Lechenie dislipidemii kak vazhnyy faktor profilaktiki ateroskleroza i ego oslozhneniy

Abstract

Нарушения липидного обмена являются одним из важнейших факторов риска (ФР) развития атеросклероза (АС). Cравнительно недавно основное значение в его развитии придавали гиперхолестеринемии, но затем в результате клинических и эпидемиологических научных исследований были предоставлены убедительные доказательства того, что любая гиперлипидемия может способствовать возникновению и дальнейшему развитию АС.В настоящее время лечение дислипидемий направлено не только на достижение целевого уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что пока остается основной задачей, но и на нормализацию и оптимизацию других липидных параметров, в частности уровня ХС ЛПВП и триглицеридов (ТГ). Лечение дислипидемии является лишь частью комплексных мероприятий, которые должны быть направлены на коррекцию и других ФР ССЗ: прекращение курения, контроль артериальной гипертонии (АГ), повышение физической активности, соблюдение диеты.

Full Text

Распространение ишемической болезни сердца (ИБС) в мире носит характер эпидемии [1]. В России ежегодно более 1 млн человек умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), из них половина – от ИБС и еще 40% от поражения мозговых сосудов [2]. Нарушения липидного обмена являются одним из важнейших факторов риска (ФР) развития атеросклероза (АС). Cравнительно недавно основное значение в его развитии придавали гиперхолестеринемии, но затем в результате клинических и эпидемиологических научных исследований были предоставлены убедительные доказательства того, что любая гиперлипидемия может способствовать возникновению и дальнейшему развитию АС. Так, например, гипоальфахолестеринемия является независимым ФР развития коронарного АС, инфаркта миокарда (ИМ) или внезапной смерти. Гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) – вид дислипидемии, который часто обнаруживается у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом (СД), – также играет важную роль в развитии АС не только коронарных, но и церебральных и периферических сосудов. В настоящее время лечение дислипидемий направлено не только на достижение целевого уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что пока остается основной задачей, но и на нормализацию и оптимизацию других липидных параметров, в частности уровня ХС ЛПВП и триглицеридов (ТГ). Лечение дислипидемии является лишь частью комплексных мероприятий, которые должны быть направлены на коррекцию и других ФР ССЗ: прекращение курения, контроль артериальной гипертонии (АГ), повышение физической активности, соблюдение диеты. Прекращение курения – важнейшая мера в профилактике АС. У курильщиков имеет место низкий уровень ХС ЛПВП и выражены нарушения функции эндотелия. Патогенез этих явлений хорошо известен. Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американского колледжа кардиологии по вторичной профилактике содержат программу прекращения курения, основные положения которой сводятся к следующему: пациент с высоким риском ССЗ должен полностью прекратить активное курение и максимально избегать пассивного курения; врач должен совместно с пациентом разработать поэтапную программу прекращения курения и во время каждого последующего посещения контролировать ее выполнение; в сложных случаях рекомендуется прибегнуть к фармакотерапии, включая заменители никотина или бупропион. Эти рекомендации основаны на результатах крупных популяционных исследований, результаты которых подтвердили эффективность этих простых приемов прекращения курения [3]. Коррекция артериального давления (АД) – другой необходимый компонент в профилактике АС. Цель, которую должен преследовать врач у больного с повышенным АД, – снижение его до уровня менее 140/90 мм рт. ст., а у больных СД и нарушенной функцией почек – менее 130/80 мм рт. ст. Больному рекомендуется контролировать массу тела, повысить физическую активность, ограничить потребление соли и соленых продуктов, чаще употреблять свежие овощи, фрукты и молочные продукты с низким содержанием жира. В ряде случаев перечисленных мер достаточно, чтобы нормализовать АД. При необходимости прибегают к назначению антигипертензивных средств в соответствии с Российскими рекомендациями [4]. Повышение физической активности. В настоящее время требования к повышению физической активности для вторичной профилактики ССЗ заметно повысились. Оптимальным считается уровень физической активности, при котором пациент ежедневно 30–40 мин уделяет упражнениям аэробной направленности, выполняемым с умеренной интенсивностью (50–75% от