Korotkiy put' k zavetnoy tseli – ko-renitek dlya patsienta s AG

Full Text

Основная цель лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) – максимально возможное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Вторая немаловажная цель – уменьшение симптомов заболевания, т.е. улучшение качества жизни. Для достижения этих целей требуется снижение артериального давления (АД) и поддержание его на целевом уровне. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только "жесткий" контроль АД позволяет достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений – инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), сердечной недостаточности у пациентов с АГ. Так, снижение диастолического АД (ДАД) на 5–6 мм рт. ст. в течение длительного времени приводит к снижению риска ОНМК на 35–40% и ишемической болезни сердца (ИБС) на 20–25% [1], а снижение АД на 13/6 мм рт.ст. приводит к снижению риска ОНМК на 40% и ИМ на 16% [2]. В метаанализе 61 иследования было показано, что другие факторы риска, такие как холестерин, курение, избыточная масса тела, не оказывали значимого влияния на развитие сердечно-сосудистых осложнений или их влияние по сравнению со снижением АД было пренебрежимо мало [3]. Очередной анализ Фрамингемского исследования показал значительное нарастание риска при переходе от нормального к оптимальному и высокому нормальному АД [4]. Поэтому сегодня звучит вопрос о том, не пора ли нам руководствоваться только достижением целевого уровня АД, а не говорить о его снижении относительно исходного уровня, если целевое АД не достигнуто. Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ и МОАГ (1999 г.) целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также страдающих сахарным диабетом (СД), являются значения, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст [5]. В 2003 г. приняты рекомендации по ведению больных АГ Европейским обществом по гипертонии вместе с Европейским обществом кардиологов [6] и опубликован 7-й отчет Объединенного национального комитета по профилактике, определению и лечению высокого АД [7]. В этих документах за целевой уровень АД также принимались значения не выше 140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД и поражением почек – не выше 130/80 мм рт. ст. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2004 г. были предложены аналогичные целевые уровни АД [8]. Достижение целевых уровней АД с помощью одного гипотензивного препарата, как показала клиническая практика, возможно лишь у 30–50% больных с мягкой и умеренной АГ, а у пациентов с тяжелой АГ и при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков сердечно-сосудистых осложнений монотерапия может быть эффективна лишь в единичных случаях. В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных АГ удавалось лишь при использовании у части больных комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, INVEST – 80%, LIFE – 92%, STOP – 66%, COOPE – 93% [9]. К сожалению, применение "средних" доз лекарственных препаратов, как правило, неэффективно, и тогда перед врачом встает вопрос – продолжать лечение больного в виде монотерапии, увеличивая дозу принимаемого препарата или заменяя препарат, либо перейти к комбинированной терапии. При этом стратегия монотерапии требует от врача кропотливого поиска оптимального для больного антигипертензивного препарата и редко приводит к успеху. Это лишает уверенности как врача, так и больного и в конечном итоге ведет к снижению приверженности пациента к лечению. Стратегия комбинированной терапии с использованием препаратов с различным механизмом действия, напротив, дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Таким образом, применение комбинаций препаратов, особенно фиксированных, повышает приверженность больных к лечению. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов. В связи с тем, что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. К преимуществам таких лекарственных форм относятся: • простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению; • потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; • увеличение процента "ответчиков" на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; • уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет взаимной нейтрализации возможных нежелательных явлений; • уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно. Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся: сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов к ангиотензину II с диуретиком, диуретика с b-блокатором, диуретика с антагонистом кальция, антагониста кальция с ИАПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II, антагониста кальция (дигидропиридинового ряда) и b-блокатора, a- и b-блокатора [8]. В настоящее время комбинация ИАПФ и диуретика является наиболее часто назначаемой среди всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации в терапии АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ЕОГ – ЕОК, JNS 7 и в рекомендациях ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ [5–8]. Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью РАС, что было показано в целом ряде исследований. Антигипертензивные эффекты диуретиков во многом лимитированы реактивной гиперенинемией, связанной с активацией РАС, выраженность которой значительно снижается при параллельном назначении ИАПФ, при усилении эффективности последних. Совместное применение ИАПФ и мочегонных позволяет расширить круг пациентов, "отвечающих" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью РАС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ [10–14]. Применение ИАПФ предотвращает развитие гипокалиемии, сопровождающей применение диуретиков, за счет стимуляции выработки альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, теряемому при назначении диуретиков. Совместное применение ИАПФ и диуретиков способствует выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Применение диуретиков способствует росту уровня мочевой кислоты и глюкозы в крови, который значительно снижается при совместном применении с ИАПФ, ослабляя неблагоприятное влияние мочегонных препаратов на липидный, углеводный и пуриновый обмен [14, 15]. Таким образом, снижение дозы диуретика и ИАПФ в фиксированной комбинации происходит не только без потери, но даже с увеличением гипотензивного эффекта, снижением числа побочных эффектов терапии и ростом органопротективного эффекта этой антигипертензивной терапии. Применение комбинации ИАПФ + диуретик позволяет достигать целевого уровня АД большему числу пациентов, чем при применении каждого из этих препаратов в виде монотерапии. Имея высокую антигипертензивную эффективность, эта комбинация показала разноплановый органопротективный эффект в виде уменьшения выраженности гипертрофии левого желудочка; нефропротекции, особенно у пациентов с СД, и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с уровнем АД 160/100 мм рт. ст. и выше, а также при сочетании АГ с сердечной недостаточностью, наличием гипертрофии левого желудочка, при диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов и при неэффективности монотерапии ИАПФ. ИАПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. Одной из наиболее популярных фиксированных комбинаций является оригинальный препарат "Ко-Ренитек" (MSD) – эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг. Особенностью препарата является высокая доза ИАПФ, что делает его полнодозовой фиксированной комбинацией. С этим препаратом уже проведены многочисленные исследования, доказавшие его эффективность, безопасность и органопротективный эффект. Однако широкомасштабных исследований в отечественной амбулаторной клинической практике не проводилось. Оценка эффективности и безопасности применения ко-ренитека в поликлинической практике у больных АГ с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений является актуальной проблемой. Для ее решения секцией Артериальной гипертонии ВНОК была инициирована программа КЛИП-АККОРД (КЛИническая Программа Антигипертензивной Комбинированной терапии КО-Ренитеком 1 раз в день). Цель программы: изучить антигипертензивную эффективность и безопасность лечения фиксированной комбинацией ИАПФ эналаприла и тиазидного диуретика гидрохлортиазида (ко-ренитек, MSD) у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в условиях реальной клинической практики. Задачи программы: 1. Изучить антигипертензивную эффективность лечения ко-ренитеком у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. 2. Выяснить сроки достижения целевого уровня АД и необходимую для этого дозу ко-ренитека у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. 3. Изучить динамику показателей суточного профиля АД на фоне терапии ко-ренитеком больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (у части больных). 4. Сравнить эффективность лечения ко-ренитеком у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от стартовой дозы препарата. 5. Сравнить эффективность лечения ко-ренитеком у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от возраста, пола, наличия факторов риска, поражения органов-мишеней и сопутствующих заболеваний. Сравнить эффективность лечения ко-ренитеком у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от региона проживания. Материал и методы: КЛИП-АККОРД – многоцентровая международная открытая проспективная программа. В программе примут участие около 6000 пациентов из 20 городов (30 центров) России, Украины и Беларуси: Москва – 7 центров, Санкт Петербург – 2 центра, Ярославль, Самара – 2 центра, Нижний Новгород, Казань, Ростов на Дону, Краснодар, Екатеринбург, Уфа, Пермь, Челябинск, Новосибирск, Омск, Красноярск, Тюмень, Иркутск, Киев – 2 центра, Донецк, Днепропетровск, Минск (рис. 1). В программу включались только те пациенты с АГ, риск развития сердечно-сосудистых осложнений у которых оценивался как высокий и очень высокий. При этом антигипертензивная терапия у них была неэффективна или вообще не проводилась. Перед включением в программу исключались: вторичные формы АГ, ОНМК и/или острый ИМ в течение