Rol' sutochnogo monitorirovaniya arterial'nogo davleniya v otsenke effektivnosti antigipertenzivnoy terapii (Rezul'taty sutochnogo monitorirovaniya arterial'nogo davleniya v programme KLIP-AKKORD)

Full Text

Одним из основополагающих моментов в лечении больных артериальной гипертонией (АГ) является оценка эффективности проводимой антигипертензивной терапии. В настоящее время основным методом диагностики повышенного артериального давления (АД) и оценки эффективности проводимого лечения продолжает оставаться традиционное 3-4-кратное определение АД по методу Н.С.Короткова. Однако этот метод имеет ряд недостатков. Разовые измерения АД на приеме у врача не всегда отражают его истинный уровень и представляют "менее чем микроскопическую часть от тысяч значений этого показателя, характеризующих 24-часовой профиль давления" [1], а измерения в течение одного дня не могут отразить всех колебаний АД. Только многократное измерение АД в течение суток позволяет установить истинные значения АД, улучшить возможности диагностики и контроля за проводимой терапией. Таким образом, для наиболее адекватной оценки эффективности проводимого лечения АГ должны использоваться все доступные методы проверки АД. Суточное мониторирование АД (СМАД) является одним из основных методов контроля АД при проведении научных работ в области АГ, а признанием его высокой клинической ценности явилось включение в международные и национальные рекомендации по ведению пациентов с АГ. По результатам СМАД можно определить среднесуточные, дневные и ночные показатели АД, оценить влияние терапии на все составляющие его суточного профиля. В клинической практике СМАД позволяет оценить антигипертензивный эффект терапии и его стабильность в течение суток, провести индивидуальную коррекцию доз и времени приема антигипертензивных препаратов, осуществить контроль безопасности лечения (эпизоды гипотонии). СМАД позволяет более полно и достоверно, чем клиническое АД, изучить эффективность антигипертензивной терапии и ее влияние на АД в течение суток. Доказано, что снижение клинического АД при приеме плацебо объясняется естественной вариабельностью АД и "привыканием" пациента к врачу, при этом СМАД демонстрирует только незначительное снижение АД во время постановки монитора и неизменность всех показателей по сравнению с исходными данными. В то же время у некоторых пациентов, не демонстрирующих снижения клинического АД на фоне антигипертензивной терапии, выявлено снижение средних значений и суточного профиля АД в результате исключения эффекта "белого халата". Ориентировочная программа СМАД, рекомендуемая большинству пациентов, предполагает регистрацию АД с интервалами 15-20 мин днем и 20-30 мин ночью. Эти интервалы выбраны, с учетом того, что для адекватной оценки АД в течение суток требуется не менее 2-4 измерений в час. Учитывая, что часть измерений по разным причинам может быть нерезультативной, необходимо 4-6 измерений в 1 ч в период бодрствования. В ночные часы, когда АД варьирует меньше и нет физической активности, частота измерений может быть в 2 раза меньше. С целью оценки скорости утреннего подъема АД в утренние часы могут устанавливаться более короткие интервалы между измерениями. Программу следует начинать в 10:00-11:00, и она должна продолжаться не менее 26 ч. Первые 2 ч программы в анализ не включаются, учитывая, что сама процедура установки монитора является стрессовой для пациента. Сокращение времени мониторирования менее 24 ч нецелесообразно из-за уменьшения его информативности [2]. Регистрация АД проводится на "не рабочей" руке пациента, однако при асимметрии более 10 мм рт. ст. - на руке с большими значениями АД. Манжета фиксируется на предплечье на 2 см выше локтевого сгиба так, чтобы она не соскальзывала. По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (1993 г.), стандартная манжета для взрослых должна иметь внутреннюю камеру шириной от 13 до 15 см, длиной 30-35 см и с охватом не менее 80% окружности плеча. Для пациентов с окружностью плеча более 32 см необходимо переходить на манжеты соответствующих размеров, чтобы не допускать завышения значений АД. Перед началом мониторирования необходимо произвести тестовые измерения с одновременным (с помощью Т-образного переходника) определением АД прибором и квалифицированным специалистом с использованием ртутного сфигмоманометра. Контрольные измерения производятся в положении сидя 4 раза с интервалами в 2 мин. Необходимо учитывать, что давление в плечевой артерии увеличивается на 5 мм рт. ст. при перемещении руки из горизонтального в вертикальное положение. Для исключения этого феномена пациенту необходимо объяснить, что во время нагнетания и сдувания воздуха опущенная вдоль корпуса рука должна быть полностью неподвижной, а мышцы максимально расслаблены. Пациенту необходимо вести дневник, в котором он будет в течение суток отражать физическую, эмоциональную и умственную нагрузку, изменения в самочувствии, время приема пищи, лекарств, а также время отхода ко сну и время пробуждения. В настоящее время для анализа результатов суточного амбулаторного мониторирования АД наиболее часто рассчитываются следующие