Blokatory beta-adrenergicheskikh retseptorov v lechenii arterial'noy gipertenzii u bol'nykh s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) - самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание, частота обнаружения среди взрослого населения колеблется от 30 до 55%. Среди лиц пожилого и старческого возраста распространенность АГ превышает 60-70%. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) также является одним из распространенных клинических синдромов, который особенно часто встречается среди больных пожилого возраста. По расчетам, в развитых странах мира распространенность ХСН в общей популяции составляет 0,5-2,0%, однако среди лиц старше 65 лет она превышает 10% [ 1-3]. АГ как фактор риска возникновения и прогрессирования ХСН Между ХСН и АГ существуют сложные взаимосвязи, которые имеют важное клиническое значение. Во-первых, как ХСН, так и АГ часто встречаются у одних и тех же категорий больных. Это лица пожилого и старческого возраста с множественной патологией, например с болезнями сердца, цереброваскулярным заболеванием, хронической обструктивной болезнью легких, дисфункцией почек и печени и др. Сопутствующая патология может затруднять диагностику как ХСН, так и АГ, а также создает значительные трудности при их лечении. Во-вторых, частое сочетание АГ и ХСН может затруднять лечение как одного, так и другого заболевания. Например, такие эффективные антигипертензивные препараты, как антагонисты кальция, невозможно использовать при лечении АГ у больных с ХСН, в основе которой лежит систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ). Тяжелая ХСН также служит противопоказанием для назначения блокаторов a1-адренорецепторов (в частности, доксазозина). В-третьих, АГ является одним из основных факторов риска развития ХСН наряду с ишемической болезнью сердца (ИБС), ревматическими пороками сердца и дилатационной кардиомиопатией. В большинстве случаев основной причиной ХСН служит ИБС, которая встречается в анамнезе более чем у 70-80% больных с ХСН. Однако в анамнезе 60-90% больных ИБС имеются указания на АГ, причем такие указания встречаются у женщин значительно чаще, чем у мужчин, и у пожилых людей чаще, чем у больных среднего возраста. АГ нередко предшествует развитию ХСН у больных с ревматическими пороками сердца. Кроме того, в 5-15% случаев АГ является единственной возможной причиной ХСН. Во Фремингемском исследовании АГ была третьей основной причиной ХСН после ИБС и ревматических пороков сердца. Однако у 60-70% больных ИБС и ревматическими пороками сердца АГ предшествовала развитию ХСН. По данным Фремингемского исследования, АГ (артериальное давление - АДі140/90 мм рт. ст.). предшествовала развитию ХСН более чем в 90% случаев [4]. По сравнению с лицами с нормальным уровнем АД у больных АГ риск развития ХСН повышен в 2 раза у мужчин и в 3 раза у женщин. Вероятность развития ХСН у больных с АГ возрастала в 2-6 раз при наличии инфаркта миокарда в анамнезе, электрокардиографических признаков гипертрофии ЛЖ, клапанных пороков сердца, а у женщин также и сахарного диабета. Относительный риск развития ХСН, связанный с АГ, меньше такового, связанного с перенесенным инфарктом миокарда (2,07-3,35 против 6,01-6,34). Тем не менее, учитывая большую распространенность АГ в популяции (39-59%), ее вклад в развитие ХСН оказывается больше, чем вклад инфаркта миокарда. Таким образом, по данным Фремингемского исследования, главным фактором риска развития ХСН в популяции является АГ. Риск развития ХСН значительно возрастает при сочетании АГ с инфарктом миокарда, клапанными пороками сердца и сахарным диабетом. Анализ результатов другого популяционного исследования Cardiovasсular Health Study (2000 г.), выполненного в США, подтвердил важную роль АГ в развитии ХСН у лиц пожилого возраста наряду с возрастом, мужским полом, ИБС, сахарным диабетом и гиперкреатининемией. Однако при многофакторном анализе оказалось, что только повышенное систолическое АД (САД) является независимым фактором риска развития ХСН, тогда как уровень диастолического АД (ДАД) не имеет самостоятельного значения. В исследовании Cardiovasсular Health Study индивидуальный относительный риск развития ХСН, связанный с повышенным систолическим АД, был сравнительно небольшим [1, 3-6]. Для сравнения: риск, связанный с наличием электрокардиографических признаков гипертрофии ЛЖ, составил 2,29, ИБС - 1,87 и сахарным диабетом - 1,78. Тем менее, учитывая, что распространенность повышенного САД (і140 мм рт. ст.) составляла 40,7% (ИБС - только 17,3%, а сахарного диабета - только 11,6%), на популяционном уровне риск развития ХСН, связанный с повышенным САД и ИБС, был почти одинаковым (12,78% и 13,08% против 8,3% для сахарного диабета). В других популяционных исследованиях обнаружена более низкая частота АГ у больных с ХСН, чем во Фремингемском исследовании, но распространенность АГ колебалась в очень широких пределах - от 8 до 80%. Как известно, ХСН может протекать не только с систолической дисфункцией ЛЖ, но и с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Основными причинами ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, которая чаще развивается у мужчин среднего возраста, служат ИБС (особенности после перенесенного инфаркта миокарда) и дилатационная кардиомиопатия. Вклад АГ в развитие ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, относительно небольшой (по сравнению с атерогенными дислипидемиями, злостным курением, сахарным диабетом, вирусной инфекцией и злоупотреблением алкоголем). Иное дело ХСН, протекающая с сохраненной систолической функцией ЛЖ, распространенность которой увеличивается с возрастом, достигая 50-60% среди женщин старше 65 лет. АГ, по-видимому, является основной причиной возникновения ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ, хотя обычно ее действие усиливается сопутствующими ИБС и сахарным диабетом. Вне всякого сомнения, АГ является одним из основных факторов риска возникновения ХСН. Однако вопрос о ее влиянии на прогрессирование ХСН остается открытым. Это может быть связано с несколькими причинами. Во-первых, больные с ХСН обычно находятся под более тщательным врачебным