Vozmozhnost' korrektsii Ravelom SR faktorov riska pri arterial'noy gipertenzii na fone ozhireniya

Abstract

Особенности патогенеза АГ при ожирении (задержка натрия и жидкости, развитие гиперволемии, повышенное содержание натрия в стенке сосудов и вазоконстрикция) делают в этом случае диуретики одним из наиболее предпочтительных классов антигипертензивных препаратов. Однако возможные негативные эффекты тиазидных диуретиков существенно ограничивают их широкое применение у "проблемных" пациентов, к которым относятся больные с АГ и ожирением. Возможным решением этой проблемы является использование вместо классических тиазидных диуретиков метаболически нейтрального индапамида. В этой связи было проведено исследование по сравнению терапевтической эффективности и метаболической нейтральности гидрохлортиазида и индапамида СР (Равел СР; "KRKA", Словения).

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе от инфаркта миокарда и мозгового инсульта. В последнее время в центре внимания оказалась группа пациентов, у которых повышение артериального давления (АД) происходит на фоне метаболического синдрома [3]. Особенности антигипертензивной терапии у этой категории больных нашли отражение во 2-й редакции Российских рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.). Однако в существующих международных и национальных рекомендациях особенности антигипертензивной терапии при ожирении не обсуждаются. Очевидно, что метаболический синдром и ожирение являются весьма разными клиническими состояниями, а следовательно, и подходы к снижению АД в этих случаях могут быть разными. Особенностями патогенеза АГ при ожирении являются дисфункция эндотелия сосудов (избыток вазоконстрикторов и дефицит вазодилататоров, прежде всего оксида азота), повышение активности симпатоадреналовой системы (высокий уровень лептина), спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса, усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью), задержка жидкости и гиперволемия, повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов, ночное обструктивное апноэ [3, 5]. У подавляющего числа пациентов с АГ и ожирением имеется инсулинорезистентность. У этих больных также наблюдается раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, достаточно быстро приводящая к дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, гипофильтрация в почках и микроальбуминурия). Типичными метаболическими нарушениями при АГ являются нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. Эти особенности существенно влияют на выбор гипотензивного препарата для коррекции АД у больных с ожирением [8]. Особенности патогенеза АГ при ожирении (задержка натрия и жидкости, развитие гиперволемии, повышенное содержание натрия в стенке сосудов и вазоконстрикция) делают в этом случае диуретики одним из наиболее предпочтительных классов антигипертензивных препаратов. Однако возможные негативные эффекты тиазидных диуретиков существенно ограничивают их широкое применение у "проблемных" пациентов, к которым относятся больные с АГ и ожирением. Возможным решением этой проблемы является использование вместо классических тиазидных диуретиков метаболически нейтрального индапамида. В этой связи было проведено исследование по сравнению терапевтической эффективности и метаболической нейтральности гидрохлортиазида и индапамида СР (Равел СР; "KRKA", Словения). Таблица 1. Исходные антропометрические и лабораторные показатели у пациентов, рандомизированных на терапию Равелом СР и ГХТЗ Показатель Равел СР ГХТЗ Средний возраст, лет 48,10±4,80 51,20±5,10 ИМТ, кг/м2 31,10±3,90 33,60±4,10 Окружность талии/окружность бедер, см 0,92±0,11 0,91±0,11 Жировые отложения, % 63,40±7,90 64,60±7,80 САД, мм рт. ст. 154,20±6,90 152,10±7,70 ДАД, мм рт. ст. 96,20±4,40 97,10±4,20 Рис. 1. Сравнительное исследование Равела SR и ГХТЗ при АГ и ожирении. Таблица 2. Динамика показателей СМАД при лечении Равелом СР и ГХТЗ Показатель Равел СР ГХТЗ исходно 12 нед терапии исходно 12 нед терапии