Β-ADRENOBLOKATORY: MESTO IKh PRIMENENIYa PRI ARTERIAL'NOY GIPERTONII V SOVREMENNYKh USLOVIYaKh

Abstract

Β–Адреноблокаторы (БАБ), по данным многочисленных зарубежных и российских исследований, относятся к одному из основных антигипертензивных классов лекарственных препаратов.Тем не менее более широкому применению БАБ препятствуют побочные эффекты, которые они могут вызывать.Следует отметить, что большинство из описанных побочных эффектов чаще встречается при назначении неселективных или малоселективных БАБ, утрачивающих или снижающих ее при назначении в больших дозах. В последние годы все большее распространение в повседневной клинической практике получают более современные представители класса БАБ. Одним из них является метопролола сукцинат в форме замедленного высвобождения – Беталок ЗОК. Эта лекарственная форма представляет собой таблетку, разработанную на основании высоких фармацевтических технологий.

Full Text

Β–Адреноблокаторы (БАБ), по данным многочисленных зарубежных и российских исследований, относятся к одному из основных антигипертензивных классов лекарственных препаратов. История создания БАБ началась в 1948 г., когда З.Ахлквист предположил, что стимулирующее действие катехоламинов на сердечно-сосудистую систему опосредуется через два типа адренорецепторов. В конце 50-х годов Д.Блек выделил БАБ атенолол, а в 1964 г. в Британском медицинском журнале было опубликовано первое сообщение о его применении для лечения артериальной гипертонии (АГ) и ИБС. Позже было показано, что БАБ эффективны не только при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как АГ, ИБС, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения ритма сердца, но и могут с успехом применяться для лечения мигрени, тревожных состояний, абстинентного синдрома и др. Особенности действия БАБ зависят от уровня β 1 -селективности, наличия внутренней симпатомиметической активности, мембраностабилизирующего действия, фармакокинетических и фармакодинамических особенностей конкретного препарата. Антигипертензивное действие БАБ реализуется за счет: уменьшения сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС); торможения секреции ренина; изменения барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса; уменьшения высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических β -адренорецепторов; увеличения высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е 2 и I 2 , оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.); влияния на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Тем не менее более широкому применению БАБ препятствуют побочные эффекты, которые они могут вызывать. К ним относятся: синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II–III степени, артериальная гипотензия, обострение бронхиальной астмы или другого обструктивного заболевания легких, маскировка симптомов гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом (СД) лабильного течения, нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28% при длительном применении пропранолола), сидром отмены (рикошетная гипертония, обострение ИБС), усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина и других агонистов центральных α 2 -адренорецепторов, а также феохромоцитома, обострение тяжелой перемежающейся хромоты (наличие болей в покое), синдром Рейно и, в единичных случаях, спонтанная (вазоспастическая) стенокардия. Следует отметить, что большинство из описанных побочных эффектов чаще встречается при назначении неселективных или малоселективных БАБ, утрачивающих или снижающих ее при назначении в больших дозах. Очевидным уроном для репутации БАБ, как эффективных антигипертензивных препаратов, была публикация серии метаанализов, согласно результатам которых БАБ не имеют преимущества перед плацебо по влиянию на сердечно-сосудистую смертность (ССС) и большинство сердечно-сосудистых осложнений (ССО), и достоверно уступают другим классам антигипертензивных лекарств, в первую очередь влияющим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), и антагонистам кальция. Участниками этих метаанализов были БАБ первых поколений – пропранолол, окспреналол, атенолол, метапролола тартрат, которые