Novyy predstavitel' klassa statinov - krestor: vozmozhnosti v lechenii bol'nykh s metabolicheskim sindromom

Full Text

В настоящее время препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больных с метаболическим синдромом (МС) являются статины. Их широкое применение при лечении дислипидемии у этих больных оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и лучше переносятся больными. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами [1]. Статины уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ишемической болезнью сердца (ИБС) [2], и общую смертность, как продемонстрировали результаты крупного многоцентрового исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [3]. Статины положительно зарекомендовали себя в качестве препаратов, снижающих риск осложнений от ИБС и смертность у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Статины понижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) на 20-63%, триглицеридов (ТГ) на 10-40% и повышают ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 5-15%. Длительное применение статинов (не менее 5 лет) снижает частоту смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%. К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только уровней ХС и ТГ, но и наличия или отсутствия ИБС или других основных ее факторах риска. По мнению Американской диабетической ассоциации, у пациентов с инсулинорезистентностью (ИР) предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться успеха в увеличении выживаемости таких больных [4]. Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP), таким больным в связи с высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и больным с установленным диагнозом ИБС [5]. Назначение гиполипидемической терапии показано при неэффективности диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП более 3,35 ммоль/л. Целью терапии является достижение уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП выше 1,15 ммоль/л. Поскольку уровень ТГ является независимым фактором риска ИБС, рекомендуется назначать гиполипидемическую терапию у больных с МС при уровне ТГ выше 2,3 ммоль/л [6]. А у лиц с наличием подтвержденного атеросклероза гиполипидемическую терапию рекомендуется начинать при уровне ТГ выше 1,7 ммоль/л. Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Study (HPS) продемонстрировали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики. Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выражено было это снижение в группе больных с наличием ИР. В настоящее время самым эффективным по силе гиполипидемического действия препаратом из группы статинов, без сомнения, является новый препарат "Розувастатин" (крестор). При сопоставлении гиполипидемической эффективности статинов было показано, что розувастатин в дозе 10 мг/сут вызывает существенно более выраженное снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, чем аторвастатин 10 мг и симвастатин в дозах 20, 40, 80 мг/сут [7]. Кроме того, розувастатин выраженно повышает уровень ХС ЛПВП. В дозе 20 мг эффективность розувастатина возрастала, тогда как действие аторвастатина на показатель ХС ЛПВП уменьшалось. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики розувастатина позволяют предполагать, что его переносимость будет лучше других статинов. На фармакокинетику розувастатина не влияют пол, возраст пациентов, время приема лекарства, прием пищи, а также умеренно выраженные признаки печеночной недостаточности. Розувастатин относится к гидрофильным препаратам, в связи с чем он более селективен к гепатоцитам и в меньшей степени влияет на синтез ХС в миоцитах скелетных мышц. Безопасность розувастатина перед его регистрацией изучалась на 12 тыс. пациентов, что вдвое больше по сравнению с другими статинами. По данным на декабрь 2005 г., около 6 млн больных принимают розувастатин и более 50 тыс. человек в настоящее время принимают участие в многоцентровых контролируемых исследованиях в рамках программы GALAXY [8]. Результаты исследований показали, что профиль безопасности розувастатина не отличается от других статинов. При применении розувастатина следует предпринимать определенные меры предосторожности, общеизвестные для всех статинов. Противопоказания для применения розувастатина, как и для всех других статинов, общие. Если достаточно хорошо изучено влияние статинов, на липидный обмен, процессы атерогенеза и состояние коронарных артерий, то недостаточно внимания уделяется изучению их влияния на углеводный обмен и