Arterial'naya gipertoniya i postmenopauza: vozmozhnosti ingibitora angiotenzinprevrashchayushchego fermenta enalaprila

Abstract

При определении тактики лечения и выборе антигипертензивных препаратов у больных АГ необходим индивидуализированный подход к каждому конкретному больному. При этом важно учитывать множество факторов, таких как степень АГ, наличие модифицируемых и немодифицируемых факторов риска, субклинические и клинические поражения органов-мишеней, особенности гемидинамики, характер сопутствующих заболеваний и др.. Большое внимание в настоящее время уделяется совершенствованию и оптимизации фармакотерапии АГ в отдельных группах пациентов, в частности у женщин в период перименопаузы. Проблемы фармакотерапии АГ у женщин в постменопаузе, активно поднимаемые в последнее время, не случайны. Более серьезная эпидемиологическая ситуация в плане сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у мужчин привела к недооценке значимости этой проблемы у женщин.

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) остается одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к поражению органов-мишеней и высокой сердечно-сосудистой смертности. Так, по данным Центра профилактической медицины, распространенность АГ в России составляет среди мужчин 39,2%, среди женщин – 41,1%. Это обусловливает важность раннего, адекватного и комплексного лечения больных АГ [1, 2]. При определении тактики лечения и выборе антигипертензивных препаратов у больных АГ необходим индивидуализированный подход к каждому конкретному больному. При этом важно учитывать множество факторов, таких как степень АГ, наличие модифицируемых и немодифицируемых факторов риска, субклинические и клинические поражения органов-мишеней, особенности гемидинамики, характер сопутствующих заболеваний и др. [3–5]. Большое внимание в настоящее время уделяется совершенствованию и оптимизации фармакотерапии АГ в отдельных группах пациентов, в частности у женщин в период перименопаузы. Проблемы фармакотерапии АГ у женщин в постменопаузе, активно поднимаемые в последнее время, не случайны. Более серьезная эпидемиологическая ситуация в плане сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у мужчин привела к недооценке значимости этой проблемы у женщин. Период постменопаузы увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и ухудшает течение уже имеющейся патологии. С каждым последующим десятилетием жизни частота смерти женщин от сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 3–5 раз [6–8]. Во многом это связано с тем, что после 50 лет у них отмечается выраженная тенденция к увеличению частоты АГ. Если до 50 лет распространенность АГ в среднем в популяции значительно выше среди мужчин, то после 50 лет отмечается увеличение частоты АГ среди женщин, и в дальнейшем женщины значительно превосходят мужчин по этому показателю [9]. Патогенез АГ у женщин в период менопаузы имеет ряд особенностей. Так, в одной и той же возрастной группе у лиц мужского пола уровень артериального давления (АД) выше, чем у женщин до периода менопаузы. Это позволяет предполагать, что женские половые гормоны оказывают защитное действие в отношении развития АГ. Однако в период, когда происходит существенное снижение уровня эстрогенов в крови, значение АД у женщин не претерпевает изменений. Уровень АД начинает увеличиваться спустя несколько лет. Более того, заместительная гормонотерапия эстрогенами не снижает АД. Это позволяет предположить, что снижение уровня женских половых гормонов является важным, но не единственным фактором патогенеза АГ у женщин. Важную роль в патогенезе АГ у женщин может играть и увеличение уровня андрогенов в крови. Повышение уровня тестостерона приводит к увеличению активности симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем. Тестостерон может оказывать прямое действие на канальцы почек, способствуя задержке натрия в организме. Кроме того, тестостерон увеличивает уровень в крови эндотелина и усиливает оксидативный стресс. Все это может оказывать комплексное влияние на уровень АД в постменопаузе. Большое значение в развития АГ у женщин в постменопаузе имеют наличие и тяжесть проявлений климактерического синдрома, который во многом определяет качество жизни пациентов. В эпидемиологическом исследовании по изучению АГ в женской популяции было обнаружено, что АГ у женщин с климактерическим синдромом наблюдается в 2 раза чаще, чем у женщин с сохраненным циклом того же возраста [10]. Нейровегетативные и психоэмоциональные расстройства относятся к наиболее ранним и самым частым клиническим проявлениям периода постменопаузы. У многих женщин они возникают задолго до менопаузы, а к ее наступлению эти симптомы фиксируются у 70–80% [10, 11]. Классическими, по сути патогномоничными симптомами нейровегетативного плана являются приливы и нарушения гемодинамики. Психоэмоциональные проявления постменопаузы наблюдаются даже чаще, чем нейровегетативные, однако они не столь патогномоничны. Наличие климактерического синдрома в свою очередь усугубляет течение заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно АГ [7, 10, 12]. Применение заместительной гормональной терапии в общей терапевтической практике, с одной стороны, ограничено противопоказаниями, побочными реакциями, нередкими отказами женщин от приема "гормонов", с другой – не позволяет добиться адекватного снижения уровня АД. В связи с этим актуальным является поиск оптимальных антигипертензивных лекарственных средств для этой категории больных. В связи с этим целью исследования явилось изучение особенностей течения АГ у женщин в постменопаузе и возможности ее фармакологической коррекции ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприлом. Материал и методы Характеристика обследованных больных В исследование были включены 30 женщин (средний возраст 56,5±4,1 года) в постменопаузальном периоде с продолжительностью постменопаузы от 1 года до 10 лет (в среднем 4,6±1,7 года) с АГ I–II степени, впервые выявленной или прогрессировавшей после наступления менопаузы. У 25 женщин имела место естественная менопауза, у 5 – хирургическая (вследствие двусторонней овариэктомии). Из ингибиторов АПФ использовали препарат эналаприла (Берлиприл) в таблетках по 5 и 10 мг. Берлиприл – это единственный из препаратов эналаприла, имеющий систему внутренней стабилизации, которая предохраняет его от гидролиза, воздействия неблагоприятных факторов (перепадов температур, влажности, кислой среды и т.п.) и таким образом обеспечивает практически 100% усвоение действующего вещества. Дозу препарата подбирали индивидуально на основании оценки эффективности и переносимости лечения через 2, 4, 8, 12 и 16 нед приема препарата. Эналаприл назначали однократно в сутки, начальная доза составляла 5 мг, при недостаточной антигипертензивной эффективности проводили титрацию дозы до 10 и 20 мг. Эналаприл в дозе 5 мг в течение всего периода наблюдения принимали 2 больных, 10 мг – 20 больных, 20 мг – 8 больных. Средняя суточная доза составила 12,3±4,9 мг. Длительность лечения 24 нед. Методы оценки эффективности терапии В качестве критериев оценки степени антигипертензивного эффекта использовались показатели диастолического АД (ДАД), полученные при измерении традиционным способом по методу Н.С. Короткова: хороший эффект – снижение ДАД до 90 мм рт. ст. и ниже; удовлетворительный – снижение ДАД более чем на 10 мм рт. ст., но не до 90 мм рт. ст.; неудовлетворительный – при отсутствии снижения ДАД или снижении его менее чем на 10 мм рт. ст. Всем больным при включении в исследование, через 8 и 24 нед проводили суточное мониторирование АД (СМАД). СМАД проводили с использованием портативных регистраторов АВРМ-2 ("Meditech", Венгрия), осуществляющих регистрацию АД осциллометрическим методом. Программирование регистраторов и расшифровку данных осуществляли с помощью компьютерной программы ABPMbase, v. 1.32 ("Meditech Ltd.", Венгрия, 1996 г.). Данные каждого исследования анализировали с помощью программы ABPMbase для получения: усредненных показателей систолического АД (САД), ДАД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение суток, периодов бодрствования и сна; вариабельность САД, ДАД и ЧСС оценивали по стандартному отклонению от средних величин; показатели "гипертонической нагрузки" – процент измерений АД, превышающий принятый за верхнюю границу нормы уровень в общем количестве регистраций (среднесуточные нормальные показатели – не более 130/80 мм рт. ст., для периода бодрствования – не более 140/90 мм рт. ст., для периода сна – не более 120/70 мм рт. ст.); индекс площади гипертонии – площадь, ограниченная сверху графиком зависимости давления от времени, а снизу – линией пороговых значений АД; степень ночного снижения АД – отношение среднедневных показателей к средненочным, выраженное в процентах. Перед началом исследования всех больных осматривал гинеколог. Уточняли характер менопаузы, дату ее наступления. Также совместно с гинекологом оценивали наличие и степень тяжести климактерического синдрома. Наличие или отсутствие климактерического синдрома у женщин, а также тяжесть его течения оценивали по результатам определения модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по шкалам нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных расстройств. Характер выявленных климактерических расстройств представлен в табл. 1. Статистическая обработка данных Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров Microsoft EXSEL 97. Результаты Хорошая антигипертензивная эффективность эналаприла составила 63%, удовлетворительная – 27%. Влияние длительной (24 нед) терапии эналаприлом на параметры СМАД Динамика основных параметров СМАД при 24-недельной терапии АГ у женщин в постменопаузе эналаприлом представлена в табл. 2. Через 8 нед лечения отмечено достоверное снижение среднесуточных показателей САД и ДАД (на 10,4%, p <0,01 и 12,2%, p <0,01 соответственно). Среднедневные САД и ДАД снизились на 9,2% ( p <0,01) и 11,2% ( p <0,01) соответственно. Средненочные САД и ДАД уменьшились на 10,4 и 14,8% соответственно ( p <0,01). После 24 нед лечения по