Kompleksnaya otsenka elasticheskikh svoystv i reaktivnosti intrakranial'nykh i perifericheskikh arteriy u patsientov s gipertonicheskoy bolezn'yu

详细

Цель настоящей работы: оптимизация лечения больных ГБ с целью коррекции ДЭ, цереброваскулярной реактивности и как следствие улучшение когнитивных функций. Задачи: 1) сопоставление параметров цереброваскулярной реактивности, жесткости артерий и сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от тяжести ГБ; 2) установление значимости дисфункции сосудистого эндотелия артерий в патогенезе когнитивных нарушений у пациентов с ГБ; 3) сравнительная оценка функционального состояния мозгового кровообращения (ФСМК) и степени коррекции когнитивных нарушений у больных ГБ на фоне лечения нолипрелом и эналаприлом.

全文:

В последние годы распространенной стала концепция о ключевой роли эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний и патологических процессов, приводящих или реализующих развитие артериальной гипертензии (АГ). Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной формуле: "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов". Дисфункция эндотелия в микроциркуляторном русле проявляется увеличением выработки вазоконстрикторных веществ, нарушением биодоступности оксида азота, развитием окислительного стресса, повышенным вазоконстрикторным ответом. Снижение биоактивности оксида азота приводит к ухудшению вазодилататорного ответа на повышение напряжения сдвига, с одной стороны, и снижению антипролиферативной деятельности - с другой (O.Paniagua, M.Bryant, 2001). При этом следует помнить о том, что не только эндотелиальная дисфункция способствует формированию и прогрессированию АГ, но и сама АГ нередко способна усугублять эндотелиальное повреждение. Длительное воздействие повышенного артериального давления (АД) на стенку сосудов в конечном счете может привести к дисфункции эндотелия, в результате чего возрастет тонус гладких мышц сосудов и будут запущены процессы сосудистого ремоделирования. Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных гипертонической болезнью (ГБ), являясь важнейшей причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода. Сосудисто-мозговая реактивность рассматривается в качестве интегрального показателя адаптационных возможностей системы мозгового кровообращения, способности сосудов мозга реагировать на изменяющиеся условия функционирования и оптимизировать кровоток соответственно этим условиям. Функциональные, а затем и структурные изменения мозговых артерий, возникающие у больных ГБ при длительном течении заболевания, могут быть причиной разнообразных неврологических и психических расстройств, а также предрасполагать к развитию инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения. Возникает закономерный вопрос: если существует взаимосвязь между АГ и дисфункцией эндотелия (ДЭ), то означает ли это, что коррекция АГ автоматически приведет к улучшению эндотелиальной функции. Ряд авторов считают, что антигипертензивные препараты должны не только адекватно снижать АД, но и корригировать ДЭ (S.Taddei, A.Virdis, 1997). Например, по результатам исследований ЕВРОПА и ПРОГРЕСС известно о дополнительных ангиопротективных свойствах препаратов "Индапамид" и "Периндоприл", что, вероятно, связано с их способностью нормализовать функцию эндотелия. Цель настоящей работы: оптимизация лечения больных ГБ с целью коррекции ДЭ, цереброваскулярной реактивности и как следствие улучшение когнитивных функций. Задачи: 1) сопоставление параметров