Vse li BETA-blokatory odinakovo polezny dlya lecheniya arterial'noy gipertonii (po Britanskim rekomendatsiyam po lecheniyu arterial'noy gipertonii)

Abstract

За последние несколько десятилетий b-адреноблокаторы (БАБ) прочно вошли в число средств первой линии при лечении основных сердечно-сосудистых заболеваний. Именно с b-блокаторами связан один из основных поворотов в фармакотерапии: из средств, противопоказанных для лечения хронической сердечной недостаточности, они стали основными в терапии этого состояния. Однако совсем недавно Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) совместно с Британским обществом по изучению артериальной гипертонии (АГ) подготовлены новые клинические рекомендации. Основным изменением по сравнению с предыдущими вариантами является исключение b-блокаторов из средств первой линии при лечении неосложненной гипертонии [1]. Мы постараемся рассмотреть основные моменты данных рекомендаций.

Full Text

За последние несколько десятилетий b-адреноблокаторы (БАБ) прочно вошли в число средств первой линии при лечении основных сердечно-сосудистых заболеваний. Именно с b-блокаторами связан один из основных поворотов в фармакотерапии: из средств, противопоказанных для лечения хронической сердечной недостаточности, они стали основными в терапии этого состояния. Однако совсем недавно Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) совместно с Британским обществом по изучению артериальной гипертонии (АГ) подготовлены новые клинические рекомендации. Основным изменением по сравнению с предыдущими вариантами является исключение b-блокаторов из средств первой линии при лечении неосложненной гипертонии [1]. Мы постараемся рассмотреть основные моменты данных рекомендаций. Исследование ASCOT Решение об исключении БАБ из списка препаратов первой линии при лечении АГ связано с результатами исследования ASCOT, в которое были включены 19 257 пациентов 40-79 лет с АГ и наличием не менее трех факторов риска коронарной патологии. Терапию амлодипином (5-10 мг/сут)±периндоприлом (4-8 мг) получали 9639 человек, атенололом (50-100 мг/сут)±бендрофлуметиазидом (1,25-2,5 мг/сут) - 9618 пациентов. Целевым значением артериального давления (АД) считали 140/90 мм рт. ст., при наличии сахарного диабета - 130/80 мм рт. ст. Исследование было завершено досрочно в связи с достоверными различиями в показателях общей смертности между группами в среднем через 5,4 года антигипертензивной терапии. Далее будут представлены результаты сравнительного субисследования режимов антигипертензивной терапии ASCOT-BPLA [2]. Статистически достоверных различий в частоте наступления первичной конечной точки между группами не выявлено. Однако были получены значимые различия в частоте наступления вторичных конечных точек (табл. 1). Кроме того, в группе амлодипина/периндоприла, по сравнению с атенололом/бендрофлуметиазидом, наблюдали снижение сердечно-сосудистой смертности на 24% (p<0,01), новых заболеваний почек на 15% (p<0,05). Не менее важные результаты были получены еще в одном субисследовании - ASCOT-CAFE [3]. Его целью являлось сравнение различий в показателях центрального АД в аорте и гемодинамических показателях на фоне двух режимов комбинированной терапии. Несмотря на фактическое отсутствие различий между АД в плечевой артерии (0,7 мм рт. ст., p=0,2), центральное систолическое АД в аорте было достоверно ниже в группе амлодипина/периндоприла (на 4,3 мм рт. ст., p<0,0001). Центральное пульсовое АД в аорте было также достоверно ниже на фоне приема антагониста кальция и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ; 3 мм рт. ст., p<0,0001). Таким образом, авторы заключают, что схема, основанная на ИАПФ и блокаторе кальциевых каналов, является более эффективной, чем b-блокатор и диуретик для первичной профилактики коронарных событий у пациентов с АГ из группы высокого риска. Еще в 1999 г. N.Freemantle и соавт. [4] показали, что атенолол не обладает кардиопротективными свойствами у пациентов после инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. Однако эти выводы не привлекли к себе широкого внимания. Атенолол остался очень популярным в клинической практике и в различных исследованиях использовался как препарат сравнения. B.Carlberg и соавт. в 2004 г. [5] опубликовали метаанализ эффективности атенолола при АГ. Атенолол не уменьшал общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту инфаркта миокарда по сравнению с плацебо, несмотря на более значимое гипотензивное действие (табл. 2). Проводилось также сравнение атенолола с другими гипотензивными препаратами (табл. 3). Таким образом, атенолол по сравнению с другими гипотензивными средствами повышал общую, сердечно-сосудистую смертность и частоту инсультов. Эти данные свидетельствуют о том, что атенолол не является оптимальным средством для лечения АГ. Однако следовало выяснить, можно ли по