Optimizatsiya lecheniya patsientov s sochetannymi formami arterial'noy gipertonii i ishemicheskoy bolezni serdtsa

Abstract

Сочетание артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) является наиболее частой ассоциацией сердечно-сосудистых заболеваний.При сочетании АГ и ИБС основные причины преждевременной смертности населения не просто суммируются, а многократно усиливаются, что позволяет обозначить это сочетание как “смертельный дуэт”.В этой связи становится очевидным, что использование эффективной медикаментозной терапии, которая может предупредить развитие осложнений, в этом “дуэте” является чрезвычайно актуальным. Проведенные многоцентровые рандомизированные исследования доказали, что таким классом препаратов, существенно снижающих смертность при сочетании АГ и ИБС, являются b-адреноблокаторы (БАБ).

Full Text

Введение Сочетание артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) является наиболее частой ассоциацией сердечно-сосудистых заболеваний. Существующие в изолированных формах АГ и ИБС являются основными причинами смертности и ущерба обществу. Так, распространенность АГ составляет до 30–35% в популяции, а вклад заболевания в сердечно-сосудистую смертность составляет почти 40%. Эти факты послужили ключевыми аргументами для отнесения АГ к социально значимым заболеваниям [1]. В свою очередь ИБС относится к хроническим заболеваниям, которые составляют ведущую причину сердечно-сосудистой смертности, особенно такие формы ИБС, как инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, аритмии. Значимость этих данных особенно актуальна для нашей страны. Показатели смертности в России существенно превышают аналогичные показатели в других Европейских странах, при этом тренд показателей в Европейских странах направлен на прогрессирующее снижение смертности (рис. 1). В то же время в нашей стране показатели смертности от ИБС не имеют такой тенденции [2]. Смертность от цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) является одним из главных индикаторов контроля АГ. На рис. 2 представлены данные о смертности от ЦВЗ. И в этом случае показатели смертности по причине ЦВЗ в России имеют тенденцию к увеличению, в то время как в Европейских странах аналогичные показатели имеют устойчивую тенденцию к снижению [2]. Проведенное в Челябинском регионе (население 3 млн 600 тыс. человек), который может быть отнесен к типовому Российскому промышленному региону, кросс-секционное эпидемиологическое исследование на репрезентативной выборке среди жителей в возрасте 18–64 лет показало, что распространенность систолической АГ среди женщин составляет 23%, а среди мужчин – 30%, при этом уровень артериального давления (АД) 160 мм рт. ст. и выше составляет 7% среди женщин и 7% среди мужчин. Распространенность высокого уровня диастолического АД (ДАД) составляет 25% среди женщин и 34% среди мужчин; при этом высокая диастолическая гипертония (ДАД 100 мм рт. ст. и выше) составляет 9% среди женщин и 17% среди мужчин [3, 4]. На рис. 3 представлено распределение контролируемой АГ в зависимости от возраста. Так, в обследованной популяции в возрастной группе 55–64 лет уровень контролируемой гипертонии в популяции составляет всего 7%, именно в этой возрастной группе смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов, ИБС и инфаркта миокарда наибольшая [4]. При сочетании АГ и ИБС основные причины преждевременной смертности населения не просто суммируются, а многократно усиливаются, что позволяет обозначить это сочетание как “смертельный дуэт” [4]. В этой связи становится очевидным, что использование эффективной медикаментозной терапии, которая может предупредить развитие осложнений, в этом “дуэте” является чрезвычайно актуальным. Проведенные многоцентровые рандомизированные исследования доказали, что таким классом препаратов, существенно снижающих смертность при сочетании АГ и ИБС, являются b-адреноблокаторы (БАБ) [5, 6]. БАБ – группа