цереброваскулярной реактивности, жесткости артерий и сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от тяжести ГБ; 2) установление значимости дисфункции сосудистого эндотелия артерий в патогенезе когнитивных нарушений у пациентов с ГБ; 3) сравнительная оценка функционального состояния мозгового кровообращения (ФСМК) и степени коррекции когнитивных нарушений у больных ГБ на фоне лечения нолипрелом и эналаприлом. Материал и методы В исследование были включены 102 пациента (57 мужчин и 45 женщин) в возрасте 43-67 лет (56,0±1,52 года): группу 1 составили 20 больных ГБ I стадии, имевшие средний уровень риска развития сердечно-сосудистых осложнений, группа 2 состояла из 31 пациента с ГБ II стадии со средним и высоким уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в группу 3 были включены 47 больных ГБ III стадии с высоким и очень высоким риском. В контрольную группу вошли 20 практически здоровых лиц в возрасте от 35 до 60 лет (54,74±1,9 года). В исследование не были включены пациенты со стенозами сонных артерий, с асимметрией кровотока более 15%. Оценивались показатели гемодинамики глазничной артерии (ГА) методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) на аппарате ACUSON и функцию эндотелия методом фотоплетизмографии (ФПГ). Интерес к ГА связан с ее анатомическими особенностями, так как она является единственной конечной ветвью внутренней сонной артерии, которую можно использовать для холодовой пробы, так же как и для других функциональных проб. Определяли: максимальную систолическую амплитуду (M max), максимальный диастолический пик (M min), индекс циркуляторного сопротивления (IR), интегральную скорость кровотока (Тамх), индекс пульсации (IP), а также динамику указанных показателей в ходе функциональных проб. Последовательно проводили функциональные вазодилатационную (холодовая и гиперкапническая) и вазоконстрикторную (гипервентиляционная) пробы. Гиперкапнические и гипервентиляционные тесты относятся к тестам химической природы, исследующим метаболический контур ауторегуляции. Гиперкапнические тесты приводят к реализации вазодилататорного резерва резистивных сосудов, вследствие чего в сосудистом бассейне снижается циркуляторное сопротивление, возрастают объемный кровоток, линейная скорость кровотока. Снижение напряжения углекислого газа в крови приводит к вазоконстрикции пиально-капиллярной сосудистой сети, повышению циркуляторного сопротивления, снижению объемного кровотока. Гиперкапническую пробу проводили с задержкой дыхания на 30 с, с оценкой указанных показателей через 3 мин (в период максимальной дилатации). Гипервентиляционную пробу осуществляли путем форсированного дыхания в течение 30 с. В ходе проведения холодовой пробы оценивали указанные показатели через 3 мин после аппликации льда в течение 2 мин на область орбиты и периорбитального пространства (в фазу реактивной гиперемии). В основе проведения холодовой пробы лежит реакция реактивной гиперемии, тестирующим ишемическим стимулом является холодовое воздействие (эндотелийзависимая вазодилатация). По результатам проб оценивали следующие индексы: ИРхол. - индекс реактивности холодовой, Кр + СО2 - индекс реактивности гиперкапнический, Кр - СО2 - индекс реактивности гипервентиляционный (Тамх при функциональной нагрузке/Тамх исходная); оценивали соответствие вазодилатации и вазоконстрикции с расчетом индекса цереброваскулярного резерва (ИЦВР). ИЦВР= [Тамх(гиперкап.) -Тамх(гипервент.)]