последних 6 мес, нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и более) и почек (креатинин более 160 мкмоль/л, гиперкалиемия). У пациентов, соответствующих критериям включения в программу, отменяли проводимую антигипертензивную терапию (кроме b-блокаторов у больных ИБС) и начинали лечение ко-ренитеком в дозе 0,5–2 таблетки (по выбору врача). Длительность наблюдения пациентов составила от 12 до 14 нед. Ко-ренитек назначали 1 раз в день с 8 до 10 ч утра. Если через 4 нед пациент достигал целевого уровня АД, то он продолжал лечение подобранной дозой ко-ренитека еще в течение 8 нед. При недостижении целевого уровня АД увеличивали дозу ко-ренитека и/или к терапии добавляли другой антигипертензивный препарат. Все больные продолжили лечение еще в течение 8 нед. Исходно, через 4 и 12 нед лечения всем больным проводили измерение АД клиническое (кл.), регистрацию сопутствующей терапии и нежелательных явлений. АД кл. определяли как среднее 3 измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха спустя 24–26 ч после приема препарата. За критерий эффективности антигипертензивной терапии по АД кл. принимали снижение ДАД кл. на 10% или на 10 мм рт. ст. и систолического АД (САД) кл. на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считалось достижение АД<140/90 мм рт. ст. у всех больных и АД<130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД [8]. В настоящее время полностью завершили программу пациенты из Самары (региональный координатор программы – Н.Н.Крюков), Краснодара (Н.А.Спиропулос), Ростова-на-Дону (А.А.Кастанаян), Минска (Т.А.Нечесова) и Нижнего Новгорода (И.В. Фомин), всего 1002 пациента с АГ (41% мужчин и 59% женщин), в возрасте 55,0±9,7 (20–85) года, со средней длительностью АГ 7,4±7,1 (0,0–44) года. Статистический анализ проводился с использованием пакета компьютерных программ Statistica 5.5, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При оценке динамики показателей на фоне лечения различия считались достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±std. Рис. 1. Участники программы КЛИП-АККОРД. Рис. 2. Достижение целевого уровня АД на фоне лечения ко-ренитеком (n=996). Рис. 3. Доза ко-ренитека (n=996) Рис. 4. Достижение целевого уровня АД на фоне лечения ко-ренитеком и ко-ренитеком с другими антигипертензивными препаратами (АГП). Результаты и обсуждение При включении в программу антигипертензивную терапию получали 88% пациентов, из них ИАПФ принимали 49% пациентов; антагонисты кальция 16%; диуретики 23%; b-адреноблокаторы 30%; препараты центрального действия принимали 2%; a-блокаторы 0,5% и прочие препараты 12% пациентов. Исходно поражение органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка было у 77%; ангиопатии сетчатки – у 64%; атеросклеротических бляшек в аорте или крупных артериях – у 18%; микроальбуминурий – у 9% пациентов. Осложнения АГ, сопутствующие заболевания и ассоциированные клинические состояния в виде ОНМК были у 6%; ОИМ – у 10%; ИБС – у 30%; недостаточность кровообращения I стадии по классификации NYHA – у 24%; СД – у 16%, атеросклероз периферических артерий с клиническими проявлениями у 3%, хроническая почечная недостаточность – у 1% и ретинопатия – у 0,4% пациентов. Сопутствующие заболевания имелись у 70% пациентов. ИБС была у 303 пациентов, из них перенес ИМ 101 пациент. Из всех больных с ИБС продолжили прием b-адреноблокаторов только 53 пациента. У них причиной назначения b-адреноблокаторов была указана ИБС, а не АГ. У 146 (48%) пациентов b-адреноблокаторы вообще никогда не назначались, а у 104 (34%) они были легко отменены, так как больные стали получать другое антигипертензивное лечение. Другие сердечно-сосудистые заболевания были у 28%; эндокринная патология – у 19% (СД типа 1 у 1 и СД типа 2 у 159 больных); патология мочеполовой системы – у 4%; патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – у 11%; патология ЦНС – у 10%; патология легких – у 3%; патология опорно-двигательного аппарата – у 4% и псориаз – у 0,2% больных. Исходно на фоне проводившегося лечения АД соответствовало 1-й степени тяжести АГ у 4%; 2-й степени 67% и 3-й степени у 29% пациентов согласно классификации ВНОК 2004 г. по уровню АД (рис. 2). Средняя доза ко-ренитека, назначенная больным, составила 1,0±0,3 таблетки (0,5–2 таблетки): 0,5 таблетки принимали 11% пациентов, 1 таблетку – 84% пациентов, 1,5 таблетки – 1% пациентов и 2 таблетки – 4% пациентов (рис. 3). Через 4 нед лечения ко-ренитеком было выявлено, что в целом по группе клиническое АД было 142,7±14,5/88,1±8,4 мм рт. ст. (100,0–193,3/60,0 – 120,0 мм рт. ст.) и частота сердечных сокращений (ЧСС) 71,7±7,5 (50–104) в 1 мин. Полная нормализация АД была достигнута у 36% больных, 1-я степень повышения АД оставалась у 44%; 2-я степень – у 18% и 3-я степень – у 2% пациентов (см. рис. 2). Целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли: по САД 42% больных и по ДАД 52% больных. Нормализация АД по САД и ДАД была у 36% больных, по САД или ДАД 22% и не достигли целевого уровня АД 42% больных. На 