препаратов, обладающих свойством конкурентного обратимого антагонизма в отношении b-адренорецепторов. БАБ связывают их и не дают проявиться эффектам b-адренергической стимуляции в различных органах и тканях, где расположены эти рецепторы [6]. БАБ обычно подразделяют на следующие четыре подгруппы: [6–9]: • селективные и неселективные, • обладающие внутренней симпатомиметической активностью или не обладающие таковой, • имеющие свойства периферической вазодилатации и не имеющие таковых, • характеризующиеся как липофильные или гидрофильные, или обладающие как липофильными, так и гидрофильными свойствами одновременно. К селективным БАБ относят, как правило, БАБ, которые проявляют конкурентный антагонизм преимущественно к b1-рецепторам; а к неселективным относят те БАБ, которые связывают оба вида b-рецепторов (b1 и b2) [6]. В табл. 1 приводятся эффекты b1- и b2-рецепторов, расположенных в различных органах и тканях. Именно эта таблица дает возможность лучше представить, к каким эффектам приводит связывание и невозможность проявить свое действие b1- и/или b2-рецепторам [6]. Некоторые БАБ обладают парадоксальным свойством оказывать слабое прямое влияние на внутреннюю симпатическую активность и могут стимулировать и блокировать b-адренорецепторы одновременно. Такие БАБ относят к препаратам с внутренней симпатомиметической активностью. Наличие у некоторых БАБ свойства вызывать периферическую вазодилатацию связывают с дополнительным конкурентным антагонизмом в отношении a-адренорецепторов. При стимуляции a-рецепторов, как правило, проявляются противоположные, чем при b-стимуляции, эффекты, а именно уменьшается высвобождение основных нейромедиаторов: адреналина, норадреналина, допамина, ацетилхолина. БАБ, обладающие свойством блокировать a-рецепторы, наряду сb-блокирующими эффектами могут проявлять одновременно прямо противоположные действия, например вызывать расширение, вазодилатацию сосудов. Липофильность и гидрофильность препаратов имеет большое значение в клинической практике. Липофильные лекарства быстро и полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируются в кишечной стенке и печени (первая фаза действия). Следовательно, их оральная биодоступность низкая (10–30%). Эти лекарства могут аккумулироваться у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (т. е. у пожилых, при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени). Липофильные лекарства имеют короткий период полувыведения (1–5 ч), они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и могут считаться как обладающие центральными эффектами (часто нежелательные). Гидрофильные средства не полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, не изменяясь; или выделяются как активные метаболиты почками. Они имеют более длительный период полувыведения (6–24 ч) и не взаимодействуют с другими метаболизируемыми в печени лекарствами. Гидрофильные БАБ практически не проникают через гематоэнцефалический барьер. Элиминация замедляется, когда скорость клубочковой фильтрации снижается, т. е. у пожилых, при почечной недостаточности. Равнозначные (сбалансированные) одинаковые по липо- и гидрофильности лекарства обладают более широкими возможностями для применения, так как позволяют применять БАБ у лиц как с умеренной печеночной, так и с почечной недостаточностью. Препараты имеют низкую первую фазу метаболизма, проникают в ЦНС и выводятся в равных пропорциях печенью и почками [6]. Механизм действия БАБ Механизм действия БАБ достаточно разнообразен и, как считают Европейские эксперты (2004 г.), до настоящего времени полностью не известен. Считается, что центральную роль играет профилактика кардиотоксических эффектов катехоламинов. Основные механизмы действия БАБ [10, 11]: • Антигипертензивное действие. Это действие определяется: снижением сердечного выброса; ингибицией высвобождения ренина и снижением продукции ангиотензина II; блокадой пресинаптических a-адренорецепторов, которые