/Тамх ґ 100. Многоуровневая и многокомпонентная оценка состояния церебральной гемодинамики требует проведения комплекса методик. В зависимости от фоновых показателей УЗДГ и изменений в ходе функциональных проб А.Н.Богданов (1998 г.), Н.В.Верещагин (1993 г.), Б.В.Гайдар (1994 г.), выделяют следующие типы нарушения церебральной гемодинамики: 1) компенсированные состояния, когда при наличии изменений церебрального кровообращения, поражений магистральных артерий головного мозга (МАГ), признаки изменений церебральной гемодинамики по всем учитываемым компонентам (данным применяемых методик) не определяются как в фоновых исследованиях, так и при функциональных нагрузках; 2) субкомпенсированные нарушения церебральной гемодинамики (по всем или отдельным компонентам) выявляются при функциональных нагрузках, ухудшающих условия мозгового кровообращения или метаболизма; 3) декомпенсированные нарушения - определяются в фоновых исследованиях. Параллельно оценивали эластические свойства периферических артерий методом компьютерной ФПГ. ФПГ представляет собой цифровую обработку объемных характеристик периферической пульсовой волны (ПВ), регистрируется инфракрасным датчиком с указательного пальца правой руки, анализ проведен полуавтоматическим методом. Контур ФПГ формируется слиянием прямой и отраженной пульсовых волн. Чем больше скорость, тем меньше время отражения. Скорость распространения ПВ зависит от жесткости артерий: чем больше ригиден сосуд, тем меньше время отражения. Параметры ФПГ: индекс отражения (ИО, %) - процентное отношение амплитуды отраженной к прямой волне, время отражения (Т, мс) - расстояние между пиками и индекс жесткости (ИЖ, м/с) - рост/Т. Для определения функции эндотелия мы оценивали ФПГ в ходе пробы с реактивной гиперемией. Для этого параметры ФПГ оценивали исходно. Затем на ту же конечность накладывали манжету, в которой создавали давление выше систолического на 30 мм рт. ст. и сохраняли его в течение 5 мин, затем быстро стравливали. Параметры ФПГ оценивали на 3-й минуте реактивной гиперемии (эндотелийзависимый стимул). Скрининговую оценку деменции проводили с помощью выполнения теста "Краткая шкала оценки психического статуса" MMSE (англ. Mini-Mental State Examination). Таблица 1. Фоновые показатели УЗДГ ГА у здоровых и больных ГБ Обследуемые M max M min IR Tamx PI Здоровые (n=20) 0,43±0,02 0,14±0,02 0,67±0,02 0,23±0,01 1,29±0,04 ГБ I стадии (n=20) 0,44±0,01 0,14±0,01 0,69±0,01 0,23±0,01 1,34±0,07 ГБ II стадии (n=31) 0,38±0,02 0,10±0,01 0,74±0,02 0,20±0,01 1,44±0,08 * **** ** * * ¤¤ ¤¤ ¤ ¤ ГБ III стадии (n=47) 0,36±0,02 0,07±0,01 0,82±0,01 0,15±0,01 2,02±0,07 **** **** **** **** **** ¤¤¤ ¤¤¤¤ ¤¤¤¤ ¤¤¤¤ ¤¤¤¤ D DDDD DDDD DDDD Примечание. Достоверность: отличие от здоровых - *0,05, ** 0,02, ***0,01, ****0,001; от ГБ I стадии - ¤ 0,05, ¤¤ 0,02, ¤¤¤ 0,01, ¤¤¤¤ 0,001; от ГБ II стадии - ¤0,05, ¤¤ 0,02, ¤¤¤ 0,01, ¤¤¤¤ 0,001. Таблица 2. Параметры ФСМК у больных ГБ в зависимости от стадии заболевания Обследуемые ИРхол. Кр + СО2 Кр - СО2 ИЦВР Здоровые (n=20) 1,62±0,02 1,58±0,02 0,55±0,04 75,43±4,95 ГБ I стадии (n=20) 1,23±0,03 1,19±0,03 0,66±0,03 44,94±3,04 **** **** **** **** ГБ II стадии (n=31) 1,13±0,03 1,16±0,02 0,76±0,03 26,31±3,33 **** **** **** **** ¤ ¤¤¤ ¤¤¤ ГБ III стадии (n=47) 1,03±0,03 1,03±0,03 0,92±0,02 9,14±1,77 **** *** **** **** ¤¤¤ ¤¤¤¤ ¤¤¤¤ ¤¤¤¤ DDD DDD DDDD DDDD Примечание. Достоверность: отличие от здоровых - *0,05, ** 0,02, ***0,01, ****0,001; от ГБ I стадии - ¤0,05, ¤¤ 0,02, ¤¤¤ 0,01, ¤¤¤¤ 0,001;от ГБ II стадии - D0,05, DD 0,02, DDD0,01, DDDD0,001. Рис. 1. ИЦВР