Klinicheskaya i ekonomicheskaya effektivnost' lecheniya arterial'noy gipertenzii v usloviyakh statsionara: fokus na polnodozovye kombinatsii

Full Text

Несмотря на успехи, достигнутые в последние годы, лечение артериальной гипертензии (АГ) остается одной из главных проблем современной медицины. Это обусловлено высокой распространенностью данного заболевания, которая значительно увеличивается с возрастом и у лиц старших возрастных групп достигает 80%. В целом ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие десятки тысяч больных АГ, показано, что снижение артериального давления (АД) приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. В ряде исследований, в частности в исследовании HOT, определен так называемый целевой уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск осложнений (инфаркт миокарда, инсульт и др.) сведен к минимальному. Результаты этих исследований были положены в основу и европейских, и 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.). У больных АГ и сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт. ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) - ниже 140/90 мм рт. ст. Такие низкие целевые уровни АД диктуют особые требования к эффективности антигипертензивных препаратов. Известно, что монотерапия эффективна лишь у 30-50% пациентов даже с АГ 1-2-й степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140-159/90-99 и 160-179/100-109 мм рт. ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных АГ также удавалось лишь при использовании у многих из них комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY - 48,5%, ALLHAT - 62%, STOP-Hypertension - 66%, INVEST - 80%, LIFE - 92% (рис. 1). Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и "рутинная" клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК МЗ и СР РФ, лишь 33% лечившихся пациентов с АГ "ответили" на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, а у 25% - 3 лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2% случаев требовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия. Исходя из изложенного возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии, т.е. комбинаций оптимальных доз антигипертензивных препаратов разных классов. Как известно, основное преимущество использования комбинаций антигипертензивных средств вытекает из многофакторности данного заболевания. Существует множество механизмов подъема и поддержания повышенного АД, в частности активация нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), дисфункция эндотелия, гиперволемия и др. При этом у большинства больных одновременно имеется несколько механизмов подъема АД с возможным доминированием какого-либо одного из них. Комбинированная терапия позволяет блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечить более выраженный антигипертензивный эффект. Кроме того, увеличивается число пациентов, которые "ответят" на лечение, т.е. у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД. Действительно, монотерапия - это длительный по времени подбор антигипертензивного средства, и редко когда первый и даже второй выбранный препарат идеально подходит больному. Все это снижает приверженность пациентов к лечению, поскольку, как установлено, до 50% больных АГ бросают принимать антигипертензивные препараты уже на первом году лечения. Назначение комбинированной терапии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение, а значит, и приверженность больных к лечению. Безопасности антигипертензивной терапии в последнее время уделяется все больше и больше внимания, поскольку, во-первых, это основная причина отказа пациентов от лечения, а, во-вторых, стоимость лечения возрастает почти в 2 раза. Рациональные комбинации в ряде случаев позволяют даже нейтрализовать побочные эффекты двух антигипертензивных препаратов. Так, диуретики снижают уровень калия в крови, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) - повышают. Поэтому такая комбинация не оказывает влияния на обмен калия и необходимость его мониторирования отпадает, что удобно для больного, а также имеет экономические преимущества за счет сокращения затрат на лабораторные анализы (это примерно 20% от общей суммы прямых затрат!) и дополнительные визиты к врачу. Именно поэтому во 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ у больных с АГ 3-й (і180/110 мм рт. ст.) и 2-й (160-179/100-109 мм рт. ст.) степенью рекомендовано начинать лечение сразу с комбинированной терапии. Вообще комбинация диуретик + ингибитор АПФ является одной из самый оптимальных, поскольку в дополнение к сказанному (усиление антигипертензивного эффекта за счет суммации действия, нейтрализация побочных эффектов) она позволяет блокировать так называемые контррегуляторные механизмы подъема АД. Как установлено, в ответ на увеличение диуреза под действием диуретиков происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (контррегуляторный механизм) и тем самым гипотензивный эффект диуретика несколько уменьшается. Назначение комбинации ингибитор АПФ + диуретик позволяет нейтрализовать данный контррегуляторный механизм и еще больше усилить антигипертензивный эффект комбинации. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. К преимуществам фиксированных комбинированных лекарственных форм относят, в частности, простоту назначения и процесса титрования дозы, что повышает приверженность пациентов к лечению. Как известно, приверженность пациентов к лечению обратно пропорциональна количеству принимаемых препаратов. Кроме того, фиксированные комбинации всегда дешевле, чем если бы мы назначали два компонента в тех же дозах по отдельности, этим и достигается уменьшение стоимости лечения. Следует помнить и тот факт, что фиксированная комбинация состоит из специально подобранных доз, сочетание которых обеспечивает максимальные эффективность и безопасность у большинства пациентов. В настоящее время на российском рынке преобладают фиксированные комбинации, включающие различные ингибиторы АПФ и диуретики. Это неудивительно, учитывая их высокую эффективность и метаболическую нейтральность, а также отсутствие влияния на электролитный обмен (см. выше). Следует, однако, помнить, что дозы различных ингибиторов АПФ не эквивалентны. Поэтому при выборе антигипертензивных фиксированных комбинаций, включающих ингибитор АПФ и диуретик, следует обязательно учитывать степень АГ (табл. 1). Комментируя табл. 1, необходимо особо отметить тот факт, что согласно российским рекомендациям по лечению АГ (2-я редакция, 2004 г.) следует использовать только пролонгированные, т.е. действующие 24 ч при однократном приеме, антигипертензивные медикаменты. Поэтому в данной таблице отсутствует капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг). Может возникнуть вопрос, почему фиксированная комбинация Ко-Ренитек(r) (торговая марка компании Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., USA) действует 24 ч, если оба его компонента, эналаприл и гидрохлортиазид, по отдельности не являются препаратами продленного действия. Действительно, остаточная концентрация этих медикаментов через 24 ч приема в виде монотерапии является недостаточной, чтобы имеющийся антигипертензивный эффект составлял как минимум 50% от максимального в момент максимальной концентрации их в плазме крови. Другими словами, коэффициент остаточного действия к максимальному (коэффициент Т/Р) и у эналаприла, и у гидрохлортиазида не достигает 50%. Напомним: чтобы любой антигипертензивный препарат считался пролонгированным, т.е. действующим 24 ч, и, следовательно, назначался 1 раз в сутки, данный коэффициент должен превысить 50%. Однако остаточная концентрация обоих компонентов Ко-Ренитека, назначаемых по отдельности, через 24 ч после приема уже позволяет добиваться определенного, пусть и неполного, антигипертензивного эффекта. Поэтому при назначении Ко-Ренитека благодаря особенностям фармакокинетики данной фиксированной комбинации происходит суммация антигипертензивного действия обоих компонентов, что позволяет достигнуть необходимого снижения АД. Следовательно, Ко-Ренитек является пролонгированным препаратом, что подтверждено в ряде отечественных и зарубежных исследований. До настоящего времени окончательно не решен вопрос о темпах снижения АД. Во 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ отмечено, что целевые уровни у большинства больных, особенно пожилого возраста, должны достигаться постепенно, в течение нескольких недель. Главной опасностью быстрого снижения АД является вероятность развития ишемии головного мозга и как следствие нарушений когнитивных функций (память, внимание, мышление и т.д.). В связи с этим особенно нуждается в уточнении тактика ведения больных АГ в условиях стационара, поскольку в условиях ограничения по койкодням темпы снижения АД значительно опережают таковые в амбулаторных лечебных учреждениях. Исходя из изложенного целью нашего исследования было изучение эффективности (клиническая и экономическая) и переносимости Ко-Ренитека против произвольной комбинации эналаприла и гидрохлортиазида у больных, находящихся на стационарном лечении по поводу АГ 2-3-й степени. Препарат "Ко-Ренитек" был выбран как один из наиболее широко используемых в клинической практике. Кроме того, данная фиксированная комбинация, являясь полнодозовой, позволяет эффективно контролировать АД в течение 24 ч при однократном приеме в сутки. Критерием включения в исследование являлось наличие АГ 2-3-й степени (систолическое АД - САД 160-220 мм рт. ст. и/или диастолическое АД - ДАД 95-120 мм рт. ст.) у лиц обоего пола в возрасте 30-75 лет. Критериями исключения являлись: - беременность, кормление грудью (противопоказаны ингибиторы АПФ); - участие в другом клиническом испытании за последний месяц; - вторичная гипертония в том числе с феохромоцитомой и односторонним либо двусторонним стенозом почечной артерии; - выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина, по формуле Cockcroft, менее 30 мл/мин или креатинин сыворотки более 150 мкмоль/л); - калий в плазме крови выше 5 ммоль/л, натрий ниже 135 ммоль/л; - острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия III-IV функционального класса, тяжелые нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность II-IV функционального класса, наличие электрокардиостимулятора, признаки острой сердечной недостаточности при поступлении (гипертрофия левого желудочка не препятствует включению в исследование); - ишемический или геморрагический инсульт в настоящий момент либо в анамнезе; - непереносимость ингибиторов АПФ в анамнезе (не менее 2 препаратов); - дыхательная