увеличивают высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний; снижением (уменьшением) центральной вазомоторной активности. • Антиишемическое действие. Это действие БАБ связано с: уменьшением потребности миокарда в кислороде путем снижения частоты сердечного ритма, сердечной сократимости и систолического АД [12]; удлинением диастолы за счет урежения сердечного ритма возрастанием миокардиальной перфузии [13]. • Снижение высвобождения ренина, ангиотензина II и продукции альдостерона. Этот механизм действия БАБ связан с блокадой b-адренорецепторов на юкстагломерулярных клетках [10]. • Улучшение структуры и функции сердца. БАБ уменьшают размеры желудочков и увеличивают фракцию выброса [11], поскольку они снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС); удлиняют диастолическое наполнение и время коронарной перфузии в диастолу; снижают потребность миокарда в кислороде; улучшают миокардиальную энергетику путем ингибиции катехоламин-продуцируемости, высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани, регуляции функции b-адренергических рецепторов и снижения миокардиального оксидативного стресса [14, 15]. • Антиаритмический эффект – результат основных кардиоэлектрофизиологических эффектов, а именно: снижение частоты сердечного ритма; снижение спонтанного запуска эктопических водителей ритма; замедление проводимости и возрастание рефрактерного периода AV-узла; снижение симпатической активности и миокардиальной ишемии; улучшение барорефлекторной функции и профилактики катехоламин-индуцируемой гипокалиемии [16]. • Другие механизмы действия БАБ включают: ингибицию апоптоза; ингибицию агрегации тромбоцитов; снижение механического напряжения на атеросклеротических бляшках; профилактику разрыва бляшки; регуляторное действие на миокардиальную генную экспрессию; собственную антиоксидантную активность и ингибицию пролиферации гладкомышечных сосудистых клеток [10]. Именно все выше перечисленные свойства БАБ позволяют: • достичь целевого уровня АД; • снизить ЧСС до оптимального; • снизить риск развития инфаркта миокарда; • снизить риск развития внезапной кардиологической смерти; • снизить риск развития инсульта; • снизить риск развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Таким образом, класс препаратов БАБ является оптимальным для лечения сочетанных форм АГ и ИБС. В табл. 2 приводится фармокологическая классификация БАБ, составленная экспертным комитетом Европейского общества кардиологов, учитывающая их основные свойства. а также способы введения препаратов и рекомендуемые средние суточные дозы [6]. Препарат “Бетаксолол”, относящийся к группе селективных и сбалансированных по липофильности и гидрофильности препаратов, можно отнести к наиболее перспективным медикаментам для оптимизации лечения сочетания АГ и ИБС. В то же время клиницисты не достаточно знакомы с этим БАБ. Цель исследования: изучить клиническую эффективность и безопасность препарата “Бетак” (“Mедокеми”, Кипр). Материал и методы В исследование включены 20 пациентов с сочетанием гипертонической болезни и стенокардией напряжения (8 мужчин и 12 женщин). Средний возраст составил 55,2±3,4 года (44–66 лет). Критериями исключения из исследования явились: хроническая сердечная недостаточность (ХСН), III функционального класса и выше; нарушения атриовентрикулярной проводимости, а также другие хронические заболевания в стадии декомпенсации. У 12 пациентов гипертоническая болезнь была II стадии, у 8 – I стадии. Стенокардия напряжения стабильного течения II функционального класса была у всех 20 пациентов. Методы исследования включали: физикальное обследование, измерение роста, массы тела, объема талии и бедер, учитывался фактор курения. Всем пациентам проводили общий анализ крови, исследовали липидограмму (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности), креатинин, глюкозу; проводили регистрацию ЭКГ. При статистическом анализе использовали пакет компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Различия считались достоверными при р<0,05. Результаты представлены в виде M ± m. Дизайн исследования: открытое, последовательное, проспективное. Длительность наблюдения составила 6 нед. После отмены предшествующей антигипертензивной терапии и периода “wash-out” пациенты начинали терапию бетаком в дозе 5 мг в сутки. Препарат принимался однократно утром с 8 до 10 ч. При недостаточном антигипертензивном эффекте дозу препарата постепенно увеличивали до 20 мг в сутки. Исследование предусматривало 4 визита (исходно – визит 1, через 1 нед – визит 2, визит 3 еще через 1 нед от второго и визит 4 через 6 нед от исходного). На 1-м и 4-м визите всем больным проводили физикальное обследование, измерение роста, массы тела, объема талии и бедер, а также производили забор крови для общего анализа, липидограммы, определения уровня креатинина, глюкозы; проводили регистрацию ЭКГ. Измерение АД, ЧСС, регистрацию нежелательных явлений проводили на каждом визите. При этом АД определяли как среднее 3 измерений АД в положении сидя после 5-минутного отдыха и спустя 24–26 ч после последнего приема препарата. Целевым уровнем АД на фоне терапии считалось достижение АД<140/90 мм рт. ст. Рис. 1. Смертность от ИБС в странах Европейского региона (ВОЗ). Рис. 2. Смертность от ЦВЗ в странах Европейского региона (ВОЗ). Таблица 1. Эффекты действия b1- и b2-адренорецепторов Орган Рецепторы Эффекты Сердце Синусовый узел b1 и b2 ↑ Сердечный ритм Атриовентрикулярный узел b1 и b2 ↑ Скорость проведения Предсердия b1 и b2 ↑ Сократимость Желудочки b1 и b2 ↑ Скорость проведения ↑ Автоматизм идиовентрикулярных водителей ритма Сосуды Артерии b2 Вазодилатация Вены b2 Вазодилатация Скелетная мускулатура b2 ↑ Сократимость ↑ Гликогенолиз, (повышение высвобождения глюкозы в кровь) ↑ Вход внеклеточных ионов К внутрь клеток Печень b2 ↑ Гликогенолиз Поджелудочная железа b2 ↑ Секреция инсулина и глюкозы Жировые клетки b1 ↑ Липолиз (повышение высвобождения свободных жирных кислот в кровь) Бронхи b2 Бронходилатация Почки b1 ↑ Освобождение ренина Слюнные сфинктеры и протоки b2 Расслабление Мочевые сфинктеры и протоки b2 Расслабление Матка b2 Расслабление Желудочно-кишечный тракт b2 Расслабление, ослабление перистальтики, снижение тонуса сфинктеров Нервные окончания b2 ↑ Высвобождение норадреналина Паратиреоидные железы b1 и b2 ↑ Секреция парат гормона Щитовидная железа b2 ↑ Конверсия Т4 в Т3 Примечание. ↑ – увеличение. Рис. 3. Распространенность эффективного контроля АГ и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда в Челябинской области. Рис. 4. Динамика САД и ДАД при лечении бетаком (бетаксололом). Рис. 5. Динамика ЧСС при лечении бетаком (бетаксолол). Таблица 2. Фармакологическая классификация и использование БАБ b-Блокаторы ВСА Растворимость в жирах Периферическая вазодилатация Внутривенно Средние суточные дозы (per os) 1. Неселективные (b1+b2) адренергические антагонисты Картелол + Низкая Нет 2,5–20 мг 1–2 раза в сутки Надолол 0 Низкая Нет 40–320 мг 1 раз в сутки Пенбутолол + Средняя Нет 20–80 мг 1–2 раза в сутки Пиндолол ++ Высокая Нет 10–40 мг дважды в сутки Пропранолол 0 Высокая Нет + 40–80 мг дважды в сутки Соталол 0 Низкая Нет + 80–160 мг Тимолол 0 Высокая Нет 5–40 мг дважды в сутки 2. Селективные b1- адренергические антагонисты Ацебутолол + Средняя Нет + 200–800 мг 1–2 раза в сутки Атенолол 0 Низкая Нет + 25–100 мг 1 раз в сутки Бетаксалол 0 Средняя Нет 5–20 мг 1 раз в сутки Бисопролол 0 Средняя Нет 2,5–10 мг 1 раз в сутки Целипролол + Средняя + 200–600 мг 1 раз в сутки Эсмолол 0 Низкая Нет + Только для внутривенного введения Метопролол 0 Высокая Нет + 200–800 мг 1–2 раза в сутки Небиволол 0 + 2,5–5 мг 1 раз в сутки 3. a1- и b-адренергические антагонисты Буциндолол + Средняя + 25–100 мг дважды в сутки Карведилол 0 Средняя + 3,125–50 мг дважды в сутки Лабетолол + Низкая + 200–800 мг дважды в сутки Примечание. ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность. Результаты и обсуждение Хорошую приверженность лечению наблюдали у всех пациентов. Комплаентность составила 100% во всех случаях. Нежелательных событий и явлений на фоне приема препарата ни в одном случае не зарегистрировано. Средняя суточная доза бетака составила 14,6±1,8 мг. Через 2 нед монотерапии бетаком в дозе 5 мг/сут произошло снижение систолического АД (САД) со 153±6,5 до 145±4,8 мм рт. ст., ДАД с 89±3,8 до 82±3,4 мм рт. ст. От 2-й к 4-й неделе терапии отмечено дальнейшее снижение САД со 145±4,8 до 141±3,9 мм рт. ст., ДАД с 82±3,4 до 78±3,1 мм рт. ст. С 4-й по 6-ю неделю также произошло дополнительное снижение: САД со 141±3,9 до 121±3,5 мм рт. ст., ДАД с 78±3,1 до 70±2,6 мм рт. ст. (рис. 4). В свою очередь снижение ЧСС произошло с 74±5,7 до 72±4,8 уд/мин. От 2-й к 4-й недели терапии снижение ЧСС достигло 65±5,1 уд/мин. С 4-й по 6-ю неделю терапии ЧСС снизилась с 65±5,1 до 63±2,2 уд/мин. В целом по группе наблюдали достоверное снижение САД со 153±6,5 до 121±3,5 мм рт. ст., ДАД с 89±3,8 до 70±2,6 мм рт. ст. (р<0,05) и уменьшение ЧСС с 74±5,7 до 63±2,2 уд/мин (р<0,05; рис. 5). С 1-й по 6-ю неделю приема бетака не произошло достоверного изменения липидных показателей, что подтверждает метаболическую нейтральность препарата. Так, уровни общего холестерина в крови были 4,8±0,9 и 4,8±0,6 ммоль/л; триглицеридов – 1,7±0,7 и 1,6± 0,7 ммоль/л; холестерина липопротеидов высокой плотности – 0,96±0,05 и 1,05±0,1 ммоль/л; холестерина липопротеидов низкой плотности – 3,5±0,9 и 3,4±1,0 ммоль/л (р>0,05) соответственно; глюкозы в крови – 4,9±0,4 и 4,7±0,5 ммоль/л; креатинина в крови – 79,6±6,5 и 81,0± 4,5 ммоль/л (р>0,05) соответственно. Показатели гемограммы также существенно не изменились (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, лимфоциты, СОЭ). Динамика электрической активности сердца выявила достоверное уменьшение депрессии сегмента ST с 2,1± 0,2 на 1-м визите до 1,4±0,3 на 4-м визите (р=0,04), что может быть проявлением улучшения кровоснабжения в субэндокардиальных отделах миокарда, снижением асинхронизма процессов реполяризации миокарда. Именно эти показатели ЭКГ являются наиболее значимыми маркерами ишемического поражения миокарда. Таким образом, подводя итоги проведенного исследования, можно отметить, что, обладая всеми свойствами селективного БАБ со сбалансированными липофильными и гидрофильными свойствами, препарат “Бетак” (бетаксолол) оказался весьма эффективным и безопасным. Шестинедельная монотерапия бетаком у больных с сочетанными формами АГ и ИБС позволила достигнуть целевого уровня АД при дозе 14,60±2,1 мг. Отмечен дозозависимый эффект в темпе достижения целевого уровня АД. Отрицательное хронотропное действие бетака отчетливо продемонстрировано уменьшением ЧСС в среднем на 11 уд/мин, что является одним из благоприятных эффектов и способствует снижению риска сердечно-сосудистой смертности [6]. Антиишемическое действие бетака проявилось в достоверном уменьшении депрессии сегмента ST. Отсутствие значимых изменений в липидном спектре и даже некоторая тенденция к снижению липопротеидов низкой плотности также является положительным моментом при лечении больных АГ в сочетании с ИБС. Выводы 1. Шестинедельная монотерапия бетаком у больных с сочетанием АГ и ИБС в средней дозе 14,6 мг/сут позволяет достичь снижения АД до уровня оптимального. 2. Бетак у пациентов АГ в сочетании с ИБС достоверно снижает ЧСС, что способствует снижению риска сердечно-сосудистой смертности. 3. Назначение бетака пациентам с АГ в сочетании с ИБС сопровождается достоверным антиишемическим эффектом, проявляющимся в уменьшении депрессии сегмента ST. 4. Шестинедельный курс терапии бетаком не сопровождается метаболическими изменениями и изменениями показателей периферической крови. 5. Назначение бетака пациентам с АГ и стенокардией не вызывает сколько-нибудь значимых побочных эффектов и позволяет достичь высокой комплаентности.