в зависимости от стадии ГБ. Рис. 2. Динамика ИЦВР в ходе 2 мес терапии. Таблица 3. Параметры ФПГ у больных ГБ в зависимости от стадии заболевания Обследуемые ИЖ, м/с DТ, % DИО, % Здоровые(n=20) 9,12±0,11 24,69±1,10 20,19±1,02 ГБ I стадии (n=20) 11,59±0,22 8,69±1,49 6,98±0,84 **** **** **** ГБ II стадии (n=31) 13,29±0,18 3,86±0,28 3,23±0,29 **** **** **** ¤¤¤¤ ¤¤¤ ¤¤¤¤ ГБ III стадии (n=47) 14,12±0,16 3,24±0,13 -1,25±0,17 **** **** **** ¤¤¤¤ ¤¤¤¤ ¤¤¤¤ DD D DDDD Таблица 4. Динамика показателей ФСМК у больных ГБ на фоне лечения нолипрелом-форте (группа 1) и эналаприлом (группа 2) Обследуемые ИРхол. Кр + СО2 Кр - СО2 ИЦВР до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения Группа 1 А (n=12) 1,22±0,03 1,33±0,02 1,21±0,03 1,32±0,03 0,72±0,03 0,71±0,03 30,20±3,56 58,23±3,48 DD DD ¤DDDD Группа 1 В (n=12) 1,10±0,03 1,20±0,02 1,09±0,03 1,19±0,02 0,91±0,02 0,80±0,02 11,85±2,70 33,87±2,16 ** DD ** DD **** D **** ¤¤DDDD Группа 2 А (n=10) 1,21±0,03 1,30±0,02 1,20±0,03 1,28±0,02 0,77±0,03 0,71±0,03 29,90±3,44 45,91±2,71 D D DDD Группа 2 В (n=10) 1,10±0,02 1,17±0,02 1,09±0,02 1,16±0,03 0,90±0,03 0,82±0,02 12,78±2,83 22,47±2,08 ** D ** D **** D **** ІD Примечание. Достоверность: отличие фоновых показателей подгруппы А и В - *0,05, ** 0,02, ***0,01, ****0,001; отличие показателей в ходе функциональных проб одноименной подгруппы - D 0,05, DD 0,02,DDD 0,01, DDDD 0,001; отличие показателей в ходе функциональных проб подгруппы А и В - ¤ 0,05, ¤¤ 0,02,¤¤¤ 0,01, ¤¤¤¤ 0,001 Для сравнительной оценки гипотензивной терапии на ФСМК были выбраны наиболее часто назначаемый препарат, представитель группы ИАПФ, "Эналаприл" и комбинированный препарат "Нолипрел-форте" (периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг). Исследование проведено у 44 пациентов с ГБ (38 мужчин и 32 женщины) в возрасте 45-69 лет (58,0±1,52 года). Группу 1 составили 24 больных ГБ, средний возраст 58,5±2,08 года, принимавших нолипрел-форте по 2 таблетки в сутки в течение 2 мес. Из них выделено 2 подгруппы: в подгруппу А вошли 12 больных ГБ II стадии, имевшие средний и высокий уровень риска развития сердечно-сосудистых осложнений; подгруппа В состояла из 12 пациента с ГБ III стадии с высоким и очень высоким риском. Группу 2 составили 20 больных ГБ, средний возраст 57,8±1,92 года, получавших эналаприл в суточной дозе 40 мг в течение 2 мес. Она также состояла из двух подгрупп: подгруппа А - 10 человек, подгруппа В - 10 человек. Фоновое исследование выполнено в условиях стационара, после 2-месячного приема препаратов амбулаторно проводили контрольное исследование. Статистическую обработку выполняли с использованием пакета статистических программ EXEL для Windows 2000. Достоверность различий средних величин показателей и их изменений оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты и обсуждение Фоновые показатели УЗДГ ГА у здоровых и больных ГБ I стадии достоверно не различались (табл. 1). У больных ГБ II стадии наблюдали достоверное изменение фоновых показателей: снижение линейных и интегральной скоростей кровотока (M max, M min, Тамх) и увеличение показателей периферического сопротивления (IR, IP). Изменение фоновых показателей у больных ГБ III стадии заключалось в достоверно более значимом по сравнению с больными ГБ II стадии, снижении линейных и интегральной скоростей кровотока (M max, M min, Тамх). Таким образом, по мере прогрессирования заболевания у больных ГБ II-III стадии, происходит увеличение тонуса артерий, повышение периферического сопротивления, снижение