наблюдением и, как правило, получают как минимум комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретика. Это означает, что у больных с ХСН АГ контролируется эффективнее, чем у больных без ХСН. Во всяком случае, по данным длительных исследований (например, исследования MERIT-HF), смертность больных с ХСН не зависит от того, были ли у них в анамнезе указания на АГ или нет. В других проспективных исследованиях также не удалось доказать связь между смертностью больных с ХСН и повышенным АД. Так, по наблюдениям J.Ghali и соавт. (1992 г.), C.Rihal и соавт. (1994 г.), более высокий уровень САД сочетается с лучшей выживаемостью больных с ХСН. По данным исследования IN-CHF Registry (2002 г.), включавшего 1033 пожилых больных, повышенные уровни САД являются независимым от других факторов показателем выживаемости при ХСН. В проспективном исследовании ATLAS (2003 г.) показано, что чем выше исходные уровни САД, тем ниже смертность больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. Во-вторых, хотя АГ нередко предшествует возникновению инфаркта миокарда, повышенное АД часто снижается после трансмурального инфаркта миокарда, который обычно предшествует развитию ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. В результате у больного, перенесшего инфаркт миокарда, ко времени появления клинических симптомов ХСН уровень АД может быть нормальным или несколько повышенным, несмотря на сведения о тяжелой гипертензии в анамнезе. Более того, при ретроспективном анализе результатов крупного контролируемого исследования CIBIS-II (2001 г.), включавшего больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, смертность была наименьшая в подгруппе больных с САДі140 мм рт. ст. и достоверно увеличивались (в 1,74 раза) в подгруппе больных САД<120 мм рт. ст. Так или иначе, но, по данным длительных исследований (например, исследований MERIT-HF и CIBIS-II), смертность больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, практически не зависит от того, были ли у них в анамнезе указания на АГ или нет, однако увеличивается по мере снижения уровня САД. Следовательно, можно предположить, что при ХСН уровень АД остается повышенным главным образом у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ и, способствуя дальнейшему развитию гипертрофии ЛЖ, может вызывать или усугублять нарушения диастолической функции ЛЖ. Напротив, у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, снижение САД является неблагоприятным прогностическим признаком и отражает, по-видимому, снижение сердечного выброса по мере нарастания нарушений сократительной функции ЛЖ. Таким образом, указания на АГ имеются в анамнезе у подавляющего большинства больных с ХСН, однако лишь у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ уровень АД продолжает оставаться повышенным и может оказывать неблагоприятное влияние на течение и исходы ХСН. В любом случае повышенное АД у больных с ХСН требует лечения, причем особенно важно снизить повышенный уровень САД, который косвенным образом отражает величину посленагрузки на ЛЖ. С другой стороны, как следует из данных исследования CIBIS-II, у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, снижение САД<140 мм рт. ст. вряд ли целесообразно, если только для этой цели не используются ингибиторы АПФ и b-адреноблокаторы, которые одновременно вызывают обратное ремоделирование сердца и улучшают систолическую функцию ЛЖ. Благоприятные и нежелательные эффекты b-адреноблокаторов при ХСН Основной механизм действия b-адреноблокаторов при ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, заключается в ослаблении неблагоприятных эффектов активации симпатической нервной системы (СНС), которые опосредуются в основном норадреналином. На ранних стадиях ХСН активация симпатической нервной системы направлена на поддержание деятельности пораженного сердца, однако длительная активация этой системы вызывает ряд неблагоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему и почки. Так, при активации симпатико-адреналовой системы (САС) развивается периферическая вазоконстрикция и нарушается экскреция натрия почками, что ведет к увеличению после- и преднагрузки ЛЖ. Увеличивая частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сократимость миокарда, норадреналин может повышать потребность миокарда в кислороде и провоцировать развитие его ишемии. Активация САС может провоцировать развитие аритмий, поскольку она повышает автоматизм кардиомиоцитов, усиливая триггерную активность сердца и способствуя развитию гипокалиемии. Норадреналин, высвобождаемый при длительной активации САС, может вызывать гипертрофию миокарда и в то же время ограничивает способность коронарных артерий доставлять кровь к гипертрофированной стенке желудочков, что также приводит к развитию ишемии миокарда. Норадреналин также может потенцировать активность или эффекты ренин-ангиотензиновой и других нейрогуморальных систем. Наконец, стимулируя рост и окислительный стресс в высокодифференцированных клетках, норадреналин может вызывать запрограммированную гибель клеток, или апоптоз. Эти нежелательные эффекты активации СНС опосредуются a1-, b1- иb2-адренергическими рецепторами. К сожалению, применение b-адреноблокаторов, обладающих кардиодепрессивным действием, далеко не безопасно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ. Все b-адреноблокаторы могут вызывать декомпенсацию ХСН, особенно в начале терапии. Развитие декомпенсации сердечной недостаточности при лечении b-адреноблокаторами связывают как с отрицательным инотропным действием препаратов, так и с их способностью повышать общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). По наблюдениям M.Packer (1997 г.), декомпенсация сердечной недостаточности развивается в первые дни и недели после начала терапии b-адреноблокаторами у 10-20% больных с компенсированной ХСН, которые получают ингибитор АПФ, диуретики и дигоксин. Активация САС играет меньшую роль в патогенезе ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Тем не менее b-блокаторы широко используются при лечении этой формы ЛЖ-недостаточности благодаря своим антигипертензивным, антиишемическим, антиаритмическим