Fiksirovannaya kombinatsiya perindoprila i indapamida u patsientov s arterial'noy gipertenziey v usloviyakh real'noy klinicheskoy praktiki

Full Text

Введение В настоящее время получены убедительные данные о снижении сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) на фоне постоянного приема антигипертензивной терапии [1]. В ряде исследований показано снижение количества фатальных и нефатальных инсультов при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретиками и особенно их комбинацией у пациентов как с повышенным, так и нормальным уровнем артериального давления (АД) [2–4]. Такое действие некоторыми авторами объясняется особым влиянием ИАПФ на сосудистую стенку. Высказывались предположения, что препараты из этой группы препятствуют ремоделированию сосудистой стенки, уменьшают дисфункцию эндотелия, уменьшают количество коллагена в стенке сосудов. В соответствии с последней версией Национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ [5], Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с АГ [1] на старте терапии может с успехом применяться комбинированная терапия, позволяющая не только достигнуть целевого уровня АД, но и свести к минимуму количество возможных побочных эффектов. Переносимость антигипертензивных препаратов и приверженность больных к назначенной терапии – второй важнейший аспект лечения больных АГ. Среди преимуществ фиксированных комбинаций следует отметить их простоту назначения и процесса титрования дозы, повышающую приверженность пациентов к лечению; потенцирование антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; увеличение процента пациентов, «отвечающих» на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты побочных эффектов как за счет небольшой дозы входящих в состав таблетки препаратов, так и за счет их взаимной нейтрализации; уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость отдельно назначенных компонентов [6, 7]. Более детальная информация по преимуществам такого терапевтического подхода будет доступна после завершения исследования ACCOMPLISH [8], сравнивающего влияние на сердечнососудистую заболеваемость и смертность фиксированной комбинации ИАПФ с антагонистом кальциевых каналов или диуретиком. Несмотря на высокую распространенность комбинированной антигипертензивной терапии, данные об эффективности и безопасности стратегии назначения комбинаций немногочисленны и получены в результате проведения разрозненных, небольших по объему исследований. Остается не до конца определенной роль стратегии фиксированной комбинированной терапии по сравнению с традиционным подбором антигипертензивных средств, что делает данную работу актуальной. Цель настоящего исследования заключалась в определении роли фиксированной комбинации периндоприла и индапамида в лечении пациентов с АГ и недостаточным контролем АД. Материалы и методы Длительность наблюдения за пациентами с момента включения в условиях обычной клинической практики составила 4 мес. Длительность периода включения пациентов – 1–2 мес, в течение которых врачи общей практики и кардиологи осуществляли случайный отбор пациентов с распределением в одну из 3 подгрупп: Подгруппа 1: стартовая терапия комбинацией периндоприла и индапамида у пациентов с впервые выявленной АГ. Подгруппа 2: оптимизация лечения у пациентов, «не отвечающих» на терапию, либо пациентов, имеющих побочные эффекты назначенной терапии. Этим пациентам вместо предшествующей терапии назначена комбинация периндоприла и индапамида. Подгруппа 3: оптимизация лечения у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, но не достигших целевого уровня АД. В последнем случае комбинацию периндоприла и индапамида присоединяли к предшествующей терапии. Детальный медицинский опросник, включая опросник на стрессиндуцированную АГ, заполняли работающие пациенты при включении в исследование. Мониторинг и оценку лечения осуществляли по решению лечащего врача. Исследуемая популяция В исследование были включены 1726 пациентов, наблюдающихся врачами общей практики и кардиологами, которые назначали пациентам с АГ старше 18 лет комбинацию периндоприла и индапамида (Нолипрел/Нолипрел Форте). Из общей популяции пациентов 280 пациентов в 14 клинических центрах (Москва, Екатеринбург, Казань, Саратов, Уфа, Красноярск, Санкт-Петербург, Томск, Челябинск, Краснодар, Н. Новгород, Самара, Ярославль, Рязань) были включены в подисследование, в рамках которого дополнительно на 1-м и 3-м визитах проводили суточное мониторирование АД (СМАД), а также биохимический анализ крови. Критерии включения: возраст старше 18 лет и повышенное АД – уровень систолического (САД) АД>140 мм рт. ст. и <180 мм рт. ст. и/или диастолическое (ДАД) АД>90 мм рт. ст. и <110 мм рт. ст. Критерии исключения: возраст моложе 18 лет, беременность, кормление грудью, аллергические реакции, связанные с периндоприлом или ИАПФ, гиперчувствительность к сульфонамидам, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия III–IV функционального класса, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес), сахарный диабет (СД) типа 1 или декомпенсированный СД типа 2, вторичные АГ (реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко–Кушинга, тиреотоксикоз и др.), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/ч), потребность в гемодиализе, тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более по сравнению с нормой), регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов (за исключением ингаляционных форм), транквилизаторов, онкологические заболевания. Критерии оценки Нормализация АД: достижение целевых уровней АД: САД<140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст. Оптимальный контроль АД: если в результате проводимого лечения САД снижалось более чем на 10 мм рт. ст., ДАД снижалось более чем на 5 мм рт. ст., побочные эффекты не возникали. Перед исследованием у всех пациентов собирали полный анамнез (история заболевания, факторы риска), отмечались демографические особенности (возраст, пол), проводили физикальное обследование, троекратное ручное измерение АД методом Короткова, затем их включали в одну из 3 подгрупп наблюдения. В клинических центрах, участвовавших в подисследовании, больным проводили СМАД и биохимический анализ крови (определение уровней креатинина, калия, натрия, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, глюкозы, общего холестерина – ХС, триглицеридов – ТГ). На визите включения определяли предшествующую антигипертензивную терапию, побочные эффекты на фоне проводимого лечения, а работающие пациенты на визите включения заполняли опросники на стрессиндуцированную АГ. Через 1 мес после включения в исследование проводили визит 2: троекратное ручное измерение АД методом Короткова, отмечали основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты. Пациентам, не достигшим целевого уровня АД, вместо нолипрела назначали нолипрел форте на период длительностью 3 мес. На визите 3 (4-й месяц наблюдения) для оценки эффективности проводимой терапии проводили ручное измерение АД, а также фиксировали основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты (переносимость назначенной терапии). В рамках подисследования (280 пациентов) проводили повторное СМАД, контроль биохимического анализа крови (определение уровней креатинина, калия, натрия, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, глюкозы, общего ХС, ТГ). В конце визита рекомендовали антигипертензивную терапию. Результаты Все пациенты были разделены на три подгруппы: подгруппа 1 (598 пациентов, 37%) – начата терапия нолипрелом у пациентов с впервые выявленной АГ, подгруппа 2 (582, 35%) – перевод на нолипрел при непереносимости/неэффективности проводимой терапии, подгруппа 3 (458, 28%) – присоединение к антигипертензивной терапии нолипрела. Исходные параметры представлены в табл. 1. Во подгруппе 2 больше половины пациентов ранее принимали ИАПФ ± диуретик, у каждого десятого была неэффективна монотерапия β -адреноблокатором (БАБ), диуретиком или антагонистом кальциевых каналов (АКК) (рис. 1). В подгруппе 3 нолипрел чаще всего присоединяли к БАБ, АКК или к уже проводимой комбинированной терапии (рис. 2). По данным регистрации офисного АД, в целом по группе отмечено достоверное и клинически значимое снижение САД и ДАД уже через 1 мес от начала терапии нолипрелом (на 2-м визите). Через 4 мес терапии Нолипрелом и/или Нолипрелом Форте целевые цифры САД (<140 мм рт. ст.) и ДАД (<90 мм рт. ст.), по данным офисного АД, были достигнуты у 79 и 87% пациентов соответственно (табл. 2). При подгрупповом анализе установлено достоверное и клинически значимое снижение офисного САД и ДАД у пациентов с впервые выявленной АГ (табл. 3), после замены малоэффективной терапии на Нолипрел/Нолипрел Форте (табл. 4) и при присоединении нолипрела к проводимой терапии (подгруппа 3; табл. 5). В целом по группе также выявлено достоверное и клинически значимое снижение САД и ДАД, по данным СМАД (табл. 6). Через 4 мес оптимизации лечения отмечено достоверное снижение средних цифр АД как за сутки, так и в дневные и ночные часы, существенно уменьшалась нагрузка давлением САД и ДАД, увеличивалась до нормальных значений степень ночного снижения САД. Оптимизация антигипертензивной терапии в условиях реальной клинической практики была не только эффективна, но и безопасна. Через 4 мес лечения отмечено клинически незначимое, но достоверное снижение уровня натрия, калия, АСТ, АЛТ, кроме того, существенно снизился уровень общего ХС и ТГ крови (табл. 7). Уровень креатинина и глюкозы крови также имел тенденцию к снижению, но различия не достигали достоверных значений. Лечение нолипрелом пациенты переносили хорошо. За время наблюдения нежелательные явления отмечены у 1–3%, что потребовало преждевременно завершить исследование лишь у 1% пациентов. Подавляющее большинство пациентов и врачей оценили переносимость приема Нолипрела/Нолипрела Форте как отличную и хорошую (табл. 8). После завершения исследования в связи с хорошей эффективностью, безопасностью и переносимостью предложенного в рамках исследования лечения 96% пациентов врачи рекомендовали продолжить прием Нолипрела/Нолипрела Форте. Обсуждение Нами выполнено многоцентровое открытое проспективное исследование по изучению роли фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у пациентов с АГ и недостаточным контролем АД. Полученные результаты показывают, что Нолипрел/Нолипрел Форте позволяют эффективно и безопасно снижать АД у пациентов с недостаточным контролем АД. Применение нолипрела позволяет существенно снизить АД до целевых цифр не только при впервые выявленной АГ, но и при неэффективности ранее назначенной антигипертензивной терапии. Наши данные согласуются с результатами российского открытого многоцентрового несравнительного исследования НОКТЮРН [9], в котором участвовали 1195 пациентов из разных регионов России. При лечении нолипрелом в течение года авторы показали существенное снижение АД (целевых цифр АД достигли 76,2% пациентов), при этом отмечено снижение суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения за счет интегрального подхода к лечению (назначение нолипрела совместно с обучающей программой по коррекции сопутствующих факторов риска в реальной поликлинической практике). Наши данные согласуются с результатами таких крупных исследований, как PROGRESS и ASCOT-BPLA, в которых отмечено клинически значимое снижение АД при назначении периндоприла [2, 10]. Достоверное снижение как САД, так и ДАД отмечено уже через 4 нед приема нолипрела, продолжая снижаться к 4 мес исследования. Клинически и статистически значимое снижение АД как на приеме у врача, так и по данным суточного мониторирования АД зафиксировано как в целом по группе, так и во всех 3 подгруппах. После визита 2 (через 4 нед лечения) в целом по группе снижение САД и ДАД до уровня менее 140/90 мм рт. ст. отмечено у 45 и 59% соответственно, тогда как через 16 нед лечения у 79 и 87% пациентов соответственно. У пациентов с впервые выявленной АГ (подгруппа 1) САД через 16 нед лечения снизилось со 155±25 до 127,5±9,9 мм рт. ст. ( p <0,05), а ДАД – с 94±8 до 81±6 мм рт. ст. ( p <0,05). Во 2 подгруппе после замены неэффективной ранее антигипертензивной терапии САД с исходных 157±14 мм рт. ст. снизилось до 131,1±11 мм рт. ст. ( p <0,05), а ДАД с 93,6±8,2 до 81,3±6,48 мм рт. ст. ( p <0,05). Присоединение нолипрела к уже проводимой терапии в 3 самой тяжелой подгруппе пациентов позволило снизить САД с 163±14 до 133,7±12 мм рт. ст. ( p <0,05), а ДАД с 94,8±8,3 до 82,6±7,1 мм рт. ст. ( p <0,05). По данным СМАД, через 16 нед лечения отмечено статистически достоверное и клинически значимое снижение САД и ДАД за сутки, в дневные и ночные часы, снижение до нормальных значений степени нагрузки САД и ДАД, нормализация показателей степени ночного снижения для САД и ДАД. В отличие от других исследований, изучавших эффективность и безопасность фиксированных комбинаций, в нашей работе впервые проведены набор и сравнение результатов у трех различных категорий пациентов: при впервые выявленной АГ, замене ранее неэффективной терапии на нолипрел и при присоединении нолипрела к малоэффективной антигипертензивной терапии. Наши данные согласуются с результатами эпидемиологического исследования, выполненного С.А.Шальновой и соавт. [11]. Как в нашей работе, так и по данным российского эпидемиологического исследования, большинство пациентов до начала терапии нолипрелом принимали ИАПФ±диуретик (64% против 70,7% соответственно), БАБ – 25 и 26,5% и АКК – 10 и 17,7% соответственно. При неэффективности проводимой терапии (подгруппа 3) нолипрел чаще всего присоединяли к БАБ (у 47% пациентов) и АКК (34%). В отличие от данных других исследований, в которых монотерапия обычно эффективна примерно у трети пациентов, в нашей работе увеличение дозы периндоприла и индапамида вдвое потребовалось лишь у 33% включенных в исследование пациентов через 4 нед лечения и почти у половины (47%) через 16 нед лечения, что говорит о высокой эффективности фиксированной комбинации 2 мг периндоприла с 0,625 мг индапамида у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Как и при проведении других исследований, в нашей работе прием нолипрела хорошо переносился. Побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, отмечены лишь у 1% пациентов, отличную и хорошую переносимость лечения наблюдали после 4 и 16 нед у 92 и 96% пациентов соответственно. Через 16 нед оптимизации антигипертензивной терапии отмечено снижение уровня креатинина, глюкозы крови, ТГ, хотя различия и не достигали достоверных значений. В целом по группе также отмечено достоверное снижение уровня общего ХС с 5,48±1,05 до 5,14±0,9 ммоль/л ( p <0,05). Скорее всего этот факт может быть объяснен более частым, чем исходно, назначением статинов (исходно 16 пациентов принимали статины и 48 человек – по окончании исследования) и рекомендациями по изменению образу жизни. Выводы 1. Назначение фиксированной антигипертензивной комбинации периндоприла и индапамида было безопасно, прекрасно переносилось пациентами с АГ. 2. Антигипертензивная терапия Нолипрелом/Нолипрелом Форте эффективно снижает АД, позволяя достичь целевых цифр АД у подавляющего числа пациентов с АГ. Мы хотим поблагодарить Олимпиеву Софию Петровну и Киликовского Валерия Вольфовича за помощь в статистической обработке материала.

About the authors

I P Kolos

T V Martynyuk

I E Chazova

References

Supplementary files