САД сутки, мм рт. ст. 157,2±5,8 138,1±3,9* 153,5±5,2 144,7±4,8* ДАД сутки, мм рт. ст 96,1±3,2 79,9±2,8* 95,2±3,2 86,9±3,1* *p<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рис. 2. Потенциальные возможности антигипертензивных препаратов при ожирении (по: Reisin E. Hypertension premier, ed. AHF, 1990; p. 417) Группа препаратов "+" "-" Диуретики Диурез, натрийурез, снижение СВ и ОПСС Повышение уровняТГ, ЛПНП, инсулинорезистентность Бета-адреноблокаторы Снижение активности САС и СВ Повышение уровня ТГ, ЛПНП, инсулинорезистентность Центрального действия Снижение активности САС, инсулинорезистентности и ОПСС Седация, прибавка массы тела, задержка жидкости Альфа-адреноблокаторы Снижение липидов, инсулинорезистентности и ОПСС Ортостатическая гипотония Антагонисты кальция Диурез, снижение инсулинорезистентности, ОПСС, ГЛЖ Отеки ИАПФ Снижение инсулинорезистентности, ОПСС, ГЛЖ Кашель Примечание. ГЛЖ - гипертрофии левого желудочка; ОПСС - общепериферическое сопротивление; САС - симпатоадреналовая система; СВ - сердечный выброс; ТГ - триглицеридов. Таблица 3. Изменение СПВ и гипертрофии левого желудочка при терапии Равелом СР и ГТХЗ Показатель Равел СР ГХТЗ исходно 12 нед терапии исходно 12 нед терапии СПВ КФ, м/с 12,9±3,1 10,8±2,9* 13,1±3,1 12,7±3,1 СПВ КР, м/с 11,8±2,9 10,1±2,8* 11,6±3,1 10,9±3,0 ТМЗСЛЖ, мм 1,2±0,1 1,1±0,1* 1,2±0,1 1,2±0,1 *p<0,05 по сравнению с исходными значениями. Таблица 4. Динамика лабораторных показателей при лечении Равелом СР и ГХТЗ (M±m, ммоль/л) Показатель Равел СР ГХТЗ исходно 12 нед терапии исходно 12 нед терапии Общих ХС 7,6±1,3 6,6±0,9 7,4±1,6 7,1±1,1 Триглицериды 3,2±0,7 2,7±0,5* 2,9±0,6 2,9±0,5 ХС ЛПНП 3,9±1,0 3,4±0,8 3,8±1,1 3,7±0,9 ХС ЛПВП 0,8±0,2 1,0±0,3* 0,9±0,3 0,9±0,3 Глюкоза натощак 6,5±0,6 5,8±0,5* 6,6±0,7 6,9±0,7* Глюкоза постпрандиальная 9,1±1,1 7,9±0,9* 8,9±1,1 9,9±0,9* Калий крови 4,4±0,4 4,3±0,4* 4,5±0,4 3,8±0,3* Мочевая кислота 318±29 322±27 324±26 353±24 *p<0,05 по сравнению с исходными значениями. Материалы и методы В открытое клиническое исследование были включены 40 пациентов (16 мужчин и 24 женщины) от 18 до 60 лет, имевшие индекс массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2. Нарушение толерантности глюкозы определяли при ее уровне в плазме крови натощак <7 ммоль/л и после перорального приема 75 мг глюкозы >7,8 и <11,1 ммоль/л. Систолическое АД (САД), определенное методом Короткова, согласно критериям включения должно было быть в положении сидя ³140 мм рт. ст. и <160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) ³90 мм рт. ст. и <100 мм рт. ст. В исследование допускалось включение пациентов, не принимавших гипотензивные препараты, или после "отмывочного" периода, составлявшего 2 нед. Дизайн открытого рандомизированного сравнительного исследования представлен на рис. 1. Пациенты были рандомизированы "методом конвертов" на две группы: больные 1-й группы принимали Равел СР в суточной дозе 1,5 мг, 2-й группы - гидрохлортиазид (ГХТЗ) в суточной дозе 25 мг в течение 12 нед, а затем переводилась на терапию Равелом СР в суточной дозе 1,5 мг. В каждой группе применяли немедикаментозные мероприятия по изменению образа жизни и снижению массы тела (диета, повышение физической активности). Препараты для снижения массы тела ни в одной из групп не использовались. По исходным характеристикам пациенты сравниваемых групп не различались (табл. 1). Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводилось суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), измерение скорости распространения пульсовой волны (СПВ), лабораторное обследование. СМАД проводили на аппарате "SpaceLabs 90207" (США). В дневные часы (7:00-23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные (23:00-7:00) - каждые 30 мин. Использовалась специальная манжета для измерения АД у тучных пациентов. Кроме того, рассчитывался коэффициент Trough-to-peak (T/P). Для этого сравнивались 2 показателя: показатель снижения АД в конце интервала между приемами препарата (trough - остаточное действие) и показатель наибольшего снижения АД в течение всего интервала (peak - пиковое действие). Измерение СПВ осуществлялось с помощью компьютеризированного устройства Colson (протокол исследования и оборудование, аналогичное таковому в исследовании Complior, который автоматически рассчитывал СПВ). Прибор регистрирует и анализирует форму пульсовой волны в сонной и бедренной артериях, а затем время задержки пульсовой волны между сонной и лучевой артериями. При этом с учетом влияния дыхательного цикла на СПВ исследование производится за 10 сердечных циклов. Рассчитывается среднее значение времени задержки. Расстояние (D), пройденное пульсовой волной, измеряется по поверхности тела между точками регистрации: каротидно-феморальная СПВ (КФ СПВ) - от яремной вырезки грудины до пульсации бедренной артерии в паховой области, и каротидно-радиальная скорость (КР СПВ) - от яремной вырезки грудины до пульсации лучевой артерии в области шиловидного отростка. Время (t), за которое пульсовая волна проходит эти расстояния, определяется автоматически. СПВ определяется как отношение D/t. Для повышения точности определение СПВ проводилось 4 раза двумя разными исследователями и рассчитывалось его среднее значение. ЭхоКГ проводили на приборе ALOKA 2000 по стандартной методике. Для определения количества жировых отложений использовался OMRON BF-306. Статистическую обработку результатов проводили с использованием статистических программ BMDP. Данные представлены в виде M±m, где М - среднее, m - стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении p<0,05. Сравнение межгрупповой эффективности разных методов лечения проводилось с использованием теста Даннетта (Dunnett's test) по изменению показателя в сравнении с его исходным уровнем и стандартизации по нему (a=5%). Результаты исследования Представлены результаты первой части (12 нед) сравнительного исследования эффективности и метаболической безопасности Равела СР и ГХТЗ. По данным СМАД, через 4 нед на фоне соблюдения рекомендаций по диете и здоровому образу жизни достоверного снижения среднесуточного САД и ДАД в обеих группах выявлено не было. При лечении Равелом СР (табл. 2) наблюдалось выраженное снижение среднесуточного САД и ДАД на 12,1 и 16,8% (p<0,05) соответственно, а при терапии ГХТЗ - на 5,7 и 8,7% (p<0,05). Эти различия между группами были статистически достоверными. При этом достоверных изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) ни в одной из групп отмечено не было. Целевой уровень АД был достигнут у 56% пациентов, принимавших Равел СР, и 41%, принимавших ГХТЗ. При расчете показателя T/P (по данным СМАД) для САД в группе больных, получавших Равел СР, он составил 67,1%, а ГХТЗ - 41,2%. Снижение АД наблюдалось на фоне уменьшения ИМТ пациентов в группе Равела СР на 1,9 кг/м2 (p<0,05) и в группе ГХТЗ на 2,0 кг/м2 (p<0,05). Однако только в группе Равела СР имело место достоверное уменьшение жировых отложенийна на 4,9% (p<0,05) против 2,1% (p>0,05) в группе ГХТЗ. СПВ является показателем, отражающим эластичность артерий, поскольку она в значительной степени зависит не только от отношения толщины стенки к радиусу, но и от растяжимости сосудов [1]. При лечении Равелом СР наблюдалось снижение КФ и КР СПВ на 16,2 и 14,4% соответственно (p<0,05), а при терапии ГХТЗ - на 3,1 и 6,0% (p>0,05). Достоверное снижение толщины миокарда задней стенки левого желудочка (ТМЗСЛЖ) наблюдалось только после лечения Равелом СР (на 8,3; p<0,05). При межгрупповом анализе выявлены достоверные различия по снижению СПВ и ТМЗСЛЖ между группами по тесту Даннетта при a=5% и более (табл. 3). Повышение АД при ожирении часто сочетается с компонентами метаболического синдрома - нарушениями липидного и углеводного обмена - что приводит к экспоненциальному росту риска развития сердечно-сосудистых осложнений. На фоне терапии Равелом СР было отмечено достоверное снижение содержания триглицеридов (на 15,6%) и повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 