показатели (табл. 1). Таблица 1. Показатели суточного профиля АД Показатель Расчет Нормы Клиническое значение Средние значения АД Среднее арифметическое, медиана и мода значений АД за определенные промежутки времени (сутки, день, ночь, почасовые). Чаще используется среднеарифметическое значение АД Днем 135/85 мм рт. ст. Ночью 120/70 мм рт. ст. Точнее отражают истинный уровень АД. Коррелируют со степенью поражения органов-мишеней у больных АГ (доказана связь между микро- и макроальбумин- урией, уровнем креатинина плазмы крови и скоростью клубочковой фильтрации, массой миокарда ЛЖ, нарушением функции ЛЖ, риском церебральных осложнений, тяжестью ретинопатии) Показатели нагрузки давлением Индекс Времени (ИВ) - процент времени, в течение которого АД превышает нормальный уровень в отдельные временные интервалы (днем выше 140/90 мм рт. ст., ночью выше 120/80 мм рт. ст.) Для САД и ДАД <25% за сутки; <10% за ночь и <20 и <15% за день соответственно Более точно, чем средние значения АД, характеризуют гипербарическую нагрузку на органы-мишени; ИВ теряет информативность при высоких величинах АД, в то же время ИП сохраняет информативность, поэтому введение этого показателя приобретает особое значение у пациентов, имеющих ИВ, близкий к 100% ("эффектнасыщения"). В диапазоне пограничных и умеренно повышенных величин АД ИП демонстрирует динамику, сходную с ИВ, но без эффекта насыщения; показана тесная корреляционная связь между ними и индексом массы миокарда, диастолической функцией ЛЖ, размерами левого предсердия; они являются важными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений АГ Индекс Измерений - процент измерений, при которых значения АД превышают нормальные значения в отдельные временные интервалы Для САД и ДАД<25% за сутки; <10% за ночь и <20 и <15% за день соответственно Индекс Площади (ИП) - показатель "площади под кривой" суточного профиля АД в отдельные временные интервалы (площадь фигуры, ограниченная сверху кривой повышенного АД и снизу верхней границей нормального АД) Общепризнанные нормативы не выработаны Суточный ритм АД Степень ночного снижения (СНС) или суточный индекс (СИ) АД - разница средних значений АД, рассчитанных за периоды бодрствования и сна, выраженная в процентах. Рассчитывается отдельно для САД и ДАД по формуле: СНС или СИ АД=(АДдень-АДночь)´100%/АДдень Нормальная СНС АД (в англоязычной литературе - "дипперы"): 10%<СНС<20%. Недостаточная СНС АД (в англоязычной литературе - "нон-дипперы"): СНС<10%. Повышенная СНС АД (в англоязычной литературе - "овер-дипперы"): СНС>20%. Устойчивое повышение ночного АД (в англоязычной литературе - "найт-пикеры"): СНС<0% Уменьшение СНС АД и ночная гипертония у больных АГ ассоциируется с увеличением индекса массы миокарда ЛЖ, выраженностью микроальбуминурии и большей частотой развития цереброваскулярных осложнений по сравнению с пациентами с неустойчивым суточным ритмом или нормальным снижением АД во время сна Вариабельность АД Стандартное отклонение от средней величины, взаимная корреляция вариабельности от суточного ритма АД и низкая устойчивость к изменениям интервалов между измерениями. Программа обработки результатов СМАД предполагает использование для анализа вариабельности расчет стандартного отклонения АД от кривой суточного ритма Для САД днем и ночью 15 мм рт. ст.; для ДАД - 14 мм рт. ст. днем и 12 мм рт. ст. ночью Увеличивается с возрастом. Высокая вариабельность АД коррелирует с индексом массы миокарда ЛЖ, уровнем креатинина плазмы и степенью изменений на глазного дна. Связана с более частым развитием поражения органов-мишеней и увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ Подъем АД в утренние часы Максимум АД в утренние часы - максимальные значения АД в период ±2 ч от времени пробуждения и подъема пациента, (как правило, с 4 до 10 ч утра) Большая величина и высокая скорость роста АД в ранние утренние часы является независимым фактором риска гипертрофии миокарда ЛЖ; ВУП недостаточно информативен у больных с монотонным суточным профилем АД. Более полную характеристику дает совместное изучение ВУП и СУП АД. Показана прямая корреляционная зависимость между ВУП, СУП и индексом массы миокарда ЛЖ Величина Утреннего Подъема АД (ВУП) - разница между максимальным и минимальным АД в период ±2 ч от времени пробуждения и подъема пациента (ВУП=АДмакс. - АДмин) Для САД и ДАД<56,5 мм рт. ст. Скорость Утреннего Подъема АД (СУП) СУП=(АДмакс. - АДмин.)