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают артериальное давление (АД) на протяжении 24 ч. Кандесартан обладает весьма длительным антигипертензивным действием – до 36–48 ч [2, 3]. Максимальный антигипертензивный эффект БРА достигается не ранее 4–8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена БРА не сопровождается развитием рикошетной АГ. При длительном применении БРА вызывают реверсию (обратное развитие) гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии. БРА не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Таблица 1. Эффекты ИАПФ и БРА Эффекты препаратов ИАПФ БРА Однотипные действия Гипотензивное действие + + Кардиопротективное действие + + Ренопротективное действие + + Ангиопротективное действие + + Содержание АТ I в крови ↑ ↑ Содержание альдостерона в крови ↓ ↓ Содержание норадреналина в крови ↓ ↓ Разнотипные действия Подавление активности АПФ + 0 Влияние на рецепторы АТ II 0 + Содержание АТ II в крови ↓ ↑ Содержание брадикинина в крови ↑ 0 Содержание простагландинов I2 и Е2 в крови ↑ 0 Таблица 2. Блокаторы рецепторов АТ II Препарат Дозировка в таблетке (мг) Суточная доза (мг)/ кратность приема Лозартан 12,5; 50 50–100/1 Валсартан 80; 160 80–160/1 Кандесартан 8 8–16/1 Эпросартан 300; 400 600–800/1 Ирбесартан 75; 150; 300 150–300/1 Телмисартан 40; 80 40–160/1 Механизмы антигипертензивного действия ИАПФ и БРА. Опыт применения у больных АГ Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения БРА показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE, RENAAL, IRMA-2, VALUE и др. Это позволило включить БРА в список основных групп ЛС, которые могут быть использованы для лечения больных АГ [4, 5]. В 2004 г. завершилось первое крупномасштабное исследование валсартана VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), в котором сравнивали антигипертензивную эффективность БРА валсартана и АК дигидропиридинового ряда амлодипина при длительном применении, их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском. При применении валсартана было отмечено достоверное снижение частоты возникновения новых случаев сахарного диабета (СД), что подтверждает положительное влияние БРА на метаболизм глюкозы [5]. Эти данные имеют большое практическое значение, так как известно, что СД в несколько раз увеличивает сердечно-сосудистый риск. Благоприятные метаболические эффекты валсартана, в частности в отношении углеводного обмена, являются предметом продолжающихся исследований этого препарата. Так, в исследовании NAVIGATOR изучается эффективность валсартана, натеглинида и их комбинации у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. Данными крупных международных исследований показана эффективность БРА также в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у больных с различными патологическими состояниями. Так, в исследовании ELITE (Evaluation of Losartan in The Elderly) показано преимущество лозартана перед каптоприлом у пожилых больных хронической сердечной недстаточностью (ХСН), в исследовании IDNT показана эффективность ирбесартана у больных диабетической нефропатией (ДН), в исследовании RENAAL – эффективность лозартана при СД, в исследованиях Val He-FT (Valsartan Heart Failure Trial), CHARM (Candesaptan in Heart failure – assessment of reduction in Mortality and morbidity) и VALIANT – эффективность БРА у больных ХСН. Показания для применения Накопившийся за последнее десятилетие опыт по применению БРА позволил значительно расширить показания для применения этого класса АГП. Так, в Европейских рекомендациях по профилактике и лечению АГ [6] указано, что БРА в качестве антигипертензивных средств наиболее показаны больным АГ в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ, ДН при СД типа 2, диабетической микроальбуминурии (МАУ), протеинурией, ГЛЖ, а также у больных с кашлем, возникшим при лечении ИАПФ. Побочные эффекты и противопоказания Класс БРА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13–15% больных. Побочные эффекты в большинстве случаев нетяжелые и требуют отмены препарата в среднем (по результатам крупных многоцентровых исследований) лишь у 2,3% больных. Сухой кашель при применении БРА возникает только у 0,5–0,8% больных. Синдром отмены не отмечен. Противопоказаниями к назначению БРА являются индивидуальная гиперчувствительность к ним, беременность и грудное вскармливание, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий (ПА) (стеноз артерии единственной функционирующей почки), детский возраст. Заключение БРА, учитывая особенности механизма их действия, обладают рядом важных преимуществ перед ИАПФ, что делает перспективным их применение при лечении больных АГ, в том числе при наличии сопутствующих заболеваний. Во-первых, БРА обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ИАПФ. Во-вторых, действие БРА более специфично, чем действие ИАПФ. В отличие от ИАПФ БРА не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ИАПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость БРА, чем ИАПФ. Однако нет однозначного ответа на вопрос: какому классу препаратов – ИАПФ или БРА – следует отдать предпочтение при выборе антигипертензивной терапии? Оба класса препаратов дают сходные фармакодинамические эффекты, для обоих классов препаратов в современных Европейских рекомендациях по лечению АГ практически одинаковы показания для назначения. Благодаря высокой селективности действия БРА являются альтернативой при плохой переносимости ИАПФ.