упругоэластичных свойств артерий и их структурное изменение (ремоделирование). При оценке эффективности вазодилататорной функции сосудистотого эндотелия показатели холодовой и гиперкапнической проб практически не различались. В группе здоровых в ходе вазодилататорных проб M max увеличилась на 50%, p<0,001, M min - на 72-75%, p<0,001, Tamx увеличилась на 58%, p<0,001, IR снизился на 9%, p<0,05, PI на 18-20%, p<0,05. При поведении гипервентиляционной пробы наблюдали снижение M max на 34%, p<0,001, M min на 54%, p<0,001, Tamx снижалась на 42%, p<0,001, IR увеличивался на 15%, p<0,05, PI на 26%, p<0,05. У больных ГБ I стадии при функциональных нагрузках достоверно снижались по сравнению с контрольной группой только линейные и интегральная скорости кровотока:DM max составило 10-12%, p<0,001, DM min - 26-29%, p<0,001, DTamx - 20-23%, p<0,001, что свидетельствует о субкомпенсированном типе гемодинамики. Следовательно, уже на ранних стадиях развития ГБ происходит достоверное снижение реактивности глазничных артерий и функционального резерва мозгового кровообращения (МК). Данный тип нарушений цереброваскулярной реактивности является субкомпенсированным. У больных ГБ II стадии при функциональных нагрузках наблюдали достоверное снижение вазомоторной реактивности по сравнению с больными ГБ I стадии. При проведении вазодилататорных проб M max увеличилась по сравнению с фоновыми показателями на 7%, p<0,001, M min - на 22%, p<0,05, Tamx увеличилась на 15%, p<0,001, IR снизился на 6%, p<0,05, PI - на 9%. Показатели гипервентиляционной пробы у больных ГБ II стадии: M max уменьшилось на 14%, p<0,001, M min - на 27%, p<0,001, Tamx снизилась на 23%, p<0,001, IR увеличивался на 9%, p<0,05, PI - на 57%, p<0,02. Начальные признаки декомпенсированного типа нарушений церебральной гемодинамики. В группе больных ГБ III стадии в ходе функциональных проб наблюдали достоверное снижение вазомоторной реактивности по сравнению с больными ГБ II стадии. При проведении холодовой и гиперкапнической проб M max по сравнению с фоновыми показателями снижалось на 5-10%, p<0,001, M min увеличивалось незначительно - на 8%, p<0,05, Tamx увеличилась на 2-3%, p<0,001, IR снизился на 5%, PI - на 5%, p<0,02, что свидетельствует о выраженной декомпенсации гемодинамики. Таким образом, снижение резервно-адаптационных возможностей МК и цереброваскулярной реактивности происходит уже на ранних стадиях развития ГБ и снижение прогрессирует по мере тяжести. Структрурное изменение глазничных артерий возникает у больных ГБ II стадии, и прогрессирует по мере развития ГБ. Индексы реактивности достоверно различались в зависимости от стадии ГБ (табл. 2). Параметры ФПГ в группе здоровых: ИО составил 57,87±1,49%, Т - 191,62±3,47 мс, ИЖ - 9,07±0,15. На 3-й минуте реактивной гиперемии изменение Т, ИО достоверно отличалось в группе здоровых от группы больных ГБ в зависимости от стадии (табл. 3). ИЖ достоверно был выше у больных ГБ и прогрессивно увеличивался в зависимости от тяжести заболевания. ИЖ коррелировал с возрастом (r=0,35, p<0,001), длительностью ГБ (r=0,32, p<0,01), IR (r=0,37, p<0,001), PI (r=0,56, p<0,001), Tamx (r=-0,61, p<0,001). DТ коррелировал с возрастом (r=-0,38, p<0,001), длительностью ГБ (r=0,33, p<0,01), вазодилататорными индексами (r=0,33, p<0,01), ИЦВР (r=0,53, p<0,001), ИЖ (r=-0,45, p<0,001). DИО коррелировал с длительностью ГБ (r=-0,49, p<0,001); параметрами УЗДГ: с IR (r=-0,45, p<0,001), PI (r=-0,63, p<0,001), с вазодилататорными индексами (r=0,41, p<0,01), ИЦВР (r=0,45, p<0,001); ИЖ (r=-0,45, p<0,001). Процент снижения индекса отражения, в ходе пробы с реактивной гиперемией методом ФПГ является показателем функции эндотелия и составляет у здоровых более 10%. ДЭ определяется при показателях функции эндотелия менее 10% и увеличении времени отражения менее 10% (П.