16,6 и 13,8% соответственно; p<0,05). Соблюдение рекомендаций по диете и здоровому образу жизни привело к значительному снижению уровня общего холестерина (ХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) крови (на 13,6 и 25% соответственно, p<0,05). Достоверных изменений других показателей липидного обмена в группе Равела СР и ГХТЗ не выявлено (табл. 4). На фоне терапии Равелом СР было отмечено достоверное снижение уровня глюкозы в крови натощак и после нагрузочного теста (на 10,7 и 13,1% соответственно; p<0,05). В группе пациентов, получавших ГХТЗ, наблюдалось повышение уровня глюкозы в крови как натощак, так и после нагрузочного теста [на 4,5% (p>0,05) и 11,2% (p<0,05) соответственно]. Равел СР не влиял на уровень калия и мочевой кислоты в крови, в то время как ГХТЗ вызывал снижение калия на 15,5% (p<0,05) и повышение уровня мочевой кислоты на 8,9% (p>0,05). Обсуждение результатов Полученные результаты еще раз [2] выявили существенные различия между диуретиками - индапамидом (Равел СР) и ГХТЗ - по таким факторам сердечно-сосудистого риска, как избыточная масса тела, уровень глюкозы крови натощак и после нагрузки, а также нарушения липидного спектра крови. Монотерапия Равелом СР позволяет добиться целевого уровня АД у значительно большего числа пациентов с ожирением и АГ, чем лечение ГХТЗ. Необходимо отметить, что ГХТЗ использовался в максимально низкой дозе. Это значит, что, учитывая наличие у него дозозависимого гипотензивного эффекта, можно предположить, что при использовании его в дозе 12,5 мг в сутки снижение АД было бы еще меньшим. Кроме того, низкий показатель T/P у ГХТЗ свидетельствует о плохом контроле АД в течение 24 ч. Благоприятное влияние Равела СР, по сравнению с ГХТЗ, на сосудистую эластичность и гипертрофию миокарда левого желудочка, по-видимому, является следствием его более выраженного гипотензивного эффекта и лучшего контроля АД на протяжении суток. Очень важным является тот факт, что Равел СР благоприятно влиял на показатели липидного и углеводного обмена, в то время как ГХТЗ усугублял выраженность гипергликемии. Негативное влияние ГХТЗ на уровень глюкозы может быть связано с его гипокалиемическим эффектом [6]. Кроме того, при терапии ГХТЗ имела место выраженная тенденция к повышению уровня мочевой кислоты, что свидетельствует о негативном влиянии препарата на пуриновый обмен. Оба сравниваемых препарата практически одинаково уменьшали величину ИМТ, однако только при терапии Равелом СР имело место сокращение жировых отложений. Это можно объяснить тем, что ГХТЗ снижает массу тела исключительно за счет выведения жидкости, а Равел СР, уменьшая инсулинорезистентность и гипертриглицеридемию, непосредственно влияет на обменные процессы в жировой ткани. Сходные эффекты индапамида СР имели место и в исследовании МИНОТАВР [9], а ГХТЗ в исследованиях CROSS и TROPHY [2, 7]. Полученные результаты позволяют рассматривать индапамид СР как препарат выбора среди диуретиков для лечения АГ при ожирении, учитывая не только его высокую антигипертензивную активность, но и спектр положительного влияния на эластичность сосудов, гипертрофию миокарда и метаболические показатели. Терапия ГХТЗ еще раз подтвердила обоснованность опасений о ее негативных метаболических последствиях (рис. 2). Окончание второго этапа исследования позволит оценить стабильность и дальнейшую динамику достигнутых клинических и метаболических эффектов при монотерапии Равелом СР и целесообразность замены классического тиазидного диуретика ГХТЗ на индапамид СР для устранения негативных метаболических эффектов. Выводы 1. Терапия Равелом СР у больных с АГ и ожирением позволяет достичь целевого АД на 15% чаще, чем лечение ГХТЗ в суточной дозе 25 мг. 2. Улучшение эластичности сосудов и уменьшение гипертрофии миокарда наблюдается только при терапии Равелом СР. 3. Равел СР положительно влияет на уровень триглицеридов, ЛПВП и глюкозы крови. 4. ГХТЗ отрицательно влияет на уровень глюкозы, калия и мочевой кислоты.