сравнению с исходными данными среднедневные САД и ДАД снизились на 9,5 и 13,6% соответственно ( p<0,01), средненочные САД и ДАД – на 11,7 и 17,6% соответственно ( p <0,01). Гипертоническая нагрузка САД и ДАД в период сна и бодрствования достоверно снизилась по сравнению с исходными показателями как через 8, так и через 24 нед лечения. Также выявлено достоверное снижение индекса площади гипертонии для всех показателей (табл. 3). Повышенная вариабельность хотя бы по одному из показателей АД до начала лечения отмечена у 20 (66,7%) женщин. Через 24 нед лечения повышенная вариабельность АД сохранилась у 7 (23,3%) женщин. Отмечено выраженное влияние эналаприла на степень ночного снижения АД. До начала лечения нарушения суточного ритма АД выявлены у 21 (70%) больной, после 24 нед лечения – у 7 (23,3%). Несмотря на отсутствие достоверного снижения средних значений вариабельности и степени ночного снижения АД, непараметрические методы анализа показывают статистически достоверную эффективность эналаприла в восстановлении нормального суточного ритма и вариабельности АД. Динамика течения климактерического синдрома на фоне антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ Все женщины, страдающие климактерическим синдромом на фоне АГ, отмечали снижение частоты наиболее характерных жалоб: "приливов" жара, потливости, покраснения кожи, нарушений сна, головокружения. При оценке модифицированного менопаузального индекса наиболее выраженная динамика отмечена в отношении нейровегетативных расстройств. В целом у всех женщин с климактерическим синдромом, получавших терапию эналаприлом, средняя сумма баллов, отражающих нейровегетативные расстройства, снизилась с 26,8±2,9 до 17,7±2,1 (на 33,8%, p <0,001). Выраженность психоэмоциональных расстройств снизилась на 12,7% (p<0,05), эндокринно-метаболических – на 10,4% ( p <0,05). В целом среднее значение ММИ снизилось с 38,7±4,8 до 28,3±3,4 (на 26,9%, p <0,001). По окончании лечения у всех женщин была диагностирована слабая степень выражен ности ММИ. Результаты и обсуждение Высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе требует изучения новых подходов к рациональной фармакотерапии АГ в постменопаузальном периоде. Препаратами выбора в лечении АГ у женщин в постменопаузе могут являться ингибиторы АПФ, так как они обладают схожим с эстрогенами влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, общее периферическое сопротивление сосудов, механизмы развития гипертрофии миокарда левого желудочка и стенки сосудов. Ингибиторы АПФ лидируют среди антигипертензивных средств по числу назначений [2–5]. Эналаприл является одним из наиболее широко применяемых ингибиторов АПФ в России. Его эффективность и переносимость достаточно хорошо изучены в популяционных исследованиях. Однако нет данных о его применении при АГ, развившейся после менопаузы. В настоящее время известно, что тяжесть АГ, степень поражения органов-мишеней и частота развития осложнений определяются не только уровнем АД [1, 3]. В частности, на выраженность поражения органов-мишеней оказывает негативное влияние повышенная вариабельность АД. Обнаружены корреляционные зависимости между данным показателем, тяжестью АГ и наличием органных поражений. Повышенная вариабельность АД связана со структурными изменениями сосудов и сердца. G.Mancia и соавт. отметили зависимость между вариабельностью АД, тяжестью АГ и наличием органных поражений. Это позволило им предположить, что повышенная вариабельность АД является независимым фактором риска развития осложнений при АГ [14, 15]. Повышенная вариабельность АД выявлена у 67% женщин с АГ в постменопаузе. Через 8 нед приема эналаприла она снизилась на 23%, а через 24 нед лечения повышенная вариабельность АД сохранялась лишь у 20% больных. Полученные данные позволяют говорить о том, что антигипертензивная терапия эналаприлом является также профилактикой сердечно-сосудистых осложнений. Монотерапия ингибиторами АПФ способствует уменьшению выраженности нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений у женщин в постменопаузе при наличии климактерического синдрома легкой или средней степени тяжести без дополнительной заместительной гормональной терапии. Хорошая антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ сочетается со снижением частоты наиболее типичных жалоб: "приливов", потливости, покраснения кожи, нарушений сна, головокружения. Длительная терапия ингибиторами АПФ способствует нормализации циркадианного ритма АД и его вариабельности. Заключение Эналаприл в дозе 5–20 мг при 24-недельной терапии АГ I–II степени у женщин в постменопаузе оказывает хороший антигипертензивный эффект у 63% больных, удовлетворительный – у 27%. Долгосрочная терапия эналаприлом позволяет не только контролировать уровень АД, но и уменьшать выраженность нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома, встречающихся у женщин в постменопаузе. Терапия эналаприлом позволяет улучшить качество жизни и предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней у женщин с АГ в постменопаузе.