и другим эффектам. Помимо прочего, b-адреноблокаторы могут уменьшать потребность миокарда в кислороде, снижать высвобождение ренина из почек. Клиническая фармакология b-адреноблокаторов Физиологические и патофизиологические эффекты норадреналина и адреналина опосредуются a- и b-адренергическими рецепторами. В настоящее время различают два типа a-адренорецепторов (a1- и a2-) и по меньшей мере три типа b-адренергических рецепторов (b1-, b2- и b3). Адренергические рецепторы разделяются на пресинаптические, постсинаптические и экстрасинаптические в зависимости от их расположения относительно синаптических мембран постганглионарного симпатического нерва. Пресинаптические a2- и b2-адренергические рецепторы контролируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. При стимуляции a-адренорецепторов высвобождение норадреналина уменьшается, в то время как при стимуляцииb2-адренорецепторов, наоборот, увеличивается. Иными словами, a2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи, а b2-адренорецепторы - по механизму положительной обратной связи. Знание физиологической роли пресинаптических a2- и b2-адренорецепторов важно для понимания некоторых фармакологических эффектов блокаторов a- и b-адренорецепторов, которые используются при лечении АГ и ХСН. Ясно, что в условиях блокады a2-адренорецепторов высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон увеличивается, а в условиях блокады b2-адренорецепторов, напротив, уменьшается. Постсинаптические a1-, a2-, b1-, b2- и b3-адренергические рецепторы располагаются в мембранах клеток-мишеней и опосредуют эффекты норадреналина, который высвобождается в синаптическую щель из окончаний постганглионарных симпатических нервов. Экстрасинаптические a2-, b2- и, по-видимому, b3-адренорецепторы опосредуют преимущественно эффекты адреналина, циркулирующего в крови. b-Адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой b1-адренергических рецепторов b-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать b2- и b3-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных b-адреноблокаторах, во втором - о b1-селективных препаратах. Способность различных b-адреноблокаторов блокировать b3-адренорецепторы недостаточно изучена. Из литературы можно заключить, что такие неселективные b-адреноблокаторы, как пропранолол и пиндолол, наряду с b2-рецепторами блокируют также b3-адренорецепторы, которые опосредуют липолиз и термогенез в коричневой жировой ткани (табл. 1). С другой стороны, такие высокоселективные b1-адреноблокаторы, как небиволол и бисопролол, по-видимому, не оказывают существенного влияния на функциональную активность b3-адренорецепторов. Поэтому можно предположить, что небиволол и бисопролол - наиболее безопасные среди доступных b-адреноблокаторов для длительного лечения АГ и ХСН не только у больных с хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом, но и у больных с метаболическим синдромом и эректильной дисфункцией. b-Адреноблокаторы помимо b1-селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше) различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д. Общепринятой классификации b-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1-адреноселективности: 1. b-Адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.); б) b1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.). 2. b-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (буциндолол, карведилол, лабетолол, пиндолол и др.); б) b1-селективные (небиволол, целипролол и др.) [5]. Нарушения гемодинамики у больных с ХСН характеризуются, помимо прочего, повышенным ОПСС, которое объясняется рефлекторной активацией САС и ренин-ангиотензиновой системы в ответ на уменьшение сердечного выброса. Поэтому для длительной терапии ХСН предпочтительнее использовать b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами. Из "вазодилатирующих" b-адреноблокаторов только о карведилоле известно, что он улучшает выживаемость у больных с ХСН. Что касается других "вазодилатирующих" b-адреноблокаторов, то они либо оказались неэффективными (например, буциндолол), либо вообще не изучались в крупных рандомизированных исследованиях (лабетолол, пиндолол, небиволол и целипролол). Возможно, это связано с тем, что механизмы сосудорасширяющего действия различных "вазодилатирующих" b-адреноблокаторов неодинаковы. Как известно, вазодилатация может быть обусловлена четырьмя основными механизмами (по отдельности и в комбинации друг с другом): 1) выраженной ВСА в отношении b2-адренорецепторов сосудов (например, у пиндолола и целипролола); 2) a1- и(или) a2-адренорецепторов (как у карведилола и лабетолола); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (как у небиволола); 4) прямым сосудорасширяющим действием. У некоторых "вазодилатирующих" b-адреноблокаторов механизм сосудорасширяющего действия, как правило, сложный. Так, предполагают, что в основе вазодилатации, вызываемой лабетололом, лежит не только блокада a1-адренорецепторов, но и некоторая ВСА в отношении b2-адренорецепторов. Вазодилатирующее действие буциндолола связывают с a1-адреноблокадой и прямым сосудорасширяющим действием. Механизм сосудорасширяющего действия "вазодилатирующих" b-адреноблокаторов имеет клиническое значение. Так, есть основания предполагать, что "вазодилатирующие" b-адреноблокаторы с выраженной ВСА в отношении b2-адренорецепторов (пиндолол, целипролол и др.) не оказывают кардиопротективного действия. Поэтому их применение менее предпочтительно или даже опасно у больных с высоким риском, например у больных с ХСН или больных, перенесших инфаркт миокарда. Кстати, именно из-за выраженной ВСА целипролол, который широко используется в Германии для лечения АГ и стенокардии, однако не разрешен для применения у больных, перенесших инфаркт миокарда. Из b-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии АГ и ХСН наиболее подходят b1-селективные препараты, которые в меньшей степени, чем неселективные b-адреноблокаторы, повышают ОПСС, по крайней мере в начале терапии. Ведь b1-селективные блокаторы блокируют b2-адренорецепторы, которые опосредуют дилатацию артерий и артериол. Кроме того, при лечении