/(t АДмакс. - t АДмин) Для САД и ДАД<10 мм рт. ст./ч Индекс Утренних Часов (ИУЧ) учитывает в виде тройного произведения потенциально неблагоприятные факторы - повышенный уровень АД, ЧСС и скорость изменения АД: ИУЧ=d/dt(АД)´АД´ЧСС (мм рт. ст.2´мин-2) Индекс времени гипотонии Позволяет оценить частоту эпизодов гипотонии и определяется как процент измерений АД ниже определенного уровня АД менее 90/60 мм рт. ст. днем и АД менее 80/50 мм рт. ст. ночью Частота эпизодов гипотонии рассматривается в качестве одного из критериев безопасности антигипертензивной терапии в связи с возможностью развития ишемических (гипоперфузионных) осложнений со стороны сердца и головного мозга при резком и/или чрезмерном снижении АД Показатели продолжительности и стабильности антигипертензивного эффекта Коэффициент Т/Р - отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (%) - рассчитывался как отношение среднего снижения АД в промежутке между 20 и 24 ч после приема препарата к максимальному снижению АД после приема препарата Антигипертезивные препараты, назначаемые 1 раз в сутки должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте В идеале величина Т/Р должна быть близка к 100%, что свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вариабельность АД, подтверждает обоснованность дозы и однократного приема препарата. Значение Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотонии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства ИНД отражает действие препарата в течение суток и лишен недостатков коэффициента Т/Р, отражающего всего два периода - пиковое и остаточное действие Индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНД) - величина, обратная индексу сглаженности, используемому зарубежными учеными, - рассчитывается как отношение стандартного отклонения от среднего снижения АД к среднему снижению АД за интервал дозирования препарата (m/M). Значения ИНДn, рассчитанные по часовым средним значениям АД, превышают значения ИНД, рассчитанные за 4 интервала времени Коэффициенты ночь (N) и день (D) рассчитываются отдельно для САД и ДАД, для дня и ночи по формуле: (DАД до лечения - DАД после лечения)´100%/DАД до лечения. Индекс N/D рассчитывается отдельно для САД и ДАД по формуле: (DАД ночь/АД исходное ночь) /(DАД день/АД исходное день) Низкий ИНД (0-0,5) свидетельствует об эффективности и стабильности действия препарата на протяжении всего интервала времени между приемами. ИНД более 0,5 свидетельствует о недостаточной эффективности применяемой дозы препарата и кратности приема либо о неравномерности его эффекта Равномерным эффект считался при коэффициенте» 1 Коэффициенты ночь (N), день (D) и соотношение N/D используют для оценки действия препаратов в ночное и дневное время. Индекс N/D характеризует выраженность действия препарата ночью по сравнению с дневным временем Рис. 1. Изменение суточного профиля АД и ЧСС на фоне терапии Ко-Ренитеком (n=60). Рис. 2. Динамика АД по данным СМАД на фоне лечения Ко-Ренитеком (n=60). Рис. 3. Больной С., 57 лет. Суточный профиль АД до (а) и после (б) лечения Ко-Ренитеком. Таблица 2. Нижние границы нормы АД (мм рт. ст.) при СМАД различаются в зависимости от пола и возраста (O'Brien и соавт., 1991) Пол Возраст День Ночь Мужчины <50 лет 108/65 90/48 >50 лет 108/68 87/50 Женщины <50 лет 100/60 84/45 >50 лет 90/60 84/49 Таблица 3. Оценка антигипертензивной эффективности лечения Ко-Ренитеком Показатель Ко-Ренитек Норма ИНД САД 0,2 0-0,5 ИНД ДАД 0,2 0-0,5 Коэффициент N/D САД 0,9 » 1 Коэффициент N/D ДАД 1,1 » 1 Коэффициент Т/Р САД 80% >67% Коэффициент Т/Р ДАД 77% >67% 1. Средние значения систолического (САД), диастолического (ДАД), среднего, пульсового АД могут определяться как среднее арифметическое, медиана и мода значений АД за определенные промежутки времени (сутки, день, ночь, почасовые). Чаще используется среднеарифметическое значение АД [3]. Ориентировочные нормальные значения АД днем составляют 135/85 мм рт. ст., ночью 120/70 мм рт. ст. со степенью ночного снижения АД на 10-20% [4]. Средние показатели, полученные при СМАД, точнее отражают истинный уровень АД и теснее коррелируют со степенью поражения органов-мишеней у больных АГ [5]. Доказана тесная связь между микро- и макроальбуминурией, массой миокарда левого желудочка (ЛЖ), нарушением функции ЛЖ, риском церебральных осложнений, тяжестью ретинопатии и среднесуточными значениями АД. Выявлена также взаимосвязь между уровнем креатинина плазмы крови и скоростью клубочковой фильтрации с показателями среднесуточных значений АД [6]. В настоящее время полностью обоснована необходимость использования комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ с целью адекватного контроля АД, и накоплен большой клинический опыт по использованию комбинаций антигипертензивных препаратов. Применение двух и более антигипертензивных препаратов значительно увеличивает вероятность достижения и сохранения целевого уровня АД при использовании оптимальных доз лекарственных средств, что имеет огромное значение с точки зрения переносимости лечения, поскольку частота развития побочных эффектов для большинства классов антигипертензивных препаратов носит выраженный дозозависимый характер. Оценка показателей суточного профиля АД (СПАД) особенно важна при проведении комбинированной терапии АГ, так как риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти значительно изменяется при разнице в снижении АД всего на несколько мм рт. ст. [7]. В рамках программы КЛИП-АККОРД (КЛИническая Программа Антигипертензивной Комбинированной терапии КО-Ренитеком один раз в День; 6346 пациентов) у 60 пациентов исходно и через 3 мес терапии Ко-Ренитеком проводилось суточное мониторирование АД с целью комплексной оценки его антигипертензивной эффективности. По данным суточного мониторирования АД за 3 мес лечения Ко-Ренитеком у 60 больных наблюдалось