Znachenie a-retseptorov pri serdechno-sosudistoy patologii

Abstract

«Периферические симпатолитики» – блокаторы α - и β -адренорецепторов ( α - и β -АР) – по праву занимают центральное место среди сердечно-сосудистых препаратов. По многим причинам внимание клиницистов уже многие годы приковано к блокаторам β -АР, α -блокаторы в настоящее время занимают в кардиологии достаточно ограниченную нишу. Это связано, несомненно, с негативным опытом крупных клинических исследований.В настоящее время фармакотерапевтический подход, подразумевающий селективную блокаду α -АР ограничивается лечением тяжелых форм АГ, нередко к препаратам из данной группы прибегают при сочетании АГ и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Между тем существует точка зрения, что комбинированная блокада α -АР и β -АР несет дополнительные преимущества. Так, высокую эффективность карведилола при лечении ХСН ряд специалистов объясняют не только блокадой β 1 -, β 2 -АР, а «сбалансированным антагонизмом» в отношении всей симпатической иннервации, предусматривающим и α -адреноблокаду. Данный обзор посвящен свойствам α -АР и их роли в развитии ряда патологических процессов, которые могут объяснить некоторые клинические эффекты комбинированной β - и α -адреноблокады.

Full Text

Центральная роль симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе основных кардиологических синдромов (сердечная недостаточность – СН, артериальная гипертония – АГ, аритмии) достаточно полно охарактеризована, хорошо изучены группы лекарственных средств, модулирующих эффекты СНС. «Периферические симпатолитики» – блокаторы α - и β -адренорецепторов ( α - и β -АР) – по праву занимают центральное место среди сердечно-сосудистых препаратов. По многим причинам внимание клиницистов уже многие годы приковано к блокаторам β -АР, α -блокаторы в настоящее время занимают в кардиологии достаточно ограниченную нишу. Это связано, несомненно, с негативным опытом крупных клинических исследований. Так, прием доксазозина при АГ в исследовании АLLHAT сопровождался увеличением числа инсультов и случаев развития СН. В проекте V-HeFT I назначение празозина при СН не сопровождалось снижением смертности. В клинической практике основные неудобства, связанные с приемом α блокаторов, заключаются в развитии ортостатической гипотензии, что требует медленного титрования препаратов, также для препаратов этой группы характерна тахифилаксия. В настоящее время фармакотерапевтический подход, подразумевающий селективную блокаду α -АР ограничивается лечением тяжелых форм АГ, нередко к препаратам из данной группы прибегают при сочетании АГ и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Между тем существует точка зрения, что комбинированная блокада α -АР и β -АР несет дополнительные преимущества. Так, высокую эффективность карведилола при лечении ХСН ряд специалистов объясняют не только блокадой β 1 -, β 2 -АР, а «сбалансированным антагонизмом» в отношении всей симпатической иннервации, предусматривающим и α -адреноблокаду. Данный обзор посвящен свойствам α -АР и их роли в развитии ряда патологических процессов, которые могут объяснить некоторые клинические эффекты комбинированной β - и α -адреноблокады. Физиология Имеется два типа α -АР, каждый в свою очередь имеет по три подтипа, которые различаются по локализации в организме, внутриклеточной организации, специфическим функциям (см. таблицу). По отношению к центральной нервной системе выделяют центральные (в основном α 2 АР) и периферические α -АР. α 1 -АР (или постсинаптические α -АР) найдены не толь ко в периферических резистивных артериолах, но и в аорте, легочных и коронарных артериях. Перифериче ские α 2 -АР (или пресинаптические α -АР) находятся в сим патических терминалях, их активация тормозит выра ботку норадреналина. У пациентов с СН генетический полиморфизм (врожденное нарушение структуры) пресинаптических α 2 -АР ассоциирован с повышенным содержанием уровня норадреналина в крови, более выраженной клинической симптоматикой и тяжелым течением заболевания. α -Адреноблокирующая активность всех существующих в настоящее время препаратов (доксазозин, теразозин) носит селективный характер в отношении α 1 -АР. α -АР в миокарде Соотношение α - и β -АР в миокарде составляет 1:4. В норме α -АР мало влияют на сократимость в отличие от β АР, но при патологии (например, СН) значение α -АР возрастает. Результаты проведенных исследований показали, что при СН одним из механизмом снижения инотропной функции сердца является уменьшение плотности β -АР, только недавно стало известно, что при этом синдроме количество α -АР увеличивается, причем стимуляция α -АР ведет к ингибированию ответа β -АР на катехоламины. Насколько α -блокада может быть полезным фармакотерапевтическим подходом в