все реже применяются в клинической практике [1, 2]. Атенолол изучали в большинстве крупных клинических исследований, в которых БАБ "проиграли" другим препаратам. В исследование LIFE были включены 9193 пациента с АГ в возрасте 55–80 лет и признаками гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), по данным электрокардиографического исследования. В течение 4 лет они получали терапию либо лозартаном (при необходимости вместе с гидрохлоротиазидом), либо атенололом (также было возможно присоединение гидрохлоротиазида). Несмотря на одинаковый антигипертензивный эффект обоих лекарственных режимов, на фоне применения лозартана отмечен более выраженный регресс ГЛЖ. Кроме того, при применении антагониста рецепторов к ангиотензину II 1-го типа получено достоверное снижение риска возникновения первичной конечной точки (несмертельный инфаркт миокарда – ИМ, несмертельный мозговой инсульт – МИ и ССС, вместе взятые) – на 13%, снижение риска ССС – на 11,4%, МИ – на 24,9% [3]. Еще одно исследование, в котором, несмотря на идентичный антигипертензивный эффект, атенолол проиграл другому препарату – амлодипину, – исследование ASCOT. В нем участвовали 19 257 больных АГ в возрасте 40–79 лет, имеющих как минимум еще три дополнительных фактора риска. Наблюдение продолжалось 5,5 года. Применение амлодипина (5–10 мг) при необходимости в комбинации с периндоприлом (4–8 мг) в сравнении с атенололом (50–100 мг) с возможным сочетанием с бендрофлюметазидом (1,25–2,5 мг) снижало риск ССС, несмертельных ИМ и МИ на 10%, достоверно снижало риск всех МИ на 23%, всех ССО и процедур на 16%, ССС на 24% и общей смерти на 11% [4]. Несмотря на то что в последнее время подвергается сомнению возможность назначения БАБ в первую очередь при АГ, в рекомендациях экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2007 г. указывается: "Назначение БАБ, как доказано, полезно у пациентов с ИБС, ХСН и ИМ, которые являются важнейшими осложнениями АГ. Поэтому БАБ могут считаться одним из возможных классов антигипертензивных препаратов для начальной и поддерживающей терапии. Так как они приводят к увеличению массы тела, оказывают отрицательное действие на обмен липидов и повышают (в сравнении с другими препаратами) частоту новых случаев СД, они не должны быть средствами выбора у пациентов с множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром (МС) и его основные компоненты…» [5]. Преимущественное использование БАБ согласно современным рекомендациям показано при наличии у пациентов с АГ ИБС, перенесенного ИМ, ХСН, тахиаритмии, глаукомы, беременности. В последние годы все большее распространение в повседневной клинической практике получают более современные представители класса БАБ. Одним из них является метопролола сукцинат в форме замедленного высвобождения – Беталок ЗОК. Эта лекарственная форма представляет собой таблетку, разработанную на основании высоких фармацевтических технологий. Она содержит несколько сот гранул метопролола сукцината. После попадания в желудок каждая гранула под воздействием желудочного сока распадается в заданном для нее режиме для проникновения через слизистую оболочку желудка и работает как самостоятельная система доставки препарата в кровоток. Процесс всасывания происходит в течение 20 ч (рис. 1) [6]. Подобная форма высвобождения препарата позволяет поддерживать практически постоянную (zero order kinetics) концентрацию препарата в плазме крови в отличие от "обычного" метопролола тартрата, при назначении которого отмечаются заметные колебания концентрации препарата в крови (рис. 2). В проспективном многоцентровом двойном слепом исследовании изучали антигипертензивный эффект при лечении метопролола сукцинатом в дозе 50 мг в сутки и метопролола тартратом в дозе 50 мг 2 раза в день у больных мягкой и умеренной формой АГ. После 2 нед периода плацебо 54 пациента получали метопролол пролонгированного действия, 55 – метопролола тартрат. Через 8 нед терапии как систолическое, так и диастолическое АД достоверно снизилось в обеих группах, причем разницы в антигипертензивном действии метопролола сукцината в форме ЗОК, назначенного в дозе в 2 раза меньше "обычного" метопролола, не