недостаточность выше I степени; - заболевание печени с нарушением функции, определяемым как лабораторные "печеночные" показатели, более чем в 2 раза превышающие верхнюю границу нормы; - неконтролируемый сахарный диабет, определяемый по уровню HbA1c>10% (сложность оценки безопасности препаратов); - анемия (уровень гемоглобина ниже 10 г/дл), нейтропения менее 3000 лейкоцитов/мл. Критерии эффективности: - нормализация АД, определяемая как среднее ДАД<90 мм рт. ст. и среднее САД<140 мм рт. ст. либо - снижение по сравнению с исходным ДАД на более чем 10 мм рт. ст. или САД на 20 мм рт. ст. и более для систолодиастолической АГ; для изолированной систолической АГ - снижение САД на 20 мм рт. ст. и более. Больным выполняли рутинные диагностические процедуры (ЭКГ, клиническое и биохимическое исследование крови, общий анализ мочи), их повторяли перед выпиской. Всем пациентам ежедневно проводили рутинное измерение АД по стандартной методике. Длительность наблюдения и лечения составила 2 нед. Пациенты были рандомизированы на 2 подгруппы по 30 человек в каждой. Больным первой группы был назначен фиксированный комбинированный антигипертензивный препарат "Ко-Реник" (20 мг эналаприла и 12,5 мг гидрохлортиазида) 1 раз в сутки утром. Пациентам второй группы - произвольная комбинация эналаприла (любой из генерических препаратов) в суточной дозе 20 мг в сутки с возможной титрацией до 40 мг на усмотрение лечащего врача, 2 раза в день) и гидрохлортиазида (начальная доза 12,5 мг с дальнейшей титрацией до 25 мг также по усмотрению лечащего врача). Группы были сопоставимы по исходному уровню АД, полу, возрасту, антропометрическим данным, частоте наличия сахарного диабета (табл. 2). Таблица 1. Алгоритм выбора фиксированных комбинаций ингибиторов АПФ и диуретиков в зависимости от степени АГ Степень АГ I - 140-159/90-99 мм рт. ст. II - 160-179/100-109 мм рт. ст. III і180/110 мм рт. ст. Нолипрел(периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг) Ко-Ренитек(эналаприл 20 мг + ГХТЗ* 12,5 мг), 1/2-1 таблетка Ко-Ренитек(эналаприл 20 мг + ГХТЗ 12,5 мг), Ко-Ренитек 1/2 таблетки(эналаприл 10 мг + ГХТЗ 6,25 мг) Нолипрел-форте(периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг) 1 таблетка (возможна титрация дозы до 2 таблеток 1 раз в сутки) Энап НL (эналаприл 10 мг + ГХТЗ 12,5 мг) Энап H (эналаприл 10 мг + ГХТЗ 25 мг) Фозид (фозиноприл 20 мг + ГХТЗ 12,5 мг) *ГХТЗ - гидрохлортиазид. Таблица 2. Исходная характеристика обследованных больных АГ (M±m) Параметр Группа 1 Группа 2 Мужчины/Женщины 12/18 111/19 Средний возраст, лет 67,8±3,6 68,1±2,9 Cредняя длительность АГ, годы 10,2±3,4 9,7±6,2 Исходный уровень АД (САД/ДАД), мм рт. ст. 179,8±6,3/102,8±3,6 180,1±3,6/101,6±4,2 ИМТ, кг/м2 29,8±1,3 29,1±2,1 Изолированная систолическая АГ/систолодиастолическая АГ 10/20 9/21 Сахарный диабет 8 (26,7) 7 (23,3) Рис. 1. Средняя стоимость антигипертензивной терапии в перерасчете на 1 день лечения в стационаре в контрольной (произвольная комбинация генерических форм эналаприла и ГХТЗ) и основной (ко-ренитек) группах. Рис. 2. Дозы эналаприла и ГХТЗ, необходимые для достижения критериев эффективности в основной (ко-ренитек) и контрольной (произвольные комбинации генерических форм эналаприла и ГХТЗ) группах при лечении АГ в стационаре. Через 2 нед лечения в первой группе (Ко-Ренитек) критерии эффективности отмечены у всех 20 больных, при этом у 17 (85%) из них критерии эффективности выявлены уже через 1 нед лечения. Учитывая стоимость госпитальной упаковки Ко-Ренитека, средняя стоимость антигипертензивной терапии в перерасчете на 1 день лечения в стационаре составила 5,8 руб. ($0,20) на 1 пациента (рис. 1). Во второй группе через 2 нед критерии эффективности также отмечены у всех 20 больных. Однако дозы эналаприла колебались от 20 до 40 мг в сутки (средняя доза 32,3 мг): 20 мг - 8 (26,7%) человек, 30 мг - 7 (23,3%) человек, 40 мг - 15 (50%) человек, доза гидрохлортиазида у 11 (60%) из 20 человек составила 25 мг (рис. 2). Исходя из этого средняя стоимость антигипертензивной терапии в перерасчете на 1 день лечения в стационаре во второй группе была в 1,7 раза выше, чем в первой, и достигала 9,86 руб. ($0,34). В обеих группах лабораторные показатели: общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности, глюкоза в плазме крови натощак, мочевая кислота, креатинин, калий, натрий - достоверно не изменились. В первой группе отмечено 2 случая кашля на фоне приема Ко-Ренитека, однако данный побочный эффект был выражен минимально, возникал редко и не потребовал ни отмены, ни снижения дозы препарата. Во второй группе кашель отмечен у 9 больных (все при дозе 40 мг эналаприла), он был зафиксирован чаще в вечернее и ночное время, умеренный по интенсивности. В 6 из этих 9 случаев потребовалось снижение дозы эналаприла. Таким образом, в условиях стационара тактика ведения больных АГ, основанная на назначении полнодозовой фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла и диуретика гидрохлортиазида (Ко-Ренитек), имеет как клинические (эффективность, безопасность), так и экономические преимущества перед произвольной комбинацией генерических форм эналаприла с гидрохлортиазидом.

About the authors

O D Ostroumova

O V Golovina

O V Zhukova

N V Sklyarova

O V Bondarets

S V Paukov

Supplementary files