А.Лебедев, С.П.Власова, 2003). Следовательно, индекс жесткости является критерием ранней диагностики ремоделирования артерий и увеличивается с возрастом больных и длительностью заболевания. ДЭ, по данным проб, в основе которых лежит реактивная гиперемия, при ГБ развивается параллельно в периферических артериях и артериях мозга в начальных стадиях ГБ и ухудшается в зависимости от тяжести заболевания и факторов риска. По результатам теста MMSE, в контрольной группе получен результат, равный 29±1 балл, когнитивный дефицит больных ГБ достоверно отличался (p<0,001) от контрольной группы, он составил 24,3±0,3 балла в группе 1 (преддементные когнитивные нарушения), в группе 2 - 23,2±0,3 балла (преддементные когнитивные нарушения и легкая степень деменции), в группе 3 - 22,5+0,4 балла (легкая степень деменции). Достоверность различия между группами больных ГБ - p<0,05. Когнитивные баллы отрицательно коррелировали с фоновыми показателями УЗДГ: IR (r=-0,48, p<0,001), PI (r= -0,33, p<0,01), Tamx (r=-0,30, p<0,02); длительностью ГБ (r=-0,33, p<0,001) и возрастом больных (r=-0,40, p<0,001); ИЖ (r=0,62, p<0,001); с параметрами ФПГ: DТ (r=-0,59, p<0,001), DИО (r=-0,44, p<0,001). Эти данные подтверждают связь деменции у больных ГБ и с выраженностью ремоделирования артерий мозга и периферических артерий. При сравнительной оценки гипотензивной терапии на ФСМК у выбранных одноименных подгрупп фоновые показатели реактивности практически не различались (табл. 4). В ходе лечения был сопоставимый гипотензивный эффект на систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД) и среднее АД у больных в группах 1 и 2. В группе 1 до лечения среднее АД - 133,6±1,7 мм рт. ст., в группе 2 - 131,9±1,8 мм рт. ст. После 8 нед терапии: в группе 1 среднее АД 97,6±1,0 мм рт. ст., p<0,01, в группе 2 - 98,1±0,9 мм рт. ст., p<0,01. На фоне лечения нолипрелом-форте исходные показатели у больных группы 1А достоверно не отличались от таковых до лечения, в группе 1В прослеживается тенденция к некоторому снижению периферического сопротивления, IR снижался на 8%, p<0,05, PI на 9%, p<0,05. Выводы 1. Для ГБ характерно выраженное снижение реактивности ГА и функционального резерва МК уже на ранних стадиях развития заболевания. При ГБ II-III стадии происходит структурное изменение сосудов мозга (ремоделирование) и еще большее снижение реактивности мозговых сосудов и резерва МК. 2. Влияние гипотензивных препаратов группы ИАПФ оказывает благоприятное воздействие на функциональное состояние МК на всех стадиях ГБ, что в первую очередь сопряжено с коррекцией эндотелийзависимой вазодилатации и достоверном снижении констрикторных реакций на поздних стадиях ГБ. 3. Очевидно преимущество комбинации периндоприла и индапамида перед монотерапией эналаприлом, что связано с более выраженным улучшением реактивности сосудов. Кроме того, более выраженное нейрогуморальное и ангиопротективное влияние заключается в достоверном фоновом снижении периферического сопротивления и улучшении упругоэластичных свойств артерий, т.е. влияние на ремоделирование артерий уже через 2 мес после начала лечения нолипрелом. 4. Сосудистая патология головного мозга становится фактором развития деменции.