максимальной частоты сердечных сокращений – ЧСС) для каждого возраста. Кроме того, рекомендуется стремиться к повышению обыденной активности (уборка квартиры, работа в саду и др.). Оптимальным упражнением по-прежнему считается ходьба в достаточно быстром темпе. Однако у больных с повышенным риском, недавно имевшим острый коронарный синдром (ОКС), операцию на сердце или коронарных сосудах, страдающих сердечной недостаточностью, программу физической активности составляют индивидуально исходя из функциональных возможностей больного и результатов нагрузочной пробы. Рекомендуют 2 раза в неделю включать в программу упражнения с сопротивлением, для чего выбирают 10–11 упражнений для разных мышечных групп и вес отягощения подбирается так, чтобы упражнение можно было выполнить не менее 15 раз. Силовые упражнения, выполняемые с умеренной нагрузкой, являются, кроме того, эффективным средством предупреждения остеопороза и атрофии мускулатуры и улучшают качество жизни больного [3]. Диета является необходимым компонентом рациональной терапии нарушений липидного обмена и предшествует медикаментозной терапии или назначается одновременно с ней. Соблюдение диеты с низким содержанием жира показано больным СД, с метаболическим синдромом, заболеваниями почек с нарушенной азотовыделительной и концентрационной функцией, АС почечных артерий, а также лицам без клинических проявлений ССЗ, но с повышенным риском их развития. Общие принципы диетотерапии следующие: ограничение потребление животных жиров (менее 7–10% от общего числа калорий) и замена их ненасыщенными растительными жирами (<40% от общего числа калорий); преобладание в диете сложных углеводов и грубой клетчатки (≤60% общего числа калорий); ограничение потребления пищевого ХС (<200–300 мг/сут). Пациентам рекомендуется избегать продуктов с высоким содержанием жиров животного происхождения (молоко, сливки, сметана, жирные сорта мяса) и продуктов, содержащих трансненасыщенные жирные кислоты (маргарины, изготовленные методом гидрогенизации растительных ненасыщенных жиров). Рекомендуется по возможности чаще употреблять в пищу свежие овощи и фрукты, рыбу, нежирные сорта мяса и молочные продукты с низким содержанием жира. Сравнительно недавно было показано, что липидные компоненты масел растений и овощей, к которым относятся фитостеролы и фитостанолы, могут снижать концентрацию ХС в плазме за счет ингибирования всасывания животного ХС и ХС желчных кислот в тонком кишечнике. Сами же стеролы и станолы плохо абсорбируются в кишечнике. В клиническом исследовании было показано, что потребление маргарина, содержащего растительные станолы, больными с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) приводило к снижению у них уровня ХС ЛПНП на 10–15% [5]. Гиполипидемический эффект станолов и стеролов проявляется при их потреблении в количестве не менее 1–2 г/сут. В обычной диете их содержание не превышает 200–400 мг/сут. Разработан обогащенный стеролами и станолами маргарин (бенекол), обеспечивающий поступление в организм достаточного количества фитостеролов и станолов, который был одобрен Американской комиссией по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для применения у больных с гиперхолестеринемией (ГХС) [5]*. Однако возможности диеты в коррекции дислипидемии ограничены. Максимум, чего можно добиться при ее строгом соблюдении, это снижение уровня ХС ЛПНП на 8–10% [6], поэтому для достижения целевых уровней этого показателя у больных с ССЗ в большинстве случаев необходимо проводить фармакотерапию. Медикаментозная гиполипидемическая терапия Перед тем как начать медикаментозную терапию, необходимо определить липидный профиль больного в крови, взятой натощак. Если больной поступает в стационар с обострением ССЗ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), липидный профиль желательно определить в первые 24 ч госпитализации. В процессе лечения врач решает следующие задачи: снизить уровень ХС ЛПНП до 2,6 ммоль/л (100 мг/дл); у больных с очень высоким риском (с ОКС) желательно снизить уровень ХС ЛПНП до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл); если уровень ХС продолжает оставаться высоким, увеличивают дозу препарата или прибегают к комбинации препаратов; снизить уровень ТГ до 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и повысить уровень ХС ЛПВП до 1,1 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и до 1,2 ммоль/л (46,5 мг/дл) у женщин; если уровень ТГ выше 5,5 ммоль/л (500 мг/дл), существует опасность развития острого панкреатита. В таких случаях необходимо в первую очередь добиться снижения ТГ с помощью фибратов или никотиновой кислоты и только после этого решать задачу по оптимизации уровня ХС ЛПНП. В настоящее время имеется ряд препаратов, которые эффективно воздействуют практически на все виды нарушений липидного обмена. К таким препаратам относятся: ингибиторы синтеза ХС – статины; производные фиброевой кислоты – фибраты; никотиновая кислота; секвестранты желчных кислот; ингибиторы абсорбции ХС в кишечнике; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (омега3 ПНЖК). Ингибиторы редуктазы гидрокси-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) – статины. Этот класс препаратов появился в середине 1980-х годов. Первоначально статины были выделены из плесени грибов, а затем синтезированы химическим путем. Статины на ранней стадии процесса образования мевалоновой кислоты из 3-гидрокси-3-метилглутарила-коэнзима-А (ГМГ-КоА) конкурентно ингибируют один из важнейших ферментов синтеза ХС – редуктазу (ГМГ-КоА). В результате печеночная клетка испытывает недостаток ХС, и, чтобы его преодолеть, экспрессирует на своей поверхности дополнительное число рецепторов для ЛПНП, повышая при этом их активность, что ведет в итоге к снижению концентрации ХС ЛПНП в плазме крови. Статины при назначении в высоких дозах (более 80 мг/сут) могут реализовывать свой гипохолестеринемический эффект также за счет снижения синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печеночной клетке, которые, как известно, являются предшественниками ЛПНП. К статинам относятся аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, розувастатин и флувастатин. Наиболее характерными для статинов побочными действиями считаются повышение активности печеночных трансаминаз или креатинкиназы (КК), что в первом случае свидетельствует о нарушении функции печеночных клеток. Повышение активности КК обычно, хотя и не всегда, совпадает с развитием миопатии, миалгии и редко с рабдомиолизом (распадом мышечной ткани). В клинической практике значимым считают повышение активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) выше трех верхних пределов лабораторной нормы. В этих случаях препарат отменяют до тех пор, пока активность ферментов не нормализуются. Если активность ферментов повышена, но не превышает трех верхних пределов, то лечение статинами продолжают в меньшей дозе и при ежемесячном контроле активности ферментов. К более неблагоприятным осложнениям лечения статинами относится миопатия. Она может проявляться умеренным повышением активности КК без клинических признаков или появлением у больного мышечных болей без повышения активности КК. Редко возникает выраженная миопатия с повышением активности КК более чем в 10 раз. Рабдомиолиз – крайнее проявление миопатии, сопровождающееся миоглобинурией, может привести к развитию почечной недостаточности, но может стать и потенциально смертельным осложнением, которое развивается при сочетании статинов с цитостатиками, гемфиброзилом, никотиновой кислотой, эритромицином, кетоконазолом и некоторыми другими препаратами, которые метаболизируются в печени системой цитохрома Р-450 и его изоформой Р3А4. В результате конкурентного ингибирования цитохрома Р-450 в плазме в избытке накапливаются метаболиты и активная форма статина, которые и проявляют токсический эффект на мембрану мышечных клеток. Другое объяснение негативного влияния статинов на клетки заключается в том, что ингибируя синтез ХС, статины блокируют образование убихинона (Q 10 ), который участвует в процессе внутриклеточного тканевого дыхания, являясь переносчиком электронов в митохондриях. Однако рабдомиолиз возникает редко. Прием статинов в сочетании с варфарином повышает риск возникновения кровотечений, поэтому тщательный контроль МНО в этом случае необходим. Побочные эффекты обычно развиваются в течение 1-го года терапии, поэтому активность АсАТ, АлАТ и КК именно в этот период следует контролировать не реже одного раза в 3 мес. Аторвастатин – полностью синтетический препарат. От других статинов его отличает более продолжительный период полувыведения, превышающий 12 ч. Аторвастатин снижает уровень ХС ЛПНП в зависимости от дозы на 40–60%, а ТГ на 19–37%. Его назначают в дозе 10–80 мг при выраженной гиперлипидемии IIа и IIв типов, в частности, при семейной ГХС. В международ ных клинических исследованиях ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) [14] и CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [15] аторвастатин в дозе 10 мг/сут предупреждал развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с умеренной АГ и СД типа 2. В настоящее время завершены исследования по "агрессивной" гиполипидемической