достоверное снижение АД за сутки с 151,9±2,8/90,5±1,9 до 131,5±2,3/77,5±1,7 мм рт. ст. (D=-20,4±2,8/-13,0±1,8 мм рт. ст.; p<0,0001), день с 157,7±3,1/94,0±2,0 до 135,9±2,6/80,9±1,9 мм рт. ст. (D=-21,8±3,0/-13,1±1,8 мм рт. ст.; p<0,0001) и ночь с 140,2±2,4/83,6±1,9 до 122,8±2,0/70,7±1,6 мм рт. ст. (D=-17,4±2,5/-12,9±2,1 мм рт. ст., p<0,0001; рис. 1, 2), частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не изменилась. Пульсовое АД за 24 ч, день и ночь также достоверно снизилось с 61,4±3,2 - 63,7±3,6 - 56,6±2,9 до 54,0±2,6 - 55,0±2,8 - 52,1±2,4 мм рт. ст. соответственно (p<0,0001 - <0,0001 - <0,01). Таким образом, лечение Ко-Ренитеком привело к достоверному уменьшению САД, ДАД и пульсового АД, что способствовало снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Целевой уровень АД за 24 ч по данным СМАД был достигнут у 78% больных. 2. Показатели нагрузки давлением. С целью количественной оценки эпизодов повышения АД используются показатели нагрузки давлением. Они более точно, чем средние значения АД, характеризуют гипербарическую нагрузку на органы-мишени. Нагрузка давлением оценивается по следующим показателям: • по индексу времени (ИВ) - процент времени, в течение которого АД превышает нормальный уровень в отдельные временные интервалы: днем выше 140/90 мм рт. ст., ночью выше 120/80 мм рт. ст.; • по индексу измерений (процент измерений, при которых значения АД превышают нормальные значения в отдельные временные интервалы), • по индексу площади (ИП) - показатель площади под кривой суточного профиля АД в отдельные временные интервалы: площадь фигуры, ограниченная сверху кривой повышенного АД и снизу верхней границей нормального АД [8, 9]. А.Н.Рогоза и соавт. показали, что среднее по группе отличие между ИВ и индексом измерений составляет 2,5% и может не учитываться при анализе индивидуальных суточных кривых АД. Однако при анализе зависимости ИВ САД и ДАД за сутки от среднеинтегральных величин АД установлено, что в диапазоне ДАД 70-85 мм рт. ст. связь ИВ и ДАД характеризуется коэффициентом корреляции r=0,65 (p<0,01), при ДАД 85-95 мм рт. ст. r=0,95 (p<0,001), но при ДАД выше 100 мм рт. ст. наблюдается "эффект насыщения" - ИВ приближается к 100% и перестает отражать нагрузку на органы-мишени. Таким образом, ИВ теряет информативность при высоких величинах АД и сравнительная оценка нагрузки у разных больных и оценка эффективности антигипертензивной терапии будет невозможна [3]. В то же время ИП сохраняет свою информативность, поэтому введение этого показателя приобретает особое значение у пациентов, имеющих ИВ, близкий к 100%, и дает дополнительную информацию о гипербарической нагрузке на органы-мишени [8, 9]. Величина площади под кривой зависит от степени, длительности превышения нормальных значений АД и времени анализа. Существует подход, заключающийся в оценке площади под кривой суточного профиля АД отдельно для периодов бодрствования и сна, поэтому показатель особенно чувствителен к неточному определению времени сна и бодрствования у каждого больного. Для стандартизации показателя и исключения ошибок при расчетах А.Н.Рогоза и соавт. предложили рассчитывать нормированный ИП (ИПН) по отношению традиционного ИП ко времени анализа. В диапазоне пограничных и умеренно повышенных величин АД ИП демонстрирует динамику, сходную с ИВ, но без эффекта насыщения, что свидетельствует о более высокой чувствительности и большей информативности показателя независимо от уровня АД [3]. Проведенные исследования показали, что нелеченые пациенты с АГ при амбулаторном мониторировании АД в 50-60% измерений имеют значения АД выше критических, в то время как у лиц с нормальным уровнем АД аналогичный показатель составляет в среднем 10-11% в дневное время и 2-5% в ночное [8]. Общепризнанные нормативы для ИП и ИВ в настоящее время не выработаны. Верхняя граница нормы для ИВ САД и ДАД, по данным Zachariah, составляет <25% за сутки, <10% за ночь и <20% и <15% за день соответственно. Нагрузка САД у людей с нормальным уровнем АД увеличивается с возрастом, в то время как ДАД не изменяется. Подобные результаты наблюдаются в равной степени у мужчин и женщин [10]. В многочисленных исследованиях доказано, что показатели нагрузки давлением являются важными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений АГ. Частота и выраженность поражения органов-мишеней на фоне АГ повышается с увеличением площади под кривой АД [8, 9]. Показана более тесная корреляционная связь между индексом массы миокарда, диастолической функцией ЛЖ, размерами левого предсердия и показателями нагрузки давлением, чем со среднесуточными и клиническими значениями АД [8, 9]. В программе КЛИП-АККОРД на фоне лечения Ко-Ренитеком показатели нагрузки давлением по ИВ и ИПН статистически достоверно уменьшились для САД и ДАД за сутки, дневное и ночное время. ИВ АД уменьшился за сутки с 81,8±4,1/64,7±5,5 до 44,4±5,5/21,9±4,6% (D= -37,4±5,8/-42,8±6,1%, p<0,0001), день с 79,1±4,7/66,6±5,8 до 38,3±6,0/22,5±5,4% (D=-40,8±6,6/-44,1±7,0%, p<0,0001) и ночь с 87,1±3,7/60,9±6,0 до 56,6±5,8/20,7±4,2% (D= -30,5±5,8/-40,2±6,5%, p<0,0001). ИПН АД уменьшился за сутки с 20,4±2,2/7,7±1,1 до 5,9±1,2/2,1±0,6 мм рт. ст. (D= -14,5±2,3/-5,6±0,9 мм рт. ст., p<0,0001), день с 20,1±2,6/7,9±1,2 до 4,9±1,3/2,2±0,7 мм рт. ст. (D= -15,2±2,5/-5,7±0,9 мм рт. ст., p<0,0001) и ночь с 21,1±2,2/7,5±1,1 до 7,7±1,3/2,0±0,5 мм рт. ст. (D= -13,4±2,1/-5,5±1,1 мм рт. ст., p<0,0001). Таким образом, лечение Ко-Ренитеком привело к значительному уменьшению прессорной нагрузки по сравнению с ее исходным уровнем. 