b1-селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (кофе или чай), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2-адренорецепторов. У большинства больных с ХСН ОПСС повышено, потому дальнейшее его повышение под влиянием b-адреноблокаторов особенно нежелательно, поскольку создаст дополнительную посленагрузку на ЛЖ, которая может вызвать декомпенсацию сердечной недостаточности. Поэтому из b-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств для лечения ХСН у больных с систолической дисфункцией ЛЖ используются лишь b1-селективные блокаторы, в то время как неселективные b-адреноблокаторы вроде пропранолола и тимолола, считаются небезопасными, особенно у больных с систолической дисфункцией ЛЖ. b1-Селективные адреноблокаторы больше подходят для длительного применения у больных с АГ и ХСН не только из-за того, что не вызывают существенного повышения ОПСС. b1-Селективные препараты, по определению, блокируют b1-адренорецепторы, которые опосредуют многие нежелательные для больных с АГ и ХСН эффекты гиперактивации САС, но оказывают минимальное влияние на b2- и b3-адренорецепторы, опосредующие в основном полезные эффекты катехоламинов. Из фармакологических эффектов блокады b2-адренорецепторов полезными при АГ и ХСН можно считать лишь предотвращение гипокалиемии путем блокады входа ионов калия в гепатоциты и эритроциты, а также антифибрилляторное действие, которое более выражено при одновременной блокаде b1- и b2-адренорецепторов (см. табл. 1). b1-Селективные адреноблокаторы более безопасны у больных с хронической обструктивной болезнью легких и в меньшей степени ухудшают липидный состав крови и метаболизм глюкозы, чем неселективные b-адреноблокаторы. К тому же есть мнение, что сосудорасширяющее действие b1-селективных препаратов несколько более выражено, чем действие неселективных b-адреноблокаторов [5, 6]. Возможно, это связано с тем, что при избирательной блокаде b1-адренорецепторов уменьшается образование ангиотензина II (в результате уменьшения секреции ренина) и увеличивается высвобождение простациклина из эндотелиальных клеток (см. табл.1). b-Адреноблокаторы, блокируя b2-адренорецепторы b-клеток поджелудочной железы, уменьшают секрецию инсулина, что сопровождается повышением базальных уровней глюкозы. По некоторым наблюдениям, b-адреноблокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, увеличивают риск развития сахарного диабета у больных гипертонической болезнью. Учитывая, что у 20-30% больных АГ или ХСН имеется сахарный диабет, неселективные b-адреноблокаторы не рекомендуется использовать для длительного лечения ХСН, если только они не обладают a-адреноблокирующими свойствами. Учитывая гемодинамические, бронхиальные и метаболические эффекты b1-адреноблокаторов, они больше подходят для длительной терапии ХСН, чем неселективные b-адреноблокаторы, особенно у больных с сопутствующим сахарным диабетом, обструктивным заболеванием легких, поражением периферических артерий, а также у злостных курильщиков. Теоретически, чем выше b1-селективность b-адреноблокатора, тем безопаснее его применение при ХСН. Исследования in vitro показали, что наибольшей b1-селективностью (в сравнении с b2-адренорецепторами) обладает небиволол (1: 290-295), несколько меньше она у бисопролола (1: 100-120). b1-Селективность умеренная у атенолола (1: 15-35), бетаксолола (1: 20-25), метопролола (1: 75-80) и целипролола (1: 70-100). Небольшая b1-селективность ацебутолола, буциндолола и карведилола, по-видимому, не имеет клинического значения (табл. 2). Некоторые авторы приводят другие значения индекса b1-селективности для бисопролола (1: 26 и 1: 75), бетаксолола (1: 35) и метопролола (1: 25). Различия в значениях индекса b1-селективности у некоторых b-адреноблокаторов связаны с тем, что для определения аффинности в опытах in vitro использовались различные методы и разные ткани (от морской свинки до человека) [7-12]. Следует помнить, что b1-селективность является относительной и наблюдается лишь при назначении сравнительно небольших доз "b1-селективных" препаратов. По этой причине рекомендуется не назначать даже высокоселективные b-адреноблокаторы (например, бисопролол или небиволол) больным с сопутствующей бронхиальной астмой или тяжелым обструктивным бронхитом. Сравнительная характеристика некоторых b-адреноблокаторов, которые применяются (или применялись) при лечении ХСН, приведена в табл. 2. Недавние исследования показали важное клиническое значение такого физико-химического свойства b-адреноблокаторов, как растворимость в жирах и воде. На основании растворимости в жирах и воде b-адреноблокаторы разделяют на три группы: 1. Липофильные (бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.). 2. Гидрофильные (атенолол, буциндолол, надолол, соталол и др.). 3. Амфофильные (ацебутолол, бисопролол, пиндолол др.). Наибольшей липофильностью обладают карведилол, небиволол, пенбутолол и пропранолол. Умеренная липофильность у альпренолола, окспренолола, тимолола, метопролола, пиндолола и ацебутолола. Напротив, атенолол, буциндолол, надолол и соталол плохо растворяются в жирах и относятся к гидрофильным b-адреноблокаторам. Вообще данные литературы, касающиеся степени липофильности отдельных b-адреноблокаторов, противоречивы. Так, J.Cruickshank [6] располагает b-адреноблокаторы в порядке убывания липофильности следующим образом: пенбутолол (179,0) >> пропранолол (20,2) > бисопролол (2,5) > окспренолол (2,3) > тимолол (1,2) > метопролол (1,0) > пиндолол (0,8) > ацебутолол (0,7) > бетаксолол (0,6) > целипролол (0,2) > надолол (0,07) > соталол (0,04) > атенолол (0,02). T. Clephas и соавт. [ 12] приводят иной порядок убывания липофильности b-адреноблокаторов: пенбутолол (179,0) >> небиволол (18,0) > метопролол (17,9) > тимолол (1,16) > пропранолол (0,98) > соталол (0,039) > атенолол (0,015). С другой стороны, M.Christ и M.Wehling [13], анализируя результаты крупных контролируемых исследований, в которых b-адреноблокаторы назначались после инфаркта миокарда, относят карведилол и пропранолол к высоколипофильным b-адреноблокаторам, метопролол, тимолол, пиндолол и ацебутолол - к препаратам с умеренной липофильностью