терапии у больных с высоким риском осложнений ИБС. В исследованиях REVERSAL, PROUVE-IT-TIMI 22, TNT, IDEAL аторвастатин применяли в максимально высокой дозе (80 мг/сут), а в контрольных группах статины назначали в умеренных дозах (правастатин 40 мг/сут в REVERSAL и PROUVE-IT, симвастатин 40 мг/сут в IDEAL и аторвастатин 10 мг/сут в TNT) [16–19]. Аторвастатин в дозе 80 мг/сут снижал уровень ХС ЛПНП во всех исследованиях до 1,8–2,0 ммоль/л, в то время как в группах сравнения достигали считающегося в настоящее время оптимального целевого уровня ХС ЛПНП 2,6 ммоль/л. В результате частота развития ССО в группах интенсивного воздействия снижалась на 18–20% дополнительно. Результаты этих исследований позволили рекомендовать применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут больным с очень высоким риском развития ССО, например больным с нестабильной стенокардией. Ловастатин – первый из естественных статинов, в 1987 г. разрешенный FDA (США) для клинического применения. Он является пролекарством. В активной форме связывается с белками плазмы и проходит через гематоэнцефальный и плацентарный барьеры. Учитывая 2-й путь прохождения, препарат (как и другие статины) не назначают беременным из-за опасности повреждения плода. Лицам с первичной ГХС ловастатин назначают в дозе 20–40 мг/сут, при этом уровень ХС ЛПНП снижается на 20–25%. Максимальная доза препарата составляет 80 мг/сут. В этой дозе ловастатин повышает уровень ХС ЛПВП на 10–15% и в такой же степени снижает уровень ТГ. Ловастатин не оказывает влияния на уровень ЛП(а). Максимальный гиполипидемический эффект развивается через 2–3 нед приема препарата. При прекращении приема ловастатина уровень ХС возвращается к исходному через 4–6 нед. Основная часть (83%) препарата выводится с желчью, остальная – с мочой. Ловастатин хорошо переносится больными, примерно у 2–4% пациентов возможны диарея, запор, боли в животе, газообразование. Симвастатин. Так же как и ловастатин, это пролекарство и имеет высокое сродство к редуктазе ГМГ-КоА. Однако по своей гиполипидемической эффективности, если сравнивать препараты в одинаковых дозах, симвастатин превосходит эффективность ловастатина почти в 2 раза. Симвастатин назначают всем пациентам с ИБС и ГХС. Лечение начинают с дозы 10–20 мг/сут, которую при необходимости удваивают. Существует правило 6%, согласно которому каждое удвоение дозы статина вызывает дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП примерно на 6%. У больных с высоким риском ССЗ и повышенной концентрацией общего ХС симвастатин назначают в дозе 40 мг/сут. Это в большинстве случаев позволяет достичь целевого уровня ХС ЛПНП и получить положительные плейотропные эффекты препарата. У больных с почечной недостаточностью препарат лучше назначать в минимальной дозе 5 мг с более частым контролем за активностью печеночных ферментов и КК. Возможные побочные эффекты при приеме симвастатина те же, что и при терапии ловастатином. Правастатин. В отличие от ловастатина и симвастатина поступает в организм в активной форме. В экспериментах показано, что правастатин имеет большую тропность к печеночным клеткам, чем ловастатин и симвастатин. Препарат был испытан в исследованиях по первичной (WOSCOPS) [10], и вторичной профилактике (LIPID) [11]. Западно-Шотландское исследование (WOSCJPS) было первым исследованием по первичной профилактике ИБС у мужчин среднего возраста с высоким риском развития коронарного АС. Оно длилось 5 лет, в нем участвовали 6595 человек. В группе принимавших правастатин в дозе 40 мг/сут уровень ХС ЛПНП снизился на 26%, что сопровождалось уменьшением случаев коронарной смерти и ИМ на 31%, а необходимости в аортокоронарном шунтировании – на 37% [10]. Такие же результаты были получены в австралийском исследовании LIPID [11]. Правастатин назначают в дозе 20–40 мг/сут с вечерним приемом пищи, он хорошо переносится и в указанной дозе снижает уровень ХС ЛПНП на 25–28%. Побочные эффекты препарата такие же, как и при приеме ловастатина. Флувастатин – это первый синтетический статин. Он хорошо абсорбируется из кишечника. Его назначают в дозе 20–40 мг/сут, которую доводят чаще до 80 мг/сут. Флувастатин снижает уровень общего ХС на 22–24%, умеренно снижает уровень ТГ и незначительно повышает уровень ХС ЛПВП. По гиполипидемической активности флувастатин уступает другим статинам, поэтому в настоящее время его выпускают в форме флувастатин форте, содержащей 80 мг в одной таблетке. Однако его относительная "слабость" имеет свои преимущества. Флувастатин можно комбинировать с другими гиполипидемическими препаратами. В Российском