3. Суточный ритм АД В первых же исследованиях СПАД была выявлена выраженная изменчивость значений АД. Использование как инвазивного, так и неинвазивного мониторирования АД позволило выявить закономерности колебания АД в течение суток. Большинство исследователей оценивают суточный ритм (СР) АД по разнице средних значений АД, рассчитанных за периоды бодрствования и сна, выраженной в процентах: степень ночного снижения (СНС) или суточный индекс (СИ) АД [11]. Степень ночного снижения рассчитывается отдельно для САД и ДАД по формуле: СНС или СИ АД=(АДд-АДн)´100%/АДд. В исследованиях СПАД было выявлено, что максимальные величины АД регистрируются в интервале от 16:00 до 20:00 ч, а минимальные - во время сна от 0:00 до 4:00, после чего наблюдается резкий скачок АД и к 6:00 утра оно достигает дневного уровня [11]. Задача определения границ оптимальной СНС стала актуальной после обнаружения независимой прогностической значимости выраженности ночного снижения АД. С нижним пределом СНС 10% согласны практически все исследователи (32 работы на XVI Конгрессе Международного общества исследователей гипертонии в Глазго, 1996), поскольку больные с СНС менее 10% имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Верхний предел был оценен относительно недавно в 22% [12]. В последние годы выделяют больных с чрезмерным снижением АД ночью (СНС более 22%) в связи с увеличением частоты безболевой ишемии миокарда у больных с АГ и ишемической болезни сердца (ИБС) и признаками нарушения мозгового кровообращения на фоне избыточного снижения АД. Предложена следующая схема классификации больных с АГ по степени ночного снижения АД: 1) нормальная (оптимальная) степень ночного снижения АД (в англоязычной литературе - "дипперы"): 10%<СНС<20%; 2) недостаточная степень ночного снижения АД (в англоязычной литературе - "нон-дипперы"): СНС<10%; 3) повышенная степень ночного снижения АД (в англоязычной литературе - "овер-дипперы"): СНС>20%; 4) устойчивое повышение ночного АД (в англоязычной литературе - "найт-пикеры"): СНС<0 и имеет отрицательное значение. В формирование суточного ритма АД вовлечено несколько нейрогуморальных систем. Выявлена корреляция между уровнем АД и активностью ренина плазмы, уровнем норадреналина и ангиотензина II. Несомненно, что уровень вазоактивных гормонов имеет значение для повышения АД в ранние утренние часы [13]. Роль центральных механизмов подтверждается утратой циркадного ритма АД у больных, перенесших инсульт, а также жесткой связью суточных колебаний АД с биоритмами цикла сон-бодрствование, показанной у сменных рабочих. Естественный суточный ритм АД меняется под влиянием экзогенных и эндогенных факторов. Из экзогенных факторов на СНС влияют курение, употребление алкоголя и высокое содержание натрия в пище. Суточные колебания АД, обусловленные эндогенными ритмами, всегда модулируются физической и психической активностью, подчиненной циклу сон-бодрствование [14], зависят от возраста человека (у лиц старше 70 лет ночное снижение АД исчезает или становится менее выраженным) [15]. У больных АГ по мере прогрессирования заболевания уменьшается перепад давления день-ночь, появляются характерные только для АГ вечерне-ночной и вечерний варианты суточного ритма [16]. Суточный профиль АД с отсутствием или недостаточным снижением АД ночью наблюдается при синдроме злокачественного течения гипертонии, хронической почечной недостаточности, вазоренальной гипертонии, синдроме Кушинга, трансплантации сердца и почек, застойной сердечной недостаточности, эклампсии, диабетической и уремической нейропатии, при изолированной систолической АГ у пожилых людей [17]. Терапия глюкокортикоидами также приводит к недостаточному ночному снижению АД. Уменьшение СНС АД и ночная гипертония у больных АГ ассоциируются с увеличением индекса массы миокарда ЛЖ [14], выраженностью микроальбуминурии [5] и большей частотой развития цереброваскулярных осложнений [18] по сравнению с пациентами с неустойчивым суточным ритмом или нормальным снижением АД во время сна. Терапия Ко-Ренитеком не влияла на суточный ритм АД при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы. Средняя по группе степень ночного снижения АД исходно составила 10,9±0,9/10,8±1,2 мм рт. ст. и на фоне лечения Ко-Ренитеком достоверно не изменилась. Индивидуальный анализ СР САД показал что, у всех 42 дипперов СНС САД не изменилась при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы, у 50% (9) нон-дипперов СР АД нормализовался (они перешли в группу дипперов), у остальных 9 нон-дипперов СР АД остался прежним. В суточном ритме ДАД произошли существенные изменения. У 34 дипперов сохранился нормальный СР ДАД. Переход 8 дипперов в овер-дипперы был связан с более выраженным снижением ночного АД, однако в течение всех суток значения АД не достигали границ гипотонии (86/48 мм рт. ст.). У 10 нон-дипперов СР АД нормализовался, они перешли в группу дипперов. У 3 нон-дипперов СР АД остался прежним. У 5 овер-дипперов отмечена положительная динамика СНС ДАД с переходом их в группу дипперов. В качестве иллюстрации можно привести результаты СМАД пациента С., 57 лет, с АГ II степени тяжести, который до начала лечения Ко-Ренитеком классифицировался как нон-диппер с СНС АД=(147-145)/147´100%/ (90-84)/90´100%=1,4/6,7%. Через 3 мес лечения Ко-Ренитеком суточный ритм АД у этого пациента нормализовался, и он перешел в категорию дипперов с СНС АД=(138-124)/138´100%/(71-61)/71´100%=10,1/14,1% (рис. 3). 