данной ситуации, неясно: только в одном небольшом исследовании продемонстрировано преимущество карведилола перед метопрололом во влиянии на восстановление сократимости дисфункционального миокарда левого желудочка [1]. Активно изучается роль α -АР в метаболизме сердечной мышцы. Показано, что стимуляция этих рецепторов ведет к увеличению проницаемости мембраны кардиомиоцита для глюкозы и усилению процессов гликогенолиза. В норме основным энергетическим субстратом для миокарда являются жирные кислоты, которые ингибируют потребление глюкозы. При развитии ишемии снижение доставки кислорода ведет к подавлению окисления жирных кислот и основным субстратом становится глюкоза (процесс анаэробного гликолиза). В этой ситуации количество α -АР увеличивается в 2–3 раза, что ведет к повышению проницаемости глюкозы через стенку мембраны и активации гликолиза. Таким образом, α -АР принимают участие в энергообеспечении миокарда, поддержании уровня важнейшего субстрата метаболизма клетки сердца – глюкозы. Кроме того, α -АР стимулируют работу Na + /H + -помпы, уменьшая степень сопутствующего ишемии внутриклеточного ацидоза. Изменение плотности α АР – один из механизмов, участвующих в формировании адаптации миокарда к ишемии, или состояния, известного как ишемическое прекондиционирование. Блокирование α -АР может затормозить развитие этой адаптационной реакции. Это показано при процедуре ангиопластики КА: проводилось двукратное раздувание баллона, во время которого кровоток прекращался, развивался приступ стенокардии с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ). Отмечено уменьшение ишемической депрессии сегмента ST и силы болей после второй процедуры, что было объяснено развитием феномена прекондиционирования. Назначение фентоламина ( α1,2 -адреноблокатора – α 1,2 -АБ) перед первым раздуванием баллона не приводило к уменьшению депрессии сегментаST на ЭКГ и снижению интенсивности болевого приступа после второй процедуры [2]. Результаты данной работы могут привести к выводу о нецелесообразности α -блокады при ишемии миокарда. Однако необходимо учитывать роль α -АР в коронарной микроциркуляции. Так, при инфаркте миокарда применение фентоламина и урапидила во время ангиопластики сопровождалось улучшением кровотока в инфарктсвязанной артерии и более заметным восстановлением функции пораженного участка миокарда, что указывало на периферическую вазоконстрикцию, опосредованную α -АР, на уровне микроциркуляции [3]. Очевидно, что патофизиологическая целесообразность α -блокады может зависеть от типа ишемического синдрома и характера предполагаемого вмешательства. Периферические и коронарные сосуды Периферические α 1 -АР опосредуют вазоконстрикцию и поэтому являются основной фармакотерапевтической мишенью. Неселективная блокада α -АР носит двухфазный характер: вазодилатация сменяется постепенным ростом периферического сосудистого сопротивления, что объясняется ингибированием пресинаптических α 2 -АР и повышением выработки норадреналина. Плотность α -АР постоянна и не меняется при состояниях, сопровождающихся гиперкатехоламинемией (например, СН). Значение α -опосредованной вазодилатации, кроме лечения АГ, не установлено. Существует точка зрения, согласно которой α -адреноблокада может способствовать лучшей переносимости β -блокаторов у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Так, карведилол в отличие от метопролола вызывал значимое снижение мозгового натрийуретического пептида, непрямого маркера гемодинамической нагрузки на сердце, что может свидетельствовать о благоприятных гемодинамических сдвигах [4]. В КА плотность α -АР изменяется по определенному градиенту: α 1 -АР находятся преимущественно в эпикардиальных артериях, опосредуя повышение их тонуса, α 2 -АР преобладают в стенке резистивных артериол. В норме интракоронарное введение α -стимуляторов не приводит к существенному изменению тонуса крупных артерий, что объясняют как контррегуляторным действием со стороны нормально функционирующего эндотелия, так и малой плотностью α 1 -АР. При развитии атеросклероза роль α -АР возрастает: в ответ на назначение α -агонистов кровоток в пораженной артерии значимо снижается, что в ряде случаев приводит к клиническим (стенокардия), электрокардиографическим (депрессия сегмента ST ) и биохимическим (продукция миокардом лактата) признакам ишемии [5]. Предварительное назначение α -блокаторов препятствует падению коронарного кровотока и развитию ишемии при воздействии таких провоцирующих факторов, как холод или курение. Известно, что при физической нагрузке может наблюдаться уменьшение просвета КА в месте расположения коронарной бляшки, так называемый динамический коронарный стеноз. При назначение α блокатора фентоламина просвет пораженного участка не меняется, пациент