чувствительность периферических тканей к инсулину. Кроме того, мы не встретили в доступной нам литературе работ, посвященных изучению влияния терапии статинами на мозговой кровоток. Это послужило поводом для предпринятого нами исследования, целью которого являлось изучение влияния терапии розувастатином на показатели липидного и углеводного обмена, чувствительности периферических тканей к инсулину, уровень артериального давления (АД) и состояние перфузии головного мозга у больных с МС. Материал и методы В исследовании участвовали 30 человек (19 мужчин и 11 женщин). У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу разной степени выраженности. Средняя масса тела составляла 97,9±9,7 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 38,2±5,7 и окружность талии (ОТ) - 101,3±3,2 см. У 16 пациентов было выявлено нарушение толерантности к углеводам, у остальных - гипергликемия натощак. Все пациенты страдали мягкой формой артериальной гипертонии (АГ). Таким образом, все пациенты имели признаки МС. Розувастатин назначали всем пациентам в дозе 10 мг в сутки. До начала исследования и через 24 нед у всех больных определяли уровни общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, печеночных ферментов, тест толерантности к глюкозе (ТТГ), а также суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и инсулинмодифицированный внутривенный глюкозотолерантный тест (ВГТТ) для определения чувствительности периферических тканей к инсулину с применением минимальной модели Бергмана. Для оценки безопасности и эффективности на промежуточных визитах через 4 и 12 нед от начала исследования у больных определяли содержание печеночных ферментов и липидов в крови. Исходно и через 24 нед всем пациентам проводили сцинтиграфию головного мозга для оценки состояния перфузии головного мозга. Уровень АД определялся методом 24-часового мониторирования АД портативной автоматической системой (монитор ABPM-02, "Meditec", Венгрия) с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы. Анализировали следующие показатели: среднее систолическое АД (САД) и среднее диастолическое АД (ДАД) за сутки, день и ночь. Содержание общего ХС и ТГ определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы DIASYS на автоанализаторе HITACHI. Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и уровень общего ХС, после осаждения из сыворотки ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфорно-вольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald и соавт.: ХС ЛПНП=ХС - (ТГ:2,2+ХС ЛПВП). Содержание глюкозы в крови натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPRES PLUS. Уровни инсулина и С-пептида определяли иммунорадиометрическим методом с использованием наборов INSULIN IRMA и C-PEPTIDE RIA фирмы "LABODIA" (Швейцария). Обсчет результатов производили на Гамма-счетчике 1272 (Россия). Чувствительность тканей к инсулину (Si) оценивали в ходе проведения внутривенного инсулинмодифицированного ТТГ. Обработку результатов проводили с помощью программы "MIN MOD" N. Bergman. Исследование перфузии головного мозга проводилось методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ). ОЭКТ головного мозга проводили на двухдетекторной гамма-камере "E-Cam" с параллельным коллиматором высокого разрешения. Томографию осуществляли по нециркулярной орбите на 360° в 128 проекциях. Матрица - 128 ґ 128. Радиофармпрепарат (РФП) - 99mTc - HMPAO вводили пациентам внутривенно за 10 мин до исследования активностью 25mCi (555MBq). Результаты обрабатывали по программе "Brain Quantification", позволяющей определять распределение активности РФП по отделам головного мозга и вычислять межполушарную асимметрию. Оценку перфузии производили по зонам коры больших полушарий головного мозга, в мозжечке и проекциях таламических ядер по сцинтиграммам в поперечной, фронтальной и сагиттальной проекциях. Межполушарную асимметрию оценивали на поперечных и фронтальных срезах по 7 секторам в каждом полушарии головного мозга. Асимметрия до 12% включительно была принята за физиологическую норму. Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ "Statistica 5". Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. Достоверность различий оценивали по критерию Wilcaxon. Уровень значимости считали достоверным при p<0,05. Результаты На фоне терапии розувастатином отмечено значительное улучшение всех показателей липидного обмена (рис.1). Уровень общего ХС уже через 12 нед терапии розувастатином достоверно снизился с 6,36±0,72 до 4,71±0,72 ммоль/л (p<0,001) и через 24 нед - до 4,38±0,25 ммоль/л (p<0,0001), ХС ЛПНП с 4,84±0,28 до 2,82±0,33 ммоль/л через 12 нед (p<0,001) и через 24 нед его уровень составлял 2,46±0,21 ммоль/л (0,001), ТГ - с 2,52±0,89 до 1,92±0,32 через 12 нед (p<0,001) и до 1,77±0,41 через 24 нед (p<0,001). Исходно сниженный уровень ХС ЛПВП достоверно повысился с 1,06±0,20 до 1,14±0,31 через 12 нед и до 1,22±0,14 ммоль/л через 24 нед (p<0,001). При индивидуальном анализе было выявлено: нормализация уровня ТГ у 22 (73%) пациентов, ХС ЛПВП у 20 (70%) человек и ХС ЛПНП у 24 (80%) человек. На фоне терапии розувастатином через 24 нед произошло достоверное снижение глюкозы натощак с 6,09±0,78 до 5,80±0,52 ммоль/л; p<0,01 (рис. 2). Постпрандиальный уровень глюкозы снизился также достоверно с 8,80±1,66 до 7,19±1,33 ммоль/л (p<0,001). Исходно сниженный индекс инсулинорезистентности Si увеличился достоверно c 0,3±0,4 ґ 10-4 до 7,6±0,7 ґ 10-4 min-1(мкЕдмл)-1; p<0,01. Это указывает на улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину (рис.3). У 60% пациентов на фоне терапии розувастатином отмечена нормализация показателя чувствительности к инсулину Si. Переносимость лечения была хорошей, ни у одного пациента не отмечено нежелательных явлений, а также клинически значимого подъема печеночных ферментов, общего билирубина и креатинина. При оценке показателей СМАД отмечено снижение средних показателей САД и ДАД, однако достоверности получено не было. При офисном измерении АД среднее САД снизилось на 7 мм рт. ст. и среднее ДАД - на 4 мм рт. ст. (рис. 4). Исходно у всех обследуемых пациентов имелись значимые нарушения перфузии головного мозга обоих полушарий, наиболее выраженные в затылочно-теменных отделах как справа, так и слева (см. таблицу). Через 24 нед терапии розувастатином на фоне значительного улучшения показателей липидного и углеводного обмена у всех пациентов отмечено повышение накопления радиофармпрепарата в зонах с дефектами перфузии, что отражало улучшение микроциркуляции головного мозга (рис. 5). Достоверно увеличились показатели перфузии в затылочно-теменных, теменных и височных областях как справа, так и слева. Также отмечено значимое повышение перфузии в височно-теменной области слева. Исходно повышенный показатель межполушарной асимметрии на фоне терапии розувастатином снизился до нормального значения. Обсуждение Таким образом, согласно результатам нашего исследования терапия розувастатином на протяжении 24 нед привела к достоверному снижению общего ХС на 32%, ХС ЛПНП на 49%, ТГ на 30% и повышению уровня ХС ЛПВП на 14%. Целевого уровня ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) удалось достичь у 80%, ХС ЛПВП - у 70% и ТГ - у 73% пациентов, принимавших розувастатин. Полученные нами данные вполне согласуются с данными анализа пяти многоцентровых исследований, в которых участвовали пациенты с МС (n=623) [9]. На протяжении 12 нед все они принимали розувастатин в дозе 10 мг в сутки, в результате чего уровень ХС ЛПНП снизился на 47%, ТГ - на 23% и уровень ХС ЛПВП повысился на 10%. Все пациенты завершили исследование, ни у кого не отмечено серьезных нежелательных явлений. В настоящее время проводится глобальная исследовательская программа GALAXY [8], посвященная решению многих вопросов, связанных с терапией статинами, в том числе по изучению их влияния на снижение сердечно-сосудистого риска и прогноз жизни. Завершившиеся исследования показали более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП при применении розувастатина в сравнении с другими статинами, что позволило большему числу больных достичь целевого уровня этого показателя. Рис. 1. Динамика уровня липидов на фоне терапии крестором. Рис. 2. Динамика уровня глюкозы крови на фоне 24 нед терапии крестором. Рис. 3. Динамика чувствительности к инсулину на фоне 24 нед терапии крестором. Рис. 4. Динамика АД на фоне 24 нед терапии крестором. Динамика показателей перфузии головного мозга исходно и на фоне 24-недельной терапии розувастатином в дозе 10 мг у больных с МС Показатель Слева Справа до после p до после p Затылочно-теменные 65,09±3,17 66,05±1,12 <0,05 64,4±3,2 68,6±2,2 <0,05 Теменные 66,2±10,1 69,4±5,8 <0,05 67,02±9,3 70,5±3,12 <0,05 Височные 70,7±5,15 81,7±3,2 <0,01 72,9±3,18 78,3±2,9 <0,05 Височно-теменные 69,3±7,7 75,9±3,8 <0,05 72,2±10,05 72,5±10,61 нд Лобно-височно-теменные 68,4±8,9 68,9±9,7 нд 74,1 79,7±3,11 нд Лобно-теменные 66,8±5,15 68,8±4,9 нд 72,3±4,9 76,7±6,5 нд Межполушарная асимметрия До 15,7±2,15 После 