кардиологическом комплексе при изучении комбинации флувастатина в разных дозах с фенофибратом у больных СД типа 2 был достигнут выраженный гиполипидемический эффект при отсутствии существенных побочных явлений [12]. Как и другие статины, флувастатин принимают с вечерним приемом пищи. Максимальный гиполипидемический эффект наблюдается через 4 нед приема препарата. В международном исследовании LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) флувастатин замедлял нарастание коронарного АС (по данным селективной коронарной ангиографии) во многом благодаря выраженному повышению уровня ХС ЛПВП [13]. Розувастатин обладает еще более мощной, чем аторвастатин, способностью снижать ХС. В сравнительном 6-недельном исследовании STELLAR (Statins Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across dose to Rosuvastatin) розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, аторвастатин в дозе 80 мг – на 50%, симвастатин в дозе 40 мг – на 47% и правастатин в дозе 40 мг – на 29%. В дозе 40 мг розувастатин снижал уровень ТГ на 34% и повышал уровень ХС ЛПВП на 10%, т.е. превосходил по этим показателям все другие статины [20]. Несмотря на отсутствие окончательных результатов клинических испытаний по конечным точкам, розувастатин все активнее применяют в клинической практике. Его назначают в минимальной дозе 5 мг и постепенно титруют до достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Максимальная суточная доза, разрешенная к применению, составляет 40 мг. При сочетании розувастатина с фибратами, никотиновой кислотой или эзетимибом, контроль за активностью печеночных ферментов и КК следует проводить более тщательно из-за большей опасности развития побочных действий. Еще раз следует отметить, что статины абсолютно противопоказаны при острых или хронических заболеваниях печени и высокой активности печеночных трансаминаз. Препарат не применяют у детей и подростков, если у них нет гомозиготной СГХС. Фибраты Фибраты занимают второе место после статинов среди гиполипидемических препаратов. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке присутствуют только фенофибрат и ципрофибрат. Фибраты действуют через активацию ядерных α -рецепторов пролифераторов пероксисом (РРАR- α ). Пролиферация пероксисом тесно связана с активацией метаболизма жирных кислот, продукцией белков апо-С-III, апоАI и A-II. Конечным результатом такого действия является усиление липолиза ЛП, богатых ТГ, и усиление синтеза содержащих апоА ЛПВП. Таким образом, фибраты существенно снижают уровень ТГ и повышают уровень ХС ЛПВП, однако уровень ХС ЛПНП они снижают всего лишь на 10–15%. Фибраты показаны в первую очередь больным с метаболическим синдромом и СД типа 2 при наличии у них гипертриглицеридемии и низкого уровня ХС ЛПВП. В исследовании VA-HIT, выполненном в США, по оценке влияния гемфиброзила на уровень ХС ЛПВП (VA-HIT) он повышал его на 6%, снижал уровень ТГ на 31% и практически не влиял на уровень ХС ЛПНП. Изменения липидного спектра сочетались со снижением частоты развития несмертельных ИМ и смертельных исходов от ИБС на 22% [21]. Это исследование еще раз показало необходимость коррекции уровня не только общего ХС (ОХС), но и уровней ТГ и ХС ЛПВП. Однако другие многоцентровые исследования фибратов по вторичной профилактике не были столь успешны, как VA-HIT. В длившемся 5 лет исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) была сделана попытка оценить влияние длительной терапии фенофибратом на развитие ССО у больных СД типа 2. Более 9700 больных в возрасте 50–75 лет рандомизировали на принимающих фенофибрат в дозе 200 мг/сут или плацебо. Исходные уровни составляли ОХС в пределах 3,0–6,5 ммоль/л, ТГ 1,0–5,0 ммоль/л, а отношение ОХС/ХС ЛПВП ≥4,0. У подавляющего большинства больных (7664 человек) не было ССЗ, но у них был умеренный риск их развития. В группе принимавших фенофибрат недостоверно (на 11%) снижалась частота развития нефатальных ИМ и коронарной смерти, значимо (на 21%) снижалась частота инвазивных вмешательств на коронарных артериях и ампутаций нижних конечностей по поводу диабетической гангрены стопы, гораздо реже выполняли операции на сетчатке глаза в связи с диабетической ретинопатией [22]. В целом же исследование не дало тех результатов, которых от него ожидали. Таким образом, вопрос о назначении фибратов в широкой практике для профилактики ССЗ остается открытым. В настоящее время все чаще прибегают к комбинации фибратов со статинами, главным образом у больных со смешанной гиперлипидемией, преследуя двоякую цель: статины более эффективно снижают уровень ХС ЛПНП, а фибраты снижают уровень ТГ и