было (рис. 3). Следует отметить, что метопролола сукцинат в форме ЗОК лучше переносится, чем метопролола тартрат (рис. 4). Это обусловлено тем, что он, как правило, назначается в меньших дозах, и тем, что при его назначении не бывает резких колебаний концентрации активно действующей субстанции в крови [7]. Хорошая переносимость метопролола сукцината в форме ЗОК, отсутствие резких колебаний его концентрации в крови и вследствие этого поддержание постоянного уровня селективной β1 -блокады позволяют считать его одним из немногих БАБ, которые можно использовать у больных с бронхиальной обструкцией. Это было показано в нескольких исследованиях. Например, при проведении сравнительного исследования влияния метопролола сукцината в форме ЗОК в дозах 100 и 200 мг, атенолола и плацебо на объем форсированного выдоха у 8 пациентов с бронхиальной астмой на максимуме действия препарата было обнаружено, что первый практически не влиял на бронхиальную проходимость, в то время как атенолол значительно снижал ее (рис. 5) [8]. Результаты целого ряда исследований определили более благоприятный метаболический профиль метопролола сукцината в форме ЗОК. Кендалл и соавт. (1990 г.) показали, что он достоверно меньше, чем метопролола тартрат, назначаемый в тех же дозах, снижал повышение уровня глюкозы после назначения β -агониста у здоровых добровольцев [9]. А Керр и соавт. в том же году показали, что на фоне гипогликемии, вызванной у здоровых добровольцев, метопролола сукцинат в форме ЗОК (100 мг) повышал ЧСС на 11,3 уд/мин, атенолол (100 мг) не менял ее, длительно действующий пропранолол (160 мг) снижал на 8,7 уд/мин и, таким образом, "маскировал" основное проявление этого грозного осложнения [10]. Несколько раньше, в 1986 г., Бенефилд у больных АГ в сочетании и без СД типа 2 обнаружил нейтральное влияние метопролола на показатели толерантности к глюкозе при назначении в сроки от 1 до 4 нед, в то время как такое же по длительности применение пропранолола приводило к их снижению [11]. Общепризнано, что из антигипертензивных препаратов наиболее благоприятное действие на состояние сосудистой стенки оказывают антагонисты кальция. БАБ считались препаратами, "проблемными" в этом отношении. Тем не менее отношение к БАБ в лице их представителя метопролола сукцината в форме ЗОК кардинально поменялось после завершения двух исследований. Одно из них – ELVA (Effect of controlled release/extended release metoprol on carotid intima – media thickness in patients with hypercholesterolemia) – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года. В нем участвовали пациенты с тяжелой гиперхолестеринемией и признаками раннего атеросклероза общей сонной артерии. Назначали метопролола сукцинат в форме ЗОК в дозе 100 мг в сутки или плацебо на фоне приема статинов. Целью исследования была оценка прогрессирования утолщения слоя интимамедиа сонной артерии, по данным ультразвукового исследования. На фоне назначения метопролола динамика уровня липидов была аналогичной таковой в группе плацебо (рис. 6). При этом прогрессирование атеросклеротического поражения на фоне назначения этого БАБ было достоверно меньшим по сравнению с группой принимавших "пустышку" (рис. 7) [12]. Исследование BCAPS ( β -blocker cholesterol – lowering asymptomatic plaque study) с участием 793 больных в возрасте 49–70 лет с наличием атеросклеротической бляшки в правой сонной артерии по дизайну также было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Оно тоже продолжалось 3 года и оценивало динамику толщины слоя интима-медиа по данным ультразвукового исследования. Назначали метопролола сукцинат в форме ЗОК 25 мг 1 раз в сутки, флувастатин 40 мг в сутки или плацебо. На фоне применения метопролола замедлялось прогрессирование атеросклеротических изменений по сравнению с группой плацебо, что, очевидно, было одной из важнейших причин снижения как общей, так и сердечно-сосудистой смертности в этой группе (рис. 8) [13]. Таким образом, очевидно, что терапия современными БАБ может быть не только высокоэффективной, но и безопасной, а этот класс антигипертензивных препаратов будет составлять основу рациональной терапии АГ еще долгие годы.