результатам, относящимся к одному b-блокатору (атенололу), судить об эффективности всей группы в целом. Класс-эффект: верно ли это утверждение для b-блокаторов? Под класс-эффектом понимают, что все представители данной группы лекарственных препаратов оказывают одинаковые эффекты (положительные или отрицательные), на целевую популяцию [6]. Однако внутри группы БАБ имеются значимые различия в фармакокинетике и фармакодинамике, касающиеся двух основных показателей - кардиоселективности и липофильности. Понятие кардиоселективности (рис. 1) очень условно, так как все БАБ в какой-то степени воздействуют на оба типа рецепторов. Различия между преимущественно липофильными и гидрофильными препаратами представлены на рис. 2. Жирорастворимые препараты - метопролол и близкий к нему карведилол - при попадании в организм метаболизируются в печени (эффект первого прохождения), вследствие чего их эффект значительно различается у пациентов (из-за разной активности метаболических процессов и функции печени). Они хорошо связываются с белками, проходят в органы и ткани, что определяет их способность надежно блокировать процессы ремоделирования сердца. Преимущественно гидрофильные b-блокаторы (соталол и атенолол) хуже проникают в ткани, так как не метаболизируются в печени, не связываются с белками и выводятся из организма почками в неизмененном виде. Бисопролол занимает промежуточное положение, сочетая высокую эффективность на органном и тканевом уровнях и длинный период полувыведения, а два пути выведения из организма позволяют назначать его при нарушении функции печени и почек [7]. Кроме того, период полувыведения атенолола составляет 6-8 ч и его однократный прием в течение суток (как в исследовании ASCOT) не способен адекватно поддерживать эффективность препарата (особенно при сравнении с амлодипином, период полувыведения которого равен 30 ч). Таким образом, b-блокатор атенолол по фармакологическим характеристикам значительно уступает другим препаратам. Как известно, фармакологические характеристики во многом определяют клиническую эффективность препарата, что необходимо иметь в виду, интерпретируя результаты представленных выше работ. Таблица 1. Частота наступления некоторых вторичных конечных точек в исследовании ASCOT-BPLA Показатель Амлодипин/периндоприл Атенолол/бендрофлуметиазид ОР (95% ДИ) p Все инсульты 327 422 0,77 (0,66-0,89) 0,0003 Все коронарные события (включая реваскуляризацию) 1362 1602 0,84 (0,78-0,90) <0,0001 Новые случаи сахарного диабета 567 799 0,70 (0,63-0,78) <0,0001 Примечание. ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал. Таблица 2. Атенолол против плацебо или контроля без фармакотерапии при лечении АГ: метаанализ (n=6825) [5] Конечная точка Относительный риск 95% доверительный интервал Общая смертность 1,01 0,89-1,15 Сердечно-сосудистая смертность 0,99 0,83-1,18 Инфаркт миокарда 0,99 0,83-1,19 Таблица 3. Атенолол против других гипотензивных средств при лечении АГ: метаанализ (n=17 671 пациент) [5] Конечная точка Относительный риск 95% доверительный интервал Общая смертность 1,13* 1,02-1,25 Сердечно-сосудистая смертность 1,16* 1,00-1,34 Инсульты 1,30* 1,12-1,50 *p<0,05 Рис. 1. Кардиоселективность современных b-блокаторов (цит. по Марееву и соавт.). Рис. 2. Свойства и выведение из организма b-блокаторов в зависимости от растворимости в жирах (липофильности). Таблица 4. Цели антигипертензивной терапии (для конкретного больного) Непосредственная цель Достижение целевого уровня АД, по возможности не ухудшая качество жизни Промежуточная цель Предотвращение возникновения морфологических и функциональных изменений в органах-мишенях или их регресс Конечная цель Уменьшение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшение долгосрочного прогноза Таблица 5. Целевые уровни АД Группа больных Целевое АД, мм рт. ст. Общая популяция больных <140/90 АГ+сахарный диабет без протеинурии <130/85 АГ+сахарный диабет с протеинурией <125/75 АГ+хроническая почечная недостаточность <125/75 Клинические преимущества других b-блокаторов В последние годы в распоряжении кардиологов появились БАБ новых поколений, которым не присущи отрицательные эффекты препаратов предыдущих генераций, в том числе атенолола. К их числу относится самый высокоселективный БАБ бисопролол. Известны результаты сравнительного исследования атенолола, метопролола тартрата и бисопролола у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующим сахарным диабетом и/или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [8]. Сорок три пациента (сахарный диабет выявлен у 30 человек, ХОБЛ - у 32) были рандомизированы на три группы. Пациенты 1-й группы получали атенолол (25 мг 2 раза в день), 2-й - метопролола тартрат (25-50 мг 2 раза в день), 3-й - бисопролол (5-10 мг один раз в день). Обследование проводилось исходно и через 8 нед терапии. Артериальное давление (АД) определяли при помощи