повышают уровень ХС ЛПВП. Никотиновая кислота Никотиновая кислота (НК), или ниацин, на протяжении многих лет применялась как витамин В 3 для лечения пеллагры. В качестве гиполипидемического средства НК применяют с 1950-х годов. Гиполипидемический эффект НК проявляется при ее приеме в высоких дозах (2–4 г/сут). Она хорошо абсорбируется в кишечнике, пик концентрации в плазме наблюдается через 30–60 мин после приема 1 г препарата. Метаболизм НК сложен и варьирует в зависимости от дозы. НК в высоких дозах наиболее эффективно снижает уровень ТГ, ингибируя процесс мобилизации свободных жирных кислот и поступления их в печень. Она подавляет синтез ТГ в печеночных клетках и таким образом снижает образование ХС ЛПОНП. НК также ингибирует превращение ЛПОНП в ЛПНП и оказывает благоприятное влияние на другие липидные параметры плазмы крови. В частности, она повышает уровень ХС ЛПВП в большей степени, чем статины. Только НК снижает уровень ЛП(а), который является ФР развития инсульта и ИМ. Необходимо отметить, что гиполипидемическое действие, присущее НК, отсутствует у никотинамида и не обусловлено ее свойствами как витамина В 3 . В исследовании Coronary Drug Project у больных, получавших НК, на 11% снизилась общая смертность (чего не наблюдалось при применении других гиполипидемических препаратов, в частности клофибрата). В России нет лекарственной формы НК быстрого высвобождения, пригодной для лечения гиперлипидемии. В России известен препарат эндурацин, являющийся формой медленного высвобождения НК с восковидной матрицы. В дозе 1,5 г/сут он обеспечивает умеренный гиполипидемический эффект. Препарат дает меньше побочных реакций, чем нативная НК. При назначении эндурацина после каждых 2 мес непрерывного лечения следует делать недельный перерыв из-за возможного гепатотоксического влияния препарата. Во время этого перерыва больной должен более тщательно соблюдать гиполипидемическую диету [24]. Секвестранты желчных кислот (ЖК) Секвестранты ЖК, или ионообменные смолы (холестирамин, колестипол) в достатиновую эру были препаратами выбора для лечения ГХС. Они снижают всасывание пищевого ХС и ЖК из просвета тонкого кишечника, не влияют на уровень ТГ в плазме крови и даже могут повысить его. Назначение их больным с гипертриглицеридемией противопоказано. Преимущество этих препаратов состоит в том, что они не поступают в кровь и, следовательно, не обладают системным действием на организм больного. Поэтому секвестранты ЖК могут принимать беременные женщины с ГХС, а также дети и подростки с семейной гетерозиготной ГХС. Однако эти препараты обладают неприятными органолептическими свойствами (ощущение песка в ротовой полости) и при их приеме часто возникают побочные действия на желудочно-кишечный тракт. В настоящее время секвестранты ЖК не применяют в виде монотерапии, а комбинируют со статинами в случаях недостаточного эффекта последних. Препараты выпускают в виде порошка в пакетиках: холестирамин по 4 г, колестипол по 5 г. Дозу их титруют, начиная с 8 и 10 г соответственно и доводя при необходимости до 24 и 30 г, разделенных на 2 приема в день. Учитывая неприятные органолептические свойства, холестирамин и колестипол смешивают с водой или соком. Побочные эффекты – запоры, метеоризм – могут быть причиной отказа больных продолжать прием этих лекарств. На российском фармацевтическом рынке секвестранты ЖК отсутствуют. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 ПНЖК) Эти препараты применяют главным образом для снижения уровня ТГ в плазме крови. До недавнего времени все омега-3 ПНЖК выпускались в виде пищевых добавок, в которых их содержание значительно варьировало, что затрудняло клиническую оценку. Омега-3 ПНЖК в дозе 2–4 г/сут являются эффективным средством для коррекции гипертриглицеридемии. Они могут вызывать побочные явления в виде повышенной кровоточивости. Очень редко возможны серьезные геморрагические осложнения из-за влияния омега-3 ПНЖК на каскад арахидоновой кислоты со снижением агрегации тромбоцитов. Из неопасных побочных действий возможны желудочно-кишечные расстройства, чаще в виде диареи. Организационные моменты проведения гиполипидемической терапии Прежде чем принять решение о начале проведения медикаментозной терапии, следует определить, к какой категории риска относится пациент. Существуют специальные таблицы (алгоритмы), позволяющие оценить риск развития ССЗ. В Западной Европе и в России для этого пользуются таблицей SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation), разработанной комитетом экспертов ряда Европейских обществ (см. рисунок). В соответствии с рекомендациями ВНОК [2] выделяют следующие категории риска: 1-я категория (высокого риска): больные с любыми клиническими проявлениями ИБС, с периферическим АС, АС мозговых артерий, аневризмой брюшного отдела аорты; лица без клинических проявлений ИБС, но с риском фатального исхода в течение ближайших 10 лет, превышающим 10% по таблице SCORE; 2-я категория (умеренного риска): лица, у которых отсутствуют клинические проявления ССЗ, но имеющих высокий риск развития АС вследствие: а) наличия двух и более ФР, при оценке которых по таблице SCORE 10-летний риск фатальных осложнений находится в пределах 5–10%, б) выраженного повышения уровня одного из ФР: ОХС≥ 8 ммоль/л (320 мг/дл), ХС ЛПНП ≥ 6 ммоль/л (240 мг/дл), АД≥180/110 мм рт. ст, в) СД типа 2 или типа 1 с микроальбуминурией; 3-я категория (низкого риска): лица без клинических проявлений ССЗ с одним умеренно выраженным ФР, у которых риск фатального исхода по таблице SCORE ниже 5%. К этой же категории относят лиц, ближайшие родственники которых имели раннее развитие ССЗ (у мужчин – ранее 55 лет, у женщин – ранее 65 лет). После того как стали известны результаты клинических исследований по интенсивной гиполипидемической терапии, показавшие ее преимущества у больных с ОКС и хронической ИБС, эксперты американской программы по снижению уровня ХС ввели в классификацию категорий риска группу очень высокого риска, к которой отнесли всех больных с вариантами ОКС, больных, недавно перенесших ИМ или вмешательство на коронарных сосудах, больных ИБС с сопутствующим СД типа 2. Вероятно, в ближайшее время, категория "больные очень высокого риска" будет введена в Европейские и Российские рекомендации. Цели гиполипидемической терапии В зависимости от категории риска определяют цель гиполипидемической терапии. В рекомендациях ВНОК по коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики АС даются следующие целевые уровни липидов и ЛП, к которым нужно стремиться в процессе лечения (табл. 1). У больных с клинической картиной ИБС или выраженным АС другой локализации медикаментозную терапию рекомендуется начинать при уровне ХС ЛПНП≥3,0 ммоль/л, чтобы снизить его до 2,5 ммоль/л. Что касается других липидных параметров, то оптимально поддерживать ТГ на уровень 1,7 ммоль/л, а ХС ЛПВП – 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин. Такие же целевые уровни должны быть достигнуты у лиц без клинических проявлений ИБС, но с двумя и более ФР ИБС и показателем риска по шкале SCORE>10%. У лиц без клинических проявлений заболевания, но с двумя и более ФР – его развития (10-летний фатальный риск по таблице SCORE – 5–10%) цель терапии – поддерживать уровень ХС ЛПНП≤3,0 ммоль/л, у пациентов с одним ФР ИБС (10-летний фатальный риск по таблице SCORE<5%) – достичь уровня ХС ЛПНП≤3,0 ммоль/л. Особенности терапии нарушений липидного обмена у отдельных групп населения Женщины. До 45–50 лет у женщин риск развития АС значительно меньше, чем у мужчин, что во многом обусловлено защитными свойствами эстрогенов, поддерживающими уровень липидов в оптимальных пределах. Однако молодым женщинам, страдающим СГХС или другими заболеваниями, ведущими к нарушению липидного обмена, гиполипидемическая терапия необходима. Статины нельзя назначать женщинам, планирующим рождение ребенка, а в случае беременности следует немедленно прекратить их прием, поскольку влияние статинов на формирование плода не изучено. В период постменопаузы терапия гиперлипидемии по конечным результатам у женщин не отличается от таковой у мужчин. Попытки использования гормональной заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики ИБС и других сосудистых осложнений не дали положительного результата, кроме того, эта терапия сопровождалась развитием тяжелых осложнений (тромбоэмболия легочной артерии, рак) [26]. Больные старше 70 лет. У пожилых больных риск побочных явлений при приеме гиполипидемических средств увеличивается, поэтому коррекцию нарушений липидного обмена у них следует проводить осторожно, начиная с немедикаментозных методов лечения, уделив особое внимание диете, рациональной физической активности, коррекции других ФР. Назначение гиполипидемических препаратов показано только при безуспешном немедикаментозном лечении, проводимом по крайней мере в течение 3 мес. При наличии показаний препараты, в первую очередь статины, назначают в минимальной дозе, постепенно ее увеличивая до достижения желаемого эффекта. Дети и подростки. При коррекции нарушений липидного обмена у детей и подростков следует соблюдать следующие правила: определять липидный профиль при подозрении на наследственные нарушения липидного