10,1±1,4 <0,05 Примечание. нд - недостоверно. Рис. 5. Показатели перфузии головного мозга на фоне терапии розувастатином В многоцентровом исследовании STELLAR [7] сравнивали эффективность различных доз розувастатина с аторвастатином, симвастатином и правастатином у 2431 больного с дислипидемией. После 6-недельной терапии было показано, что розувастатин снижал ХС ЛПНП в большей степени, чем равные дозы остальных препаратов. Доза 10 мг розувастатина была эффективнее, чем 10 мг аторвастатина, 10, 20 и 40 мг симвастатина и правастатина (все p<0,002). Кроме того, 10-40 мг розувастатина повышали уровень ХС ЛПВП на 7,7-9,6% в сравнении с 2,1-5,7, 5,2-6,8 и 3,2-5,6% при применении 10-40 мг аторвастатина, 10-80 мг симвастатина и 10-40 мг правастатина соответственно. Положительные результаты были достигнуты и по другим показателям липидного обмена. В исследовании MERCURY I больные с гиперхолестеринемией, ИБС, атеросклерозом или сахарным диабетом (СД) типа 2 (n=3161) получали 10 мг розувастатина,10 и 20 мг аторвастатина, 20 мг симвастатина или 40 мг правастатина в течение 8 нед [10]. Затем треть больных оставалась на предыдущей терапии, а остальным проводили замену на розувастатин. После 8 нед лечения при дозе розувастатина 10 мг значительно большее число пациентов достигли целевого уровня ХС ЛПНП, чем при дозах 10 и 20 мг аторвастатина, 20 мг симвастатина и 40 мг правастатина (77% против 57,1, 67,2, 48,8 и 37,8% соответственно, p<0,001). Розувастатин в дозе 10 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 47%, тогда как аторвастатин в дозе 10 мг - на 37% и в дозе 20 мг - на 44%. В настоящее время рекомендуется принимать розувастатин в дозах 10-40 мг. По данным разных исследований, уровень ХС ЛПНП снижался на 52-63%, ТГ - на 28-40%, а уровень ХС ЛПВП повышался на 14-18%. Как показали результаты нашего исследования, терапия розувастатином оказала благоприятное влияние и на показатели углеводного обмена. Через 24 нед терапии отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак и постпрандиального ее уровня. Наиболее ценным результатом нашего исследования явилось достоверное увеличение показателя, характеризующего чувствительность тканей к инсулину на фоне терапии аторвастатином. Снижение ИР под влиянием терапии розувастатином, вероятно, опосредовано снижением уровня ТГ и НЭЖК, что приводит к повышению потребления и окисления глюкозы периферическими тканями. Результаты нашего исследования еще раз подтверждают тесную патогенетическую взаимосвязь ИР с нарушением липидного обмена при МС. Кроме того, исследование перфузии головного мозга показало, что терапия розувастатином вызвала значимое улучшение мозгового кровотока. Этот результат, вероятно, обусловлен положительными метаболическими эффектами розувастатина и повышением чувствительности периферических тканей к инсулину, что привело к улучшению функции эндотелия сосудов, которая страдает у больных с МС. Таким образом, розувастатин способен оказывать достаточно выраженное позитивное влияние не только на показатели липидного обмена, но и на другие проявления МС, такие как гипергликемия и ИР, что в свою очередь приводит к значительному улучшение перфузии головного мозга и позволяет снизить риск развития не только ИБС, но и мозгового инсульта. Результаты данного исследования и анализ данных литературы позволяют рекомендовать терапию розувастатином больным с МС в качестве средства первичной профилактики ИБС и мозгового инсульта. Выводы 1. Терапия розувастатином (крестором) в дозе 10 мг в сутки на протяжении 24 нед у больных с МС вызвала снижение уровня общего ХС на 32%, ХС ЛПНП на 49%, ТГ на 30% и повышение ХС ЛПВП на 14%. 2. Целевого уровня ХС ЛПНП достигли 80%, ХС ЛПВП - 70% и ТГ - 73% пациентов с МС, принимавших 10 мг розувастатина в сутки в течение 24 нед. 3. На фоне терапии розувастатином у больных с МС достоверно повысилась чувствительность периферических тканей к инсулину, у 60% из их числа - до нормальных показателей. 4. Лечение розувастатином в дозе 10 мг в сутки на протяжении 24 нед привело к значимому снижению исходно повышенного уровня глюкозы в крови как натощак, так и постпрандиального. 5. Через 24 нед от начала лечения розувастатином в дозе 10 мг у больных с МС и исходно сниженным мозговым кровотоком достоверно повысилась перфузия головного мозга и уменьшилась межполушарная асимметрия.

About the authors

I E Chazova

V B Mychka

K M Mamyrbaeva

V P Masenko

N V Flegontova

V B Sergienko

References

Supplementary files