суточного амбулаторного мониторирования, качество жизни оценивали по шкале DISS Disability. Кроме того, измеряли содержание глюкозы крови и параметры внешнего дыхания. У всех пациентов на фоне лечения произошло достоверное снижение АД и частоты сердечных сокращений. Через 2 ч после приема дозы атенолола и метопролола тартрата наблюдалось достоверное уменьшение концентрации глюкозы крови и пиковой скорости выдоха. В группе бисопролола данные параметры оставались неизмененными. При изучении качества жизни было выявлено, что атенолол ухудшал показатели по подшкалам "работа" и "социальная жизнь", метопролол - по подшкале "работа", тогда как бисопролол улучшал оба этих показателя. Таким образом, бисопролол оказался наиболее безопасным препаратом при применении у данной категории пациентов. Метаболическая нейтральность карведилола была продемонстрирована в исследовании GEMINI [9], небиволола - в разных работах зарубежных и российских специалистов [10]. Установлено, что бисопролол также улучшает церебральную перфузию у пациентов с АГ [11] и копулятивную функцию у мужчин, страдающих данным заболеванием [12]. Не следует также забывать, что популяция пациентов с неосложненной АГ относительно невысока [13]. Кроме того, достичь целевых значений АД даже в этой группе чаще всего удается при использовании комбинированной антигипертензивной терапии. Место БАБ в комбинированной терапии неосложненной АГ В настоящее время различают непосредственные, промежуточные и конечные цели лечения АГ (табл. 4, 5). Таким образом, современная антигипертензивная терапия должна воздействовать на различные системы, с помощью которых происходит регуляция АД в организме человека: симпатоадреналовую, ось ренин-ангиотензин-альдостерон, обмен кальция, натрий-объем [14]. Влияние на любую из них позволяет добиться уменьшения АД и, согласно результатам метаанализа BPLTTC-2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration), четыре класса антигипертензивных препаратов, воздействующих на разные системы, - ИАПФ, диуретики, БАБ, блокаторы кальциевых каналов - показали одинаковую эффективность в отношении профилактики развития сердечно-сосудистых событий. В этот метаанализ вошли результаты 14 крупных рандомизированных контролируемых исследований, которые были опубликованы в 2000-2003 гг. (AASK, ABCD-N, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE, ELSA, IDNT, JMIC-B, LIFE, NICOLE, PROGRESS, RENAAL, SCOPE, SHELL) [15]. Однако монотерапия АГ в большинстве случаев не позволяет добиться эффективных результатов, и специалисту приходится прибегать к помощи лекарственного препарата другого класса. В группе исследований Department of Veterans Affairs Cooperative Study Groups on Antihypertensive Agents монотерапия позволяла достичь целевых значений АД (диастолическое АД <90 мм рт. ст. и систолическое АД <140 мм рт. ст.) только у 50% пациентов с мягкой и умеренной АГ. Сходные результаты получены в исследованиях NHANE и TOMHS. Необходимость комбинированной гипотензивной терапии продемонстрирована и в крупных клинических исследованиях. В трайле Hypertension Optimal Treatment (HOT) 77% пациентов, достигших целевых значений диастолического АД£90 мм рт. ст., к моменту окончания исследования в качестве базисной терапии получали блокаторы кальциевых каналов, но при сочетанном применении с ИАПФ (35%) или b-блокаторами (25%). В исследовании RENAAL 78% пациентов в группе лозартана получали дополнительную терапию. В проекте LIFE только 11% пациентов, рандомизированных в группу лозартана, к концу исследования получали один препарат. В исследовании ALLHAT среднее количество принимаемых антигипертензивных средств в 1-й год составляло 1,4-1,5, а к концу 5-го года наблюдения - уже 1,8-2,0 [15]. Неспособность достичь целевых значений АД при монотерапии связана именно с комплексностью патогенеза АД. При воздействии на какой-либо одиночный механизм через определенное время происходит компенсаторное усиление других гипертензивных систем, что проявляется отсутствием клинического ответа на лечение. При этом абсолютными показаниями для назначения БАБ при АГ являются стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, тахикардия [16, 17]. Учитывая то, что тахикардия в покое выявляется более чем у 1/3 пациентов с неосложненной АГ [18], включение БАБ в схему комбинированной фармакотерапии пациентов с неосложненной АГ абсолютно показано для большинства пациентов. Заключение БАБ включены в число препаратов первой линии для лечения АГ в Российских [19], Европейских [16] и Американских [17] рекомендациях. Данные, содержащиеся в Британских рекомендациях по лечению АГ, основаны на результатах исследований с участием b-блокаторов первых поколений. Современные БАБ, в частности бисопролол, обладают многочисленными клиническими преимуществами при лечении АГ, и их роль в терапии данного состояния остается очень высокой.