4. Вариабельность АД. АД, как и всем физиологическим параметрам организма, свойственны колебания (вариабельность). Вариабельность, или нестабильность, АД отражает все изменения АД в течение определенных промежутков времени (минут, часов, дней, ночей, суток, месяцев и т.д.) и может быть выявлена только при СМАД. Вариабельность АД многокомпонентна. Кратковременная вариабельность АД характеризует изменения АД в течение секунд, минут или часов, в то время как долговременная представлена двухфазным суточным ритмом с характерным снижением АД в ночное время. Она чаще всего определяется особенностями поведения человека (физической и эмоциональной активностью) и контролируется синокаротидным барорефлексом через воздействие на общее периферическое сопротивление и ЧСС [19]. Кратковременная вариабельность АД увеличивается с возрастом, что одни авторы связывают с повреждением синокаротидного рефлекторного поля в процессе старения, а другие со снижением барорефлекторной чувствительности, обусловленным уменьшением растяжимости крупных артерий у пожилых людей. В формировании долговременной вариабельности принимает участие многоконтурная система регуляции АД, включающая центральную и периферическую нервную систему, систему сопряжения сердечного выброса и общего периферического сопротивления [20]. На молекулярном уровне существенное влияние на вариабельность АД оказывают баро- и хеморецепторы, a- и b-рецепторы. Со стороны гуморальных факторов на вариабельность АД влияют ренин-ангиотензиновая система, альдостерон, кортизол. В то же время не отрицается роль механических (связанных с дыхательным циклом) и местных сосудистых влияний [19]. Th.Pickering отмечал более значительные колебания АД в дневное время по сравнению с ночным как у лиц с нормальным уровнем АД, так и у пациентов с АГ [21]. Для расчета вариабельности АД применяют стандартное отклонение от средней величины АД, но при этом методе выявлена высокая взаимная корреляция вариабельности от суточного ритма АД (r=0,58; p<0,001 ) и низкая устойчивость к изменениям интервалов между измерениями [3]. Необходимо максимально полное разделение изменений АД, связанных с суточным ритмом и вариабельностью, так как в последнее время доказана независимая от суточного ритма АД прогностическая значимость вариабельности АД. Программа обработки результатов СМАД, разработанная в РКНПК, предполагает использование для анализа вариабельности расчет стандартного отклонения АД от кривой суточного ритма. Этот индекс представляет собой истинную вариабельность, практически не коррелирующую с суточным ритмом АД (r=0,05). В качестве нормативов для вариабельности АД у пациентов с мягкой и умеренной АГ предложены для САД днем и ночью 15 мм рт. ст., для ДАД - 14 мм рт. ст. днем и 12 мм рт. ст. ночью [3]. Еще в 1990-х годах было показано, что кратковременная вариабельность АД явилась фактором, определившим в течение 7 лет массу миокарда ЛЖ, уровень креатинина плазмы и степени изменений глазного дна. Высокая вариабельность АД связана с более частым развитием поражения органов-мишеней и увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ [5]. Лечение Ко-Ренитеком не изменило вариабельность АД как в дневное, так и в ночное время. 5. Подъем АД в утренние часы. Данные Фрамингемского эпидемиологического исследования показали, что время максимального риска внезапной смерти приходится на утренние часы (с 7:00 до 9:00), минимального риска - на период с 9 до 13 ч. Риск внезапной смерти в утренние часы в среднем на 70% выше по сравнению с оставшимся периодом суток [22]. Выявлено также, что пик развития мозговых инсультов, как ишемических, так и геморрагических, приходится на утро (между 8:00 и 12:00). При этом на частоту развития инсультов не влиял прием антикоагулянтов, аспирина и дипиридамола [23]. Частота развития инфаркта миокарда у всех групп лиц - молодых, пожилых, женщин и мужчин - с предшествующей историей ИБС и без ИБС в анамнезе также имеет пик в утренние часы. У пациентов со стабильной стенокардией до 40% эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда приходится на период с 6:00 до 12:00 и составляет 46% всего времени ишемии за сутки. В период с 6:00 до 12:00 отмечается резкий подъем АД, повышение сосудистого тонуса, которые совпадают с нейрогуморальными изменениями. Также в это время наблюдается единственный период в течение суток, когда определяется повышение агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляция и снижение фибринолитической активности [24]. В утренние часы отмечается физиологическая активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, рост симпатической и снижение парасимпатической активности. Таким образом, выраженное повышение АД в утренние часы в сочетании с нейрогуморальными изменениями может являться триггером каскада хорошо известных процессов, неблагоприятных в плане сердечно-сосудистых осложнений. АД достигает минимума около 3:00, плавно нарастает до 5:00 и начинает резко увеличиваться примерно за час до пробуждения. Установлена сходность профиля АД в утренние часы у нормотоников и гипертоников. Однако для больных АГ характерны бЧльшая величина и скорость утреннего подъема АД [25]. Максимальная величина утреннего подъема АД отмечается у больных с выраженным ночным снижением АД, а минимальная - у больных с ночной гипертонией. Для изучения утренней динамики АД используются следующие показатели: максимумы АД в утренние часы, величина утреннего подъема АД (ВУП), скорость утреннего подъема АД (СУП) и индекс утренних часов (ИУЧ). Если при изучении утреннего пика АД использовать ВУП, определяемую как разница между максимальным и минимальным АД (ВУП=АДмакс.-АДмин) в период ±2 ч от времени пробуждения и подъема пациента, как правило, это интервал с 4:00 до 10:00. Однако этот показатель будет недостаточно информативным для больных с монотонным суточным профилем АД. Более полную характеристику дает совместное изучение ВУП и СУП АД, СУП=(АДмакс.-АДмин)/(t АДмакс.-t АДмин). СУП, являясь интегральным показателем, зависит только от величины и времени роста АД, на него не оказывают влияния ни суточный ритм, ни абсолютные значения АД, которые не всегда являются максимальными в утренние часы. Норма для ВУП САД и ДАД составляет <56,5 мм рт. ст. и СУП САД и ДАД<10 мм рт. ст./ч. Доказано, что ВУП и СУП достоверно коррелируют с вариабельностью среднесуточных значений САД, вариабельностью дневного ДАД и ночного САД, а также величиной и вариабельностью пульсового АД в ночные часы. Показана прямая корреляционная зависимость между ВУП, СУП и индексом массы миокарда ЛЖ. С учетом роста числа церебральных и кардиальных катастроф в утренние часы, обусловленных ростом АД и ЧСС, делаются попытки введения дополнительных показателей, учитывающих скорость нарастания АД и ЧСС в эти часы. В РКНПК предложен интегральный индекс "неблагополучия" в утренние часы - ИУЧ. Он учитывает в виде тройного произведения такие потенциально неблагоприятные факторы, как повышенный уровень АД, ЧСС и скорость изменения АД: ИУЧ=d/dt(АД)´АД´ЧСС (мм рт. ст.2´мин-2). При анализе суточной динамики ИУЧ у больных с мягкой и умеренной АГ выявляются не только утренние, но и вечерние пики данного показателя. Прогностическое значение данного показателя в настоящее время уточняется, однако отмечается сходность суточной динамики ИУЧ и частоты миокардиальных катастроф. Таким образом, бЧльшая величина и высокая скорость роста АД в ранние утренние часы являются независимым фактором риска гипертрофии миокарда ЛЖ. В рамках программы КЛИП-АККОРД показатели утреннего максимума САД и ДАД уменьшились с 175,5±3,7/102,7±2,4 до 149,6±2,6/91,8±2,3 мм рт. ст. (D=-25,9±5,0/-10,9±3,5 мм рт. ст.; p<0,0001), что является крайне важной характеристикой действия Ко-Ренитека, так как именно в утренние часы регистрируется наибольшее количество инфарктов, инсультов и случаев внезапной смерти [26]. 6. Индекс времени гипотонии - показатель, позволяющий оценить частоту эпизодов гипотонии, определяется как процент измерений АД ниже 90/60 мм рт. ст. днем и ниже 80/50 мм рт. ст. ночью. Гипотонические состояния могут стать причиной синкопальных состояний. У больных АГ причиной развития гипотонии может быть неадекватная антигипертензивная терапия либо чрезмерное снижение АД во время купирования гипертонического криза. Данные исследований позволяют рассматривать частоту эпизодов гипотонии в качестве одного из критериев безопасности антигипертензивной терапии в связи с возможностью развития ишемических (гипоперфузионных) осложнений со стороны сердца и головного мозга при резком и/или чрезмерном снижении АД. Также при определении границ гипотонии у больных АГ необходимо учитывать возраст, пол (табл. 2), уровень исходного АД, среднесуточного АД в связи с возможностью развития признаков гипотонии при АД, превышающем приведенные показатели [27]. Необходимо определять количество эпизодов гипотонии, их продолжительность, связь с нагрузками и сопутствующую им клиническую симптоматику. Оценка индекса гипотонии особенно важна у овер-дипперов, так как дальнейшее снижение ночного давления у них потенциально опасно из-за возможного развития гипоперфузионных осложнений. Требования к антигипертензивной терапии сформулированы ведущими специалистами в облаобласти суточного мониторирования АД - D.Perloff, G.Mancia, T.Pickering, P.Meredith [28]. С точки зрения влияния на суточный ритм АД оптимальная антигипертензивная терапия должна обеспечивать: • эффективный 24-часовой контроль АД при однократном приеме и снижение нагрузки давлением; • мягкую антигипертензивную активность