обмена, особенно при подозрении на наличие СГХС; не начинать диетическую или лекарственную терапию у детей моложе 2 лет; детям старше 2 лет при высоком уровне ОХС назначают диету с умеренным ограничением животных жиров, но не менее 20% от необходимой потребности для данной возрастной группы из-за опасности возникновения дефицита жирорастворимых витаминов; в случаях выраженной СГХС, высокого риска развития ИБС (раннее проявление АС устья аорты, других сосудистых областей), решение о медикаментозной терапии принимают после обследования ребенка в специализированной клинике с выполнением генетического анализа; оптимальными препаратами для коррекции гиперлипидемии у детей до настоящего времени остаются секвестранты ЖК и НК, в случаях СГХС возможно применение статинов под контролем липидолога. При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии детям старше 8 лет с СГХС проводят плазмообмен или аферез ЛПНП с интервалом 1 раз в 3–4 нед. Больные с ОКС. У данной категории больных, поступивших в клинику с ОКС, липидный профиль определяют в течение первых 24 ч. Следует помнить, что в остром периоде ИМ снижается обычный для больного уровень ХС, и это снижение может длиться 2–3 нед. После этого срока больному назначают терапию статинами. Препарат и дозу подбирают в зависимости от степени ГХС. При назначении статинов в стационаре у больного в дальнейшем сохраняется мотивация придерживаться рекомендованного лечения. В настоящее время у больных с ОКС считается оправданной тактика интенсивной липидснижающей терапии с достижением уровня ХС ЛПНП до 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) [28]. СГХС – моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, не связанное с полом, при получении дефектного гена от одного или двух родителей. У гомозиготных больных уже в раннем возрасте развиваются клинические проявления АС (атеросклеротический стеноз устья аорты) и ИБС. Многие из них умирают, не достигнув 20–30-летнего возраста, если не получают адекватной терапии. При гетерозиготной форме СГХС ИБС развивается в 4–5-й декаде жизни. Гиполипидемическая терапия этим больным необходима по жизненным показаниям. Больные с СГХС должны в обязательном порядке соблюдать диету и придерживаться всех изложенных выше рекомендаций по образу жизни. Подавляющее большинство из них нуждаются в проведении медикаментозной терапии. Препаратами первого выбора для снижения уровня ХС у больных СГХС являются статины. Причем речь идет в первую очередь о статинах последнего поколения – аторвастатине и розувастатине, назначаемых в высоких дозах. Другие статины также применяются, особенно в случаях, когда упомянутые статины плохо переносятся или дают побочные эффекты. В табл. 2 указаны начальные и максимальные дозы, в которых статины назначают больным с СГХС. Как уже упоминалось, статины, подавляя синтез ХС в печеночных клетках, повышают на их поверхности число функционирующих рецепторов для апоВ апоЕ. Так обстоит дело у лиц с ненарушенным рецепторным аппаратом печеночных клеток. У больных с СГХС при лечении статинами частичная экспрессия рецепторов возможна лишь при гетерозиготной форме заболевания, в то время как при гомозиготной форме (с полным отсутствием рецепторов) статины действуют по другому механизму, снижая синтез ХС ЛПОНП и апоВ-100 в печени. Обычно этого недостаточно, чтобы достичь желаемого снижения уровня ХС ЛПНП, и тогда применяют комбинацию статинов с препаратами, снижающими уровень ХС благодаря другим механизмам. Эффект статинов усиливается при добавлении к ним секвестрантов ЖК или эзетимиба. НК и фибраты добавляют к статинам в случаях сопутствующей гипертриглицеридемии. Применение пробукола у больных с СГХС остается предметом дискуссий. Его назначали в качестве гиполипидемического средства с начала 1970-х годов. Однако вскоре было отмечено, что пробукол снижает уровень ХС ЛПВП в большей степени, чем ХС ЛПНП. Кроме того, был выявлен и другой опасный побочный эффект – удлинение интервала Q–T на ЭКГ, что в эксперименте вело к развитию желудочковых аритмий. Однако пробукол, являясь антиоксидантом, в экспериментальных и клинических исследованиях тормозил развитие АС и оказался эффективным средством профилактики рестеноза коронарных артерий после баллонной ангиопластики [30]. Японские исследователи убедительно показали, что применение пробукола обеспечивает антиатерогенный эффект у кроликов линии Ватанабе (модель СГХС) и объяснили этот феномен антиоксидантными свойствами пробукола [31]. В Российском кардиологическом комплексе было установлено, что пробукол можно назначать в дозе 250 мг/сут (вместо 1000 мг/сут) