Antigipertenzivnaya terapiya: mesto nefiksirovannykh kombinatsiy preparatov

Abstract

При неэффективности "средних" доз антигипертензивных препаратов перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов. Что нашло отражение в Европейских рекомендациях ЕОГ-ЕОК (2003 г.), JNC 7 и втором пересмотре рекомендаций комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК; 2004 г.) [8]. Возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с I степенью АГ, а у пациентов со II степенью она рекомендуется в большинстве случаев.

Full Text

Как показали результаты многочисленных рандомизированных исследований, повышенное артериальное давление (АД) прямо ассоциируется с ростом риска развития сердечно-сосудистой осложнений (ССО) и смерти от них. Причем эта связь имеет линейный характер, начиная с уровня АД 110/70 мм рт. ст. [1–3]. Убедительные доказательства о пользе лечения больных артериальной гипертонией (АГ) были получены в 1980–1990х годах. Однако, несмотря на то что улучшение выявляемости больных АГ и широкое применение антигипертензивных препаратов привело за последние десятилетия к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у этой категории пациентов [4–7], их уровень по сравнению с этими показателями в популяции с нормальным АД все еще остается высоким. Достижение целевого уровня АД (для всех пациентов менее 140/90 мм рт. ст., для пациентов с сахарным диабетом – СД и поражением почек не выше 130/80 мм рт. ст.) с помощью одного антигипертензивного препарата возможно лишь у 30–50% больных с I и II степенью тяжести АГ [8]. У пациентов с III степенью тяжести АГ при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков ССО монотерапия эффективна лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследований добиться целевого снижения АД у больных АГ удавалось лишь при применении у части больных комбинации двух препаратов и более. Основные принципы комбинированной терапии АГ были разработаны в России еще в начале 1960-х годов, но только сейчас нашли свое убедительное подтверждение. Так, еще в 1961 г. выдающийся клиницист академик П.Е.Лукомский в своей лекции, посвященной гипертонической болезни, отмечал, что "применение гипотензивных средств должно быть длительным, практически постоянным. Целесообразна комбинация гипотензивных средств с различными механизмами действия, что позволяет применять каждое из них в меньших дозах. Кроме того, удобна комбинация с салуретиками, способствующими более энергичному выведению натрия из организма". В середине 1960-х годов активно использовали комбинацию резерпина с гидрохлоротиазидом и гидралазином, которая давала довольно неплохой антигипертензивный эффект. Но необходимость троекратного приема и большое количество побочных эффектов нередко приводили к отказу больных от лечения. Таким образом, приверженность больных к лечению этой комбинацией была довольно низкой. Семидесятые и восьмидесятые годы характеризуются своеобразным фармакологическим бумом. Появились практически все используемые в настоящее время классы антигипертензивных препаратов, сменялись поколения этих препаратов, и возможности антигипертензивной терапии значительно расширились. На фоне возникшей эйфории появилась вера в то, что у большинства больных АД может контролироваться с помощью монотерапии, применяемой в максимально переносимой дозе. Эта вера сильно пошатнулась в конце 1990-х годов, после того как были опубликованы результаты исследования НОТ. Результаты НОТ и других крупных исследований, завершившихся в 1990-е годы, вернули интерес врачей к комбинированной терапии АГ, но уже на качественно новом уровне. Были разработаны принципы рациональной комбинированной терапии АГ. При неэффективности "средних" доз антигипертензивных препаратов перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов. Что нашло отражение в Европейских рекомендациях ЕОГ-ЕОК (2003 г.), JNC 7 и втором пересмотре рекомендаций комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК; 2004 г.) [8]. Возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с I степенью АГ, а у пациентов со II степенью она рекомендуется в большинстве случаев. Согласно рекомендациям экспертов ВНОК 2004 г. выбор моно- или комбинированной терапии зависит от уровня АД, наличия поражения органов-мишеней, факторов риска ССО. Монотерапию начинают с низких доз, так же как и комбинированную терапию. Если целевое АД не достигается при проведении монотерапии – дозу препарата увеличивают либо назначают другой препарат в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к препаратам, входящим в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначают комбинацию 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам комбинированную терапию можно назначать уже на первом этапе лечения. Комбинированная антигипертензивная терапия имеет ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего, учитывая гетерогенность патогенеза АГ, у одного пациента могут быть задействованы разные механизмы повышения АД, при этом вклад каждого из них может меняться. При использовании рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что гемодинамические, нейрогуморальные, метаболические механизмы двух типов лекарственных препаратов помогут достигнуть синергизма реакций, дополняя действие друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к торможению контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения антигипертензивных препаратов. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности. Например, применение тиазидных диуретиков приводит к стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и совместное использование их с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) позволит повысить эффективность последних. Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение частоты появления побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и появление (усиление) побочных действий. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозах, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме того, снижение частоты появления побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит потому, что одно из лекарств в комбинации "противостоит" побочным эффектам другого, и наоборот. Например, неблагоприятные метаболические эффекты тиазидных диуретиков нивелируются при совместном применении с ИАПФ. И наконец, признанным считается тот факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные и нефиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений. К преимуществам фиксированных комбинаций относятся: простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению; взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму; увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно; исключение возможности использования нерациональных комбинаций; наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений. К сожалению, у фиксированных комбинаций есть два основных недостатка: фиксированность доз препаратов в таблетке ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов; трудности в идентификации нежелательных явлений, при их возникновении необходимо исключить другие причины нежелательных явлений и попробовать назначить препараты отдельно. Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся сочетания диуретика с β -блокатором, диуретика с ИАПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II, диуретика с антагонистом кальция; атагониста кальция с ИАПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II, антагониста кальция (дигидропиридинового ряда) и β -блокатора; α - и β -блокатора. Конечно, комбинированная терапия необходима для достижения и поддержания целевого уровня АД, однако следует помнить, что комбинированная терапия – это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть разной. Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие; должно достигаться улучшение результата при их совместном применении; должно быть усиление органопротективных свойств; препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций. Таким образом, есть веские теоретические и практические обоснования преимущества комбинированной терапии АГ по сравнению с монотерапией. Если взять за основу тот факт, что снижение числа ССО и смерти прямо связано с достигнутым уровнем АД, будет очевидно, что только комбинированная терапия с использованием рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов, позволяющая воздействовать на различные звенья патогенеза АГ и уменьшать частоту развития побочных эффектов, обладает явным преимуществом перед эмпирическим подбором препарата для монотерапии. До настоящего времени продолжаются споры о преимуществах и недостатках фиксированных и нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. Преимущества нефиксированных комбинаций: возможность гибкого дозирования, большая индивидуальность при подборе терапии, легче избежать и идентифицировать побочные эффекты. Ярким примером оптимального лекарства для комбинированной антигипертензивной терапии является нефиксированная комбинация ИАПФ и диуретика в препарате Энзикс, содержащяя два лекарства в одном блистере – эналаприл и индапамид. При использовании данного препарата у больных АГ доза диуретика (индапамид 2,5 мг) остается неизменной, а доза ИАПФ подбирается индивидуально от 10 до 40 мг/сут. С препаратом Энзикс в России проведены два исследования под эгидой ВНОК – ЭПИГРАФ-1 и -2. В открытом исследовании ЭПИГРАФ-1 приняли участие врачи 89 поликлиник из разных городов России [9]. В исследование ЭПИГРАФ-1 были включены 550 больных с АГ II–III степени (АД более 160/90 мм рт. ст.). Причиной повышения давления могла быть эссенциальная гипертония или симптоматическая гипертония почечного генеза. Средний возраст обследованных составил 55 (18–92) лет. Среди наблюдавшихся 319 женщин (58%) и 231 мужчина (42%). Первичная АГ диагностирована у 352 (64%) больных. Вторичная АГ почечного генеза (пиелонефрит и гломерулонефрит) диагностирована у 198 (36%) больных. В исследование не включались пациенты с другим генезом симптоматических АГ. Исходно АД составило 174/101 мм рт. ст., при этом АГ II степени имела место у 82% больных, а АГ III степени – у 18% пациентов. Всем больным уже в начале лечения назначали комбинацию эналаприла и индапамида (производства компании "Hemopharm"). Причем если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировала в зависимости от исходного уровня систолического АД (САД). В 1-й группе (124 пациента, САД 160–170 мм рт. ст.) эналаприл назначался в начальной дозе 5 мг/сут, во 2-й (328 больных, САД 170–180 мм рт. ст.) – 10 мг/сут, в 3-й (98 больных, САД>180 мм рт. ст.) – 20 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед лечения доза эналаприла в каждой из подгрупп удваивалась. Через 12 нед лечения 78% пациентов сохранили исходно назначенные дозы лекарств, а в 22% случаев потребовалась коррекция доз эналаприла. В итоге средняя дозировка эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг в комбинации с индапамидом 2,5 мг. Лечение нефиксированной комбинацией эналаприла с индапамидом дифференцированными дозами позволило за 12 нед снизить АД на 38,8/17,5 мм рт. ст. ( p <0,001). При этом у 70% пациентов был достигнут его целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.). Побочные реакции отмечены лишь у 8,1% больных, причем у 5,4% преобладали симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (головокружение, слабость), что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов. Только у 2,7% пациентов отмечен кашель. Эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом при лечении АГ не зависели от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ или вторичная АГ почечного генеза). Особенно следует обратить внимание на последнее обстоятельство в связи с укоренившимся мнением о том, что эффективность антигипертензивной терапии является более низкой у больных симптоматической АГ. Эффективность и безопасность Энзикса оценили также в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим 9 центров в России и 1 центр в Сербии [10]. Всего в исследование были включены 313 больных, которые рандомизированы в две группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102 пациента. В контрольной группе проводили лечение антигипертензивными препаратами других классов (кроме ИАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед лечения у больных, не достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст. для всех больных и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с СД), дозу эналаприла удваивали. Лечение больных, рандомизированных в группу сравнения, корригировалось по усмотрению лечащего врача. Общая длительность лечения составила 14 нед. Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД. В 1-й подгруппе 118 пациентам с АГ I степени была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс). В процессе лечения 88 (74,6%) больных продолжали принимать первоначальную дозу, а у 26 (22,1%) пациентов доза эналаприла была увеличена в 2 раза (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохранявшейся дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствовало форме Энзикс дуо. Только одному больному АГ I степени потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс дуо форте. Трое пациентов не завершили исследование. Во 2-й подгруппе у 93 пациентов с АГ II степени и САД 160–180 мм рт. ст. лечение начинали с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс дуо). В процессе лечения у 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером) при неизменной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствовало форме Энзикс дуо форте. Еще у 2 больных исходную дозу эналаприла уменьшили до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс. Через 16 нед лечения больные, принимавшие нефиксированную комбинацию эналаприла с индапамидом, чаще достигали целевого уровня АД (73% больных), чем пациенты в группе контроля (67% пациентов). Применение нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, содержащих в одном блистере два лекарства, помогает увеличить эффективность антигипертензивной терапии, уменьшить число побочных явлений, снизить стоимость и повысить приверженность пациентов к лечению. Нефиксированные и фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов при лечении больных АГ имеют свои недостатки и преимущества, но в настоящее время они не являются конкурентами.