2-м визите дозу ко-ренитека увеличили у 29% пациентов; другие антигипертензивные препараты добавлены 13% больных. Среди добавленных антигипертензивных препаратов 2 лекарства сразу получали 6 пациентов; b-адреноблокаторы – 83 пациента (из них 53 по поводу ИБС, а не АГ), антагонисты кальция – 49, ИАПФ (ренитек) – 6, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (физиотенз) – 6, a-адреноблокаторы (доксазозин) – 2, диуретики (гипотиазид) – 1 и фиксированные комбинации (логимакс) – 2 пациента. Уменьшение клинических проявлений АГ отметили 96% больных. Нежелательные явления были у 3,4% пациентов, из них кашель – у 1,2% (4 пациента выбыло); плохая переносимость снижения АД до нормального уровня – у 0,4% (уменьшена доза ко-ренитека); пароксизм мозговой артерии (МА) – у 1 больного, но пароксизмы возникали у пациента до включения в программу (выбыл) и головная боль – у 0,4% (1 выбыл) и прочие – у 1,3% пациентов. При анализе группы пациентов, которым исходно начали лечение ко-ренитеком в дозе 2 таблетки в сутки, было установлено, что эти больные имели более высокое АД (p<0,0001), у них чаще встречалась ИБС (p=0,002) и микроальбуминурия (p=0,02). Назначение ко-ренитека в дозе 2 таблетки в сутки привело к более частому достижению целевого уровня АД (p=0,0004) при сохранении хорошей переносимости лечения у этих больных, по сравнению с такими же пациентами, которые исходно получили меньшую дозу ко-ренитека. От 4-й к 12-й неделе лечения произошло дополнительное снижение клинического АД со 142,7±14,5/88,1±8,4 до 130,9±11,0/81,5±6,5 мм рт.ст. ЧСС составила 69,8±6,5 (50–96) в 1 мин. Снижение клинического АД наблюдали в основном у пациентов, которым была увеличена доза ко-ренитека либо дополнительно назначены другие антигипертензивные препараты. На третьем визите средняя доза ко-ренитека, принимаемая пациентами, составила 1,2±0,4 таблетки (0,5–2 таблетки), что соответствует дозе эналаприла 24±8,3 мг (10–40 мг) и дозе гидрохлортиазида 15±5,2 мг (6,25–25 мг). При этом 0,5 таблетки принимали 6% пациентов, 1 таблетку – 66%, 1,5 таблетки – 11%, 2 таблетки – 17% пациентов (см. рис. 3). Целевого уровня АД за 12 нед терапии ко-ренитеком по САД достигли 81% и по ДАД – 86% больных. Целевой уровень АД достигнут у 77% больных, по одному из показателей – у 13% больных и не достигнут у 10% пациентов. Таким образом, АД нормализовалось у 77% больных, 1-я степень повышения АД оставалась у 19% и 2-я степень у 4% пациентов (см. рис. 2). Прирост числа пациентов, достигших целевого уровня АД, составил 69% при увеличении дозы ко-ренитека и у 44% в случае добавления других антигипертензивных препаратов. Полная нормализация АД произошла у 82% пациентов, принимавших только ко-ренитек и у 48% пациентов, получавших дополнительно другие антигипертензивные препараты (рис. 4). Уменьшение клинических проявлений АГ через 12 нед лечения ко-ренитеком отметили 97% больных. Нежелательные явления по сравнению со 2-м визитом не изменились. Доза ко-ренитека была увеличена у 2% пациентов; дополнительные антигипертензивные препараты назначены 16% больных. Полностью завершили участие в программе 996 (99,4%) пациентов. По окончании программы лечение ко-ренитеком продолжили 98% больных. Из 22 пациентов, не захотевших продолжить лечение ко-ренитеком, 4 прекратили прием препарата без объяснения причин, 4 – из-за недостаточного антигипертензивного эффекта терапии и 14 – из-за развития нежелательных явлений: кашля у 10, головной боли у 2, пароксизма МА у 1 (пароксизмальная МА была у пациента ранее) и сердцебиения у 1 пациента. Удовлетворенность лечением оценивали по пятибалльной системе (от 1 – полностью не удовлетворен до 5 – полностью удовлетворен) отдельно для врачей и пациентов по 3 параметрам: с точки зрения эффективности, переносимости и удобства подбора дозы/удобства приема. Средний балл среди врачей составил 4,8±0,4/4,9±0,3/ 4,9±0,2 балла, среди пациентов – 4,8±0,5/4,8±0,4/4,9±0,3 балла соответственно. Заключение 1. Антигипертензивная терапия ко-ренитеком у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений показала высокую эффективность применения полнодозовой фиксированной комбинации, которая обеспечивает достижение целевого уровня АД у 77% больных. 2. Лечение ко-ренитеком в дозе 0,5–2 таблетки (в среднем по группе –1,2 таблетки) привело к достоверному снижению САД, ДАД и пульсового АД, не оказывая влияния на исходно нормальную ЧСС. 3. Применение ко-ренитека в стартовой дозе 2 таблетки в сутки позволяет быстрее достигать целевого уровня АД при сохранении хорошей переносимости лечения. 4. Лечение ко-ренитеком характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой развития побочных эффектов препаратов и нежелательных явлений. 5. Как врачи, так и пациенты остались удовлетворены результатами лечения ко-ренитеком с точки зрения эффективности, переносимости и удобства подбора дозы/удобства приема, что позволило достичь высокой приверженности пациентов лечению.

About the authors

I E Chazova

L G Ratova

References

Supplementary files