и окспренолол и соталол - к препаратам с низкой липофильностью (или гидрофильным b-адреноблокаторам). До недавнего времени считалось, что от липофильных свойств зависят лишь фармакокинетические особенности b-адреноблокаторов. Так, липофильные b-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте. Обычно они метаболизируются в печени (80-100%). Основной путь элиминации липофильных b-адреноблокаторов следует учитывать при их назначении больным с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных b-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или сердечной недостаточностью, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (например, с циметидином или хлорпромазином). С другой стороны, известно, что у злостных курильщиков, а также у больных, получающих барбитураты, дифенилгидантоин (дифенин), рифампицин (рифампин), метаболизм липофильных b-адреноблокаторов в печени ускорен. Соответственно во всех этих случаях требуется назначать более высокие дозы препаратов. Гидрофильные b-адреноблокаторы (атенолол, буциндолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в желудочно-кишечном тракте. Обычно они в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Как правило, гидрофильные b-адреноблокаторы экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%) либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных b-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. У больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации (менее 30-50 мл/мин) суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных b-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином. Некоторые b-адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол и др.). Жиро- и водорастворимые (амфофильные) b-адреноблокаторы имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшейся в желудочно-кишечном тракте дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Сбалансированный клиренс ацебутолола и бисопролола обусловливает их большую безопасность при длительном применении у больных с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия амфофильных b-адреноблокаторов с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, дифенилгидантоином, рифампицином и др.). Благодаря этим свойствам ацебутолола и бисопролола применение их является более предпочтительным у пожилых людей (включая больных с АГ и ХСН), у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты. Недавно стало известно, что различия в физико-химических свойствах b-адреноблокаторов не только определяют основные особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, лишь липофильныеb-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием. Зависимость выраженности кардиопротективного действия b-адреноблокаторов от степени их липофильности подтверждается результатами рандомизированных исследований по применению различных препаратов у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Так, метаанализ 25 контролируемых исследований показал, что кардиопротективный эффект b-адреноблокаторов не зависит от наличия или отсутствия у них b1-селективности, но отчетливо зависит от таких дополнительных свойств, как ВСА и липофильность (S.Yusuf и соавт., 1985). Достоверное снижение смертности после инфаркта миокарда наблюдается при применении b-адреноблокаторов без ВСА - в среднем на 28%, и липофильных b-адреноблокаторов на 30% (табл. 3). В то же время, как можно видеть, ни b-адреноблокаторы с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол), ни гидрофильные b-адреноблокаторы (атенолол и соталол) при длительном применении не предупреждают летального исхода у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Следовательно, у больных, перенесших инфаркт миокарда, наиболее выраженное кардиопротективное действие оказывают липофильные b-адреноблокаторы без ВСА, а именно: метопролол, пропранолол и тимолол. Гидрофильные b-адреноблокаторы атенолол и соталол не улучшают выживаемости после инфаркта миокарда. Такой же вывод можно сделать из результатов другого метаанализа, выполненного N.Freemantle и соавт. (табл. 4). До 30-60% больных с ХСН умирают внезапно. Поэтому представляют интерес сведения о влиянии b-адреноблокаторов на риск внезапной сердечной смерти. По сводным данным, у больных, перенесших инфаркт миокарда, риск внезапной смерти значительно снижается при лечении липофильными b-адреноблокаторами, но не изменяется при лечении гидрофильными препаратами, в частности соталолом (табл. 5). Таким образом, результаты нескольких метаанализов указывают, что далеко не все b-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие. Два свойства отличают b-адреноблокаторы с выраженным кардиопротективным действием - липофильность и отсутствие ВСА. Два других свойства отличают b-адреноблокаторы, которые не оказывают существенного кардиопротективного действия, - гидрофильность и наличие ВСА. Поэтому для длительной терапии следует по возможности использовать только липофильные b-адреноблокаторы без ВСА, избегая при этом назначения не только препаратов с ВСА, но и гидрофильных b-адреноблокаторов. Клиническое значение, по-видимому, имеет само наличие уb-адреноблокатора липофильности, но не ее степень. Во всяком случае у больных с систолической дисфункцией ЛЖ b-адреноблокаторы с умеренной липофильностью бисопролол и метопролол столь же эффективно снижали смертность, как и высоколипофильные препараты типа карведилола и небиволола. Третье обстоятельство, которые определяет выбор b-адреноблокатора для длительного лечения АГ и ХСН, - это положительные результаты крупных и длительных контролируемых исследований, в которых продемонстрированы эффективность и безопасность того или иного b-адреноблокатора при ХСН. Таких исследований проведено немного, причем почти все они включали главным образом больных с ХСН, обусловленной выраженной систолической дисфункцией ЛЖ. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях доказана способность бисопролола, карведилола и метопролола CR/XL улучшать выживаемость больных с ХСН и снижать потребность в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН. В исследовании BEST (2001 г.) не удалось доказать, что способностью улучшать течение и исходы ХСН обладает буциндолол. Неооднозначные результаты исследования SENIORS (2005 г.), в котором оценивались эффективность и безопасность небиволола, можно объяснить тем, что в исследование включались пожилые больные независимо от наличия или отсутствия систолической дисфункции ЛЖ. Дальнейший анализ результатов исследования SENIORS показал, что среди больных моложе 75 лет с фракцией выброса ЛЖ не более 35% небиволол снижает смертность в среднем на 38%, т. е. сравним по эффективности с бисопрололом, карведилолом и метопрололом CR/XL. В сравнительном рандомизированном исследовании COMET (2001 г.) метопролола тартрат в обычной лекарственной форме оказался менее эффективным, чем карведилол (в среднем на 17-20%). Однако, учитывая, что в исследовании COPERNICUS (1999 г.) карведилол снижал смертность больных с ХСН на 34% по сравнению с плацебо, результаты исследования COMET можно рассматривать как косвенное доказательство того, что метопролола тартрат в обычной лекарственной форме, уступая по эффективности карведилолу, в то же время значительно превосходит плацебо, снижая смертность в среднем на 32-34%. Таким образом, в крупных и длительных контролируемых исследованиях получены доказательства того, что всего пятьb-адреноблокаторов (а именно: бисопролол, карведилол, метопролола CR/XL, метопролола тартрат и небиволол) способны улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН, обусловленной выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ЛЖ меньше 35-40%). Один из указанных пяти b-адреноблокаторов рекомендуется использовать для длительной терапии у больных с ХСН, обусловленной выраженной систолической дисфункцией ЛЖ, если только у них нет серьезных противопоказаний к назначению b-адреноблокаторов. Обычно b-адреноблокаторы назначают больным с ХСН, течение которой было предварительно стабилизировано с помощью ингибитора АПФ и диуретиков. Как правило, b-адреноблокатор назначают лишь после 2-4 нед терапии ингибитором АПФ [14]. Блокаторы b-адренорецепторов в лечении АГ у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ b-Адреноблокаторы, пригодные для лечения ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, различаются между собой несколькими фармакодинамическими и фармакокинетическими особенностями, которые по возможности следует принимать во внимание, когда эти b-адреноблокаторы назначаются в качестве антигипертензивных препаратов. Карведилол как блокатор a- и b-адренергических рецепторов оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем другие b-адреноблокаторы. В отличие от метопролола карведилол улучшает чувствительность тканей к действию инсулина и уменьшает экскрецию альбуминов с мочой. Благодаря этому он особенно полезен при лечении АГ у больных с сопутствующим метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2-го типа. С другой стороны, карведилол чаще вызывает или усиливает ортостатическую гипотонию, которая нередко встречается у пожилых больных с ХСН. Бисопролол и в особенности небиволол как b-адреноблокаторы с наибольшей селективностью являются препаратами выбора для лечения АГ у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Кроме того, бисопролол и небиволол, по-видимому, не оказывают существенного влияния на функциональную активность b3-адренорецепторов клеток коричной жировой ткани. Поэтому они в наименьшей степени вызывают развитие инсулинорезистентности и увеличение массы тела, а значит, особенно полезны при лечении АГ у больных с метаболическим синдромом. Другое преимущество бисопролола и небиволола также заключается в том, что они оказывают минимальное влияние на функциональную активность b3-адренорецепторов: они не вызывают эректильной дисфункции или вызывают ее значительно реже, чем другие b-адреноблокаторы. Бисопролол, метопролола-CR/XL и небиволол (в отличие от карведилола и метопролола тартрата) эффективны при приеме 1 раз в день. Поэтому, как можно ожидать, приверженность больных к длительному приему этих b-адреноблокаторов будет выше, чем приверженность к 2-кратному приему карведилола и метопролола тартрата. Стоимость b-адреноблокатора - другое важное обстоятельство, определяющее приверженность больных к длительной терапии. В этом отношении преимущества на стороне метопролола тартрат в обычной и ретардной форме. Выше стоимость лечения бисопрололом и карведилолом, которые доступны в России как в качестве оригинальных препаратов, так и в качестве генериков. АД повышено примерно у половины больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, причем АГ у них, как правило, носит умеренный характер. Лечение АГ у больных с систолической дисфункцией ЛЖ обычно не представляет существенных трудностей. Современные рекомендации по лечению ХСН предполагают, что все больные с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, обязательно должны получать ингибитор АПФ, b-адреноблокатор и диуретики. В подавляющем большинстве комбинации трех лекарственных препаратов с антигипертензивным действием достаточно для того, чтобы контролировать АГ. При недостаточной антигипертензивной эффективности "тройной" комбинации для лечения АГ у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, к терапии рекомендуется добавить один из двух антагонистов кальция с доказанной безопасностью - амлодипин или фелодипин-ретард. Таблица 1. Преимущественная органная локализация трех подтипов b-адренорецепторов и эффекты их блокады Органная локализация Подтип b-рецепторов Эффект блокады Нервная система b1-Рецепторы ? b2-Рецепторы Торможение высвобождения норадреналина из постсинаптических окончаний Ухудшение настроения и другие психоневрологические нарушения Сердце b1-Рецепторы Уменьшение частоты и силы сокращений миокарда (отрицательное хроно- и инотропное действие; b1>b2) Удлинение диастолы, а значит - времени перфузии миокарда Уменьшение скорости расслабления ЛЖ в диастолу (отрицательное люзитропное действие; b1>b2) Замедление проведения импульса через атриовентрикулярный узел (отрицательное дромомотропное действие) Снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное, или антифибрилляторное, действие; b1+b2) Удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий (профилактика мерцания предсердий) Торможение апоптоза (предотвращение гибели кардиомиоцитов в периинфарктной зоне, а также при ХСН) Констрикция коронарных артерий, а значит - уменьшение коронарного кровотока b2-Рецепторы Стимуляция апоптоза (возможный вклад в обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных с АГ) b3-Рецепторы Увеличение частоты и силы сокращений миокарда (положительное хроно- и инотропное действие; b1>b2) Увеличение функциональной активности b1-рецепторов, которая обычно снижается при ХСН Почки b1-Рецепторы Уменьшение секреции ренина (b1>b2) b2-Рецепторы Констрикция почечных артерий, а значит - уменьшение почечного кровотока (b1+b2) Системные артерии b1-Рецепторы Увеличение синтеза простациклина в эндотелиальных клетках (и косвенным образом вазодилатация и торможение агрегации тромбоцитов). Уменьшение высвобождения ингибитора тканевого активатора плазминогена типа 1 (усиление фибринолитической активности крови) b2-Рецепторы Вазоконстрикция с увеличением ОПСС и посленагрузки на ЛЖ, что нежелательно для больных с АГ и ХСН Вазоконстрикция с гипертензивной реакцией на выброс адреналина из надпочечников, например во время курения, при гипогликемии и т.д. Констрикция с уменьшением кровотока по артериям нижних конечностей (слабость в ногах, похолодание конечностей), что нежелательно для больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и перемежающейся хромотой. Увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена (усиление фибринолитической активности крови) Бронхи b1-Рецепторы ? b2-Рецепторы Бронхоконстрикция (вплоть до бронхоспазма), что нежелательно у больных с сопутствующим обструктивным заболеванием легких (b1>b2) Глаза b1-Рецепторы Уменьшение образования внутриглазной жидкости (повышение внутриглазного давления; b1>b2) b2-Рецепторы Увеличение слезоотделения (риск развития сухого конъюнктивита; b1+b2) Печень b1-Рецепторы Констрикция печеночных артерий (и косвенным образом снижение давления в воротной вене), что полезно при портальной гипертензии у больных циррозом печени (b1+b2) b2-Рецепторы Торможение гликогенолиза и глюконеогенеза, а значит, уменьшение высвобождения глюкозы в ответ на гипогликемию (повышенный риск развития гипогликемии при инсулинотерапии и назначении пероральных сахароснижающих препаратов). Торможение калий-натриевого насоса, а значит, уменьшение входа ионов калия внутрь гепатоцитов (предотвращение гипокалиемии) Эритроциты b1-Рецепторы ? b2-Рецепторы Торможение калий-натриевого насоса, а значит, уменьшение входа ионов калия внутрь гепатоцитов (предотвращение гипокалиемии) Жировая ткань и липиды крови b1-Рецепторы Торможение активности липопротеидлипазы, которая катализирует расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот, а значит - повышение уровня триглицеридов в крови (b1+b2) Сексуальная функция b3-Рецепторы b2-Рецепторы Таблица 2. Cравнительная характеристика b-адреноблокаторов, которые используются (или использовались) при лечении ХСН Препарат b1-Селективность* ВСА a-Блокада Липофильность Другие свойства Пропранолол 0 (1: 2) 0 +3 Препарат-прототип Атенолол +2 (1: 15-35) 0 0 -1 Длительное действие Бетаксолол +2 (1: 35-40) 0 0 +1 Сверхдлительное действие Бисопролол +3 (1: 100-120) 0 0 +2 Длительное действие Буциндолол 0 +1 + (a1) -1 Вазодилатация Карведилол 0 (1: 7) 0 +2 (a1) +3 Вазодилатация Метопролол +2 (1: 75-80) 0 0 +2 Метопролол CR/XL +2(1: 75-80) 0 0 +2 Длительное действие Небиволол +4 (1: 290-295) 0 0 +3 Вазодилатация Соталол 0 0 0 -1 Антиаритмические свойства препаратов III класса Целипролол +2 (1: 70-100) +2 (b2) +1 (a2) 0 Вазодилатация * В скобках указаны значения индекса b1-селективности. Таблица 3. Кардиопротективная эффективность b-адреноблокаторов после инфаркта миокарда в зависимости от их дополнительных свойств* Тип b-адреноблокатора Снижение риска смерти, % b-Адреноблокаторы со ВСА (альпренолол, окспренолол, пиндолол и практолол; 11 исследований) 10 b-Адреноблокаторы без ВСА (14 исследований) 28 (p<0,05) В том числе: Неселективные b-адреноблокаторы (пропранолол, соталол и тимолол; 6 исследований) 27 (p<0,05) b1-Селективные блокаторы (атенолол и метопролол; 8 исследований) 31 (p<0,05) * Метаанализ S.Yusuf и соавт. (1985 г.), с изменениями и дополнениями, касающимися липофильных и гидрофильных b-адреноблокаторов. Таблица 4. Влияние длительной терапии b-адреноблокаторами на смертность больных, перенесших инфаркт миокарда* Препараты b1-Селективность ВСА Относительный риск смерти b-Адреноблокаторы (в целом) 0,77 (0,69-0,85) В том числе: Гидрофильные b-адреноблокаторы Атенолол +2 0 1,02 (0,52-1,99) Соталол 0 0 0,81 (0,54-1,21) Липофильные b-адреноблокаторы Альпренолол 0 +2 0,83 (0,59-1,17) Ацебутолол +1 +1 (b1) 0,49 (0,25-0,93) Карведилол 0 0 0,77 (0,60-0,98) Метопролол +2 0 0,80 (0,66-0,96) Окспренолол 0 +2 (b1=b2) 0,91 (0,71-1,17) Пиндолол 0 +3 (b2) 0,96 (0,60-1,55) Практолол +2 0 0,80 (0,63-1,02) Пропранолол 0 0 0,71 (0,59-0,85) Тимолол 0 0 0,59 (0,46-0,77) * Метаанализ N.Freemantle и соавт. (1999 г.), с изменениями и дополнениями, касающимися карведилола. Таблица 5. Влияние длительной терапии b-адреноблокаторами на риск внезапной сердечной смерти после инфаркта миокарда Препарат (число исследований) Липофильность Снижение риска, % Тимолол (1) +2 51 Метопролол (5) +2 41 Ацебутолол (1) +1 30 Пропранолол (1) +3 28 Соталол (1) -1 -7 Все другие (7 исследований) - 30 Карведилол (CAPRICORN) +3 26 У больных с противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ b-адреноблокаторы приходиться применять в комбинации с диуретиками или блокаторами альдостероновых рецепторов. В связи с этим возникает вопрос: насколько эффективна и безопасна терапия b-адреноблокатором без ингибитора АПФ? Ретроспективный анализ нескольких исследований показал, что у стабильных больных с умеренной ХСН b-адреноблокаторы по эффективности не уступают ингибиторам АПФ, хотя наиболее значительное улучшение сократительной функции ЛЖ и снижение смертности достигается при комбинировании ингибитора АПФ и b-адреноблокатора. Недавно завершено крупное проспективное исследование CIBIS-III (2004 г.), в котором изучались эффективность и безопасность терапии b-адреноблокатором бисопрололом без ингибитора АПФ у больных со стабильной ХСН. В течение первых 6 мес исследования одна половина больных получали бисопролол (до 10 мг/сут), а другая половина - ингибитор АПФ эналаприл (до 20 мг/сут). В дальнейшем все больные получали комбинацию ингибитора АПФ и b-адреноблокатора. Анализ смертности за 6 мес показал, что на фоне приема бисопролола выживаемость больных с ХСН значительно, хотя и недостоверно, выше, чем на фоне приема эналаприла (в среднем на 28%) [15]. Это указывает на то, что бисопролол может без особых опасений назначаться больным с ХСН, которые по какой-либо причине не получают ингибиторов АПФ. Данные CIBIS-III согласуются с результатами исследования CARMEN (2002 г.), в котором сравнивали эффекты карведилола и эналаприла, назначавшихся в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом. В исследовании CARMEN также не обнаружено существенных различий в длительной эффективности карведилола и эналаприла у больных с ХСН, хотя наиболее эффективной была комбинация b-адреноблокатора и ингибитора АПФ. Таким образом, в контролируемых исследованиях CIBIS-III и CARMEN доказано, что применение бисопролола, карведилола и, по-видимому, других b-адреноблокаторов может быть не только эффективным, но и безопасным у больных с ХСН, у которых имеются противопоказания к назначению ингибиторов АПФ. Блокаторы b-адренорецепторов в лечении АГ у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ В отличие от больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ АГ служит фактором риска не только возникновения, но и прогрессирования ХСН, вызывая (или усугубляя), например, диастолическую функцию ЛЖ. Поэтому у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ важно не только снижать АД до целевого уровня (<140/90 мм рт. ст.), но и добиваться обратного развития гипертрофии ЛЖ с помощью b-адреноблокаторов и других антигипертензивных препаратов. У больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, возможности использования b-адреноблокаторов ограничены, поскольку все они в той или иной мере оказывают кардиодепрессивное действие. Иное дело ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ, у которых кардиодепрессивное действие b-адреноблокаторы не имеет клинического значения. Для лечения АГ у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ теоретически можно использовать любые b-адреноблокаторов, а не только бисопролол, карведилол, метопролола CR/XL, метопролола тартрат и небиволол. Однако с точки зрения нарушений центральной гемодинамики для длительного применении лучше использовать селективные b1-адреноблокаторы, которые оказывает минимальное влияние на ОПСС, причем чем выше индекс b1-селективности препарата, тем лучше (см. табл. 2). Целесообразно также использование карведилола, который как блокатор a- и b-адренергических рецепторов уменьшает ОПСС и таким образом уменьшает посленагрузку на ЛЖ. Как и в случае больных, перенесших инфаркт миокарда, для длительного лечения АГ у больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ лучше использовать липофильные b-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности, о которых известно, что они обладают кардиопротективным действием (см. табл. 3, 4). С точки зрения влияния препаратов на качество жизни для длительной терапии АГ наиболее подходят бисопролол и в особенности небиволол как b-адреноблокаторы с наибольшей селективностью в отношении b1-адренорецепторов. Бисопролол и небиволол можно считать препаратами выбора для лечения АГ у больных хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом. Немаловажное значение имеет также то обстоятельство, что они не вызывают эректильной дисфункции или вызывают ее значительно реже, чем другие b-адреноблокаторы. При недостаточной антигипертензивной эффективности b-адреноблокаторов их комбинируют с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, селективными блокаторами a1-адренорецепторов (в частности, доксазозином). Можно использовать как свободные, так и фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, например фиксированную комбинацию метопролола CR/XL и ретардной формы фелодипина, которая выпускается под названием "Логимакс". С другой стороны, популярные в прошлом комбинации b-адреноблокатора пропранолола или атенолола и тиазидного диуретика в настоящее время считаются не совсем рациональными, поскольку они увеличивают риск развития сахарного диабета и потому их применение нежелательно у больных с метаболическим синдромом. Правда, в последние годы созданы фиксированные комбинации высокоселективных b-адреноблокаторов и низких доз тиазидных диуретиков, которые не вызывают гипокалиемии и оказывает минимальное влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Среди таких комбинаций можно назвать комбинацию 2,5 мг (или 5 мг, или 10 мг) бисопролола и 6,25 мг гидрохлортиазида, которая выпускается под названием "Лозол". Таким образом, в настоящее время различают два основных типа ХСН, в основе которых лежит дисфункция миокарда ЛЖ - ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, и ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Существование двух типов ХСН, дифференцировать которые можно лишь после эхокардиографического исследования и определения фракции выброса ЛЖ, следует учитывать при выборе b-адреноблокатора для длительной терапии АГ у больных с ХСН. Для лечения АГ у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, можно использовать лишь один из пяти b-адреноблокаторов, эффективность и безопасность которых установлена в крупных рандомизированных исследованиях. При ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ выбор b-адреноблокаторов для лечения АГ значительно шире; тем не менее следует по возможности отдавать предпочтение липофильным b-адреноблокаторам без ВСА, кардиопротективная эффективность которых установлена в контролируемых исследованиях у больных, перенесших инфаркт миокарда.

About the authors

D V Preobrazhenskiy

E V Tarykina

B A Sidorenko

T A Ermakova

T M Stetsenko

S A Pataraya

References

Supplementary files