со снижением вариабельности АД; • снижение нагрузки давлением и в первую очередь нагрузки САД в ночные часы; • увеличение выраженности суточного ритма АД у части пациентов с исходно сниженной Степенью Ночного Снижения АД, сохранение ритма у пациентов с нормальной СНС и снижение СНС у пациентов с исходно повышенной СНС; • уменьшение роста АД в утренние часы, которое ассоциируется с максимальным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В современной клинической практике приоритет имеют препараты пролонгированного действия, назначаемые однократно в сутки. СМАД позволяет оценить антигипертензивную эффективность препарата в течение суток, установить оптимальные промежутки между приемами препарата. Для этого рассчитывается ряд показателей, характеризующих продолжительность и стабильность антигипертензивного эффекта. 1. Коэффициент Т/Р - отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (%) - рассчитывался как отношение среднего снижения АД в промежутке между 20 и 24 ч после приема препарата к максимальному снижению АД после приема препарата [3]. Использование Т/Р позволяет получить представление о длительности и равномерности действия антигипертензивного препарата. По рекомендациям FDA от 1988 г., антигипертензивные препараты, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте [29]. Величина Т/Р, близкая к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вариабельность АД, что подтверждает обоснованность дозы и однократного приема препарата. Также эти препараты имеют максимальный эффект последействия, поэтому могут контролировать АД при пропуске дозы. Значение Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотонии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства. Кроме того, низкий Т/Р может свидетельствовать о высокой вариабельности АД. Значение показателя ниже 100%, но выше 50%, свидетельствует о некоторой потере основного эффекта к концу 24-часового интервала, однако при величине 65% и более указывает на достаточный гипотензивный эффект и относительную стабильность действия препарата. Для достижения оптимального уровня АД часто используется комбинированная терапия, и хотя Т/Р отдельных препаратов хорошо известно, значения его для комбинаций различных препаратов недостаточно изучены. Вероятнее всего, Т/Р комбинированного препарата будет выше, чем отдельных его составляющих. Сейчас это доказано для комбинации лозартана и гидрохлортиазида в исследовании H.L.Elliot, P.A.Meredith (1996 г.). 2. Индекс нестабильности антигипертензивного действия - величина, обратная индексу сглаженности, используемому зарубежными учеными, - рассчитывается как отношение стандартного отклонения от среднего снижения АД к среднему снижению АД за интервал дозирования препарата (m/M) [30]. Значения ИНДn, рассчитанного по почасовым средним значениям АД, превышают значения ИНД, рассчитанного за 4 интервала времени. Низкий ИНД (0-0,5) свидетельствует об эффективности и стабильности действия препарата на протяжении всего интервала между приемами, безопасности применяемых доз и кратности приема. ИНД более 0,5 свидетельствует о недостаточной эффективности применяемой дозы препарата и кратности приема либо о неравномерности его эффекта [30]. ИНД отражает действие препарата в течение суток и лишен недостатков коэффициента Т/Р, отражающего всего два периода - пиковое и остаточное действие. 3. Коэффициенты ночь (N), день (D) и соотношение N/D используют для оценки действия препаратов в ночное и дневное время. Коэффициенты рассчитываются отдельно для САД и ДАД, для дня и ночи по формуле: (DАД до лечения - DАД после лечения)´100%/DАД до лечения. Индекс N/D характеризует выраженность действия препарата ночью по сравнению с дневным временем и рассчитывается по формуле: (DАД ночь/АД исходное ночь)/(DАД день/АД исходное день) - отдельно для САД и ДАД. Равномерным эффект считался при коэффициенте » 1. Показатели, характеризующие равномерность и длительность антигипертензивного эффекта Ко-Ренитека по результатам программы КЛИП-АККОРД, в целом по группе составили: коэффициент Т/Р - 80% для САД и 77% для ДАД; коэффициент N/D - 0,9 для САД и 1,1 для ДАД и ИНДn - 0,2 для САД и ДАД, что доказывает равномерность и стабильность 24-часового антигипертензивного эффекта Ко-Ренитека при однократном приеме (табл. 3). Заключение 1. Антигипертензивная терапия Ко-Ренитеком у больных АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений показала высокую эффективность применения полнодозовой фиксированной комбинации, обеспечившей достижение целевого уровня АД у 78% больных по данным СМАД. 2. Лечение Ко-Ренитеком в дозе 1/2-2 таблетки один раз в сутки характеризовалось стабильным 24-часовым антигипертензивным эффектом, достоверным снижением САД, ДАД и пульсового АД, отсутствием влияния на исходно нормальную ЧСС. 3. Лечение Ко-Ренитеком сопровождалось хорошей переносимостью и низкой частотой развития побочных эффектов препаратов и нежелательных явлений. БЧльшая часть нежелательных явлений не требовала отмены препарата и проходила при продолжении лечения.

About the authors

I E Chazova

L G Ratova

References

Supplementary files