выполняет более высокую нагрузку до возникновения приступа стенокардии [6]. Возможно, именно α -блокада объясняет более выраженное антиангинальное действие карведилола по сравнению с таковым метопролола [7]. Метаболические эффекты Влияние на углеводный и липидный обмен. Катехоламины играют важную роль в регуляции секреции инсулина и глюкагона: стимуляция β 2 -АР в поджелудочной железе ведет к повышению секреции этих гормонов, активация α -АР – к противоположным эффектам. В печени α -АР-стимуляция усиливает гликогенолиз, в скелетных мышцах уменьшает влияние инсулина за счет снижения кровотока и уменьшения доставки гормона, при этом также замедляется и поступление глюкозы. Эти эффекты в числе ряда других определяют контринсулярное действие катехоламинов. В исследовании COMET прием карведилола сопровождался сокращением частоты возникновения новых случаев диабета на 22%, а при существующем диабете такие серьезные осложнения, как периферическая гангрена, диабетическая стопа или кома, развивались реже [8]. В исследовании GEMINI прием карведилола по сравнению с метопрололом у лиц с диабетом и АГ сопровождался достоверным снижением уровня гликозилированного гемоглобина, улучшалась чувствительность к инсулину, реже развивалась микроальбуминурия [9]. Катехоламины играют чрезвычайно важную роль в метаболизме липидов. Жировая ткань обильно иннервирована симпатическими волокнами, при этом активация β АР способствует липолизу, α -АР оказывают антилиполитическое действие [10]. Кроме того, активация СНС ведет к уменьшению плотности рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ингибированию внепеченочного синтеза холестерина. Блокада α 1 -АР ведет к повышению уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижению уровня триглицеридов. Это подтверждено в клинических исследованиях: прием празозина сопровождался снижением уровня триглицеридов почти на 20%, доксазозин вызывал небольшое, но достоверное повышение уровня общего холестерина и ЛПВП, снижал уровни триглицеридов и ЛПНП [11]. Механизмы, лежащие в основе данных эффектов, не уточнены. Предполагается влияние препарата на активность липопротеин-липазы (расщепление триглицеридов) и лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы (внутрисосудистая этерификация холестерина). Клинические испытания α -АБ Значение α -АР в патогенезе различных сердечно-сосудистых и метаболических расстройств несомненно. Тем не менее результаты клинических исследований «чистых» α -блокаторов значительно сузили терапевтическую нишу для этой группы препаратов. В уже упоминавшемся исследовании V-HeFT I прием празозина при СН не приводил к увеличению толерантности к физической нагрузке, улучшению клинической симптоматики или увеличению выживаемости. Рост числа инсультов в исследовании АLLHAT при назначении доксазозина еще можно попытаться объяснить менее выраженным влиянием препарата на уровень артериального давления по сравнению с другими применявшимися препаратами, но это не объясняет почти двукратное увеличение числа случаев СН. Известно, что прием празозина в течение 2 мес сопровождался значимым увеличением массы тела за счет задержки жидкости. Изучение активности ренина показало, что уровень этого гормона повышался при назначении празозина, поэтому можно предположить, что избирательная блокада α -АР приводит к увеличению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, задержке натрия, воды и, следовательно, развитию СН. На фоне данных результатов применение комбинированного α - и β -блокатора карведилола при хронической СН сопровождалось значительным положительным влиянием как на клинические симптомы заболевания, так и выживаемость пациентов. В сравнительном исследовании СОМЕТ смертность в группе карведилола была ниже, чем в группе селективного β 1 -АБ метопролола. Эти результаты у некоторых специалистов вызвали скептическое отношение: полученные различия можно было объяснить более выраженным отрицательным хронотропным действием карведилола. Тем не менее опубликованный в 2004 г. дополнительный анализ показал, что эффект карведилола не был связан со степенью снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) или применяемой дозой, поэтому одним из объяснений могут быть дополнительные свойства карведилола, в частности блокада α 1 -АР [12]. Известно, что монотерапия α -АБ нередко приводит к развитию тахифилаксии (доказано для празозина, менее выражена у доксазозина), в основе которой лежит развивающаяся при приеме препаратов данной группы гиперкатехоламинемия, которая ведет к нивелированию гемодинамических эффектов. Напротив, комбинированная блокада α - и β -АР сопровождается устойчивым снижением сосудистого тонуса. Сопротивление периферических сосудов, инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена могут быть взаимосвязаны. Так, при применении α -блокаторов степень снижения уровня триглицеридов коррелировала с повышением чувствительности тканей к инсулину, что косвенно свидетельствует о едином механизме, лежащем в основе данных явлений. Следует отметить, что метаболические эффекты карведилола, выявленные в исследовании GEMINI, – снижение инсулинорезистентности и уровня общего холестерина плазмы, – также можно объяснить тем, что препарат вызывает периферическую вазодилатацию. Новые препараты В Российской Федерации с 1993 г. зарегистрирован проксодолол (препарат Альбетор) – комбинированный β 1 , β 2 , α 1 -АБ. В настоящее время Альбетор выпускается в таблетках по 10 и 40 мг, а также в виде 1% раствора (5 мл) для внутривенного введения. При назначении внутрь рекомендован прием 3 раза в сутки. Показаниями к применению являются АГ, гипертонический криз, стенокардия. Проведена большая серия экспериментальных клинических исследований, направленных на оценку гипотензивного, антиангинального и антиаритмического эффектов. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что препарат в одинаковой степени блокирует β1- и β2-АР. Отрицательное хронотропное действие выражено в той же степени, что и у пропранолола. α 1 -Адреноблокирующая активность сопоставима с таковой лабеталола, но при внутривенном введении гипотензивный эффект проксодолола был более выражен. У препарата выявлено мембраностабилизирующее действие, свойства частичного агониста отсутствуют. На модели инфаркта миокарда доказано, что препарат повышал порог фибрилляции желудочков, ограничивал зону некроза миокарда [13]. В ведущих научно-практических центрах России в изучении гипотензивного эффекта проксодолола приняли участие более 300 больных. В остром тесте при АГ 1–2-й степени повышения АД показано, что АД снижалось у 43% пациентов при приеме 10 мг препарата и у 63% больных при приеме 40 мг, но только 40 мг препарата оказывали достоверное снижение как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД на 10%. ЧСС уменьшилась на 6%. Гипотензивное действие проксодолола начиналось через 60 мин после приема препарата и достигало максимума через 3 ч. Уровень АД возвращался к исходному через 5–6 ч. В остром лекарственном тесте побочных явлений не отмечено. При курсовом приеме в суточной дозе 30 мг АД снижалось у 50% пациентов, но полная нормализация отмечена у 26% пациентов. Половина больных на лечение не реагировала. В суточной дозе 120 мг в целом 79% больных ответили на лечение, при этом полная нормализация АД наступила у 50% пациентов. Резистентность к терапии наблюдалась у 21% пациента. В целом САД и ДАД снижались на 10,5 и 9% соответственно, ЧСС – на 8%. Нежелательные реакции выявлены в 10,5% случаев: преобладали диспепсические явления. Отмена препарата потребовалась 5% больных [14]. При купировании гипертонического криза Альбетор в дозе 1–3 мл назначают в зависимости от исходной ЧСС и АД. Максимум гипотензивного действия развивается в течение 60 мин и продолжается 6 ч. В небольшом исследовании (20 больных) препарат оказался эффективным у 85% пациентов. У 2 больных отмечена резистентность к лечению. Обращает на себя внимание небольшая степень снижения ЧСС (в среднем на 9%). Незначительные нежелательные явления отмечены у 4 из 20 пациентов. Случаев резкого падения АД, брадикардии не зарегистрировано [15]. При изучении антиангинальной эффективности проксодолола использовали дневники регистрации приступов стенокардии и метод парных нагрузочных проб. Показано, что действие препарата в среднесуточной дозе 186 мг эквивалентно таковому 182 мг пропранолола. Проводимая терапия способствует урежению приступов стенокардии почти в 4 раза и увеличению времени выполнения нагрузки на велоэргометре на 1,63 мин. При нормальном АД препарат значимо не влиял на САД и/или ДАД, ЧСС снижалась в среднем на 16 уд/мин. В целом почти 85% пациентов оценили проведенное лечение проксодололом в виде монотерапии как эффективное. Случаев нарушения атриовентрикулярной проводимости не отмечено [16, 17]. Представленные данные свидетельствуют о гипотензивной и антиангинальной эффективности проксодолола. В настоящее время создана и проходит клинические испытания новая форма проксодолола с замедленным высвобождением, содержащая 120 мг препарата (Альбетор Лонг). Клиническое значение комбинированной α - и β -адреноблокады остается актуальной темой в кардиологии. Результаты ряда исследований позволяют предположить наличие определенных преимуществ у АБ, обладающих антагонизмом в отношении α -АР, в первую очередь это касается влияния на углеводный и липидный обмен. Появление новых препаратов, в том числе отечественного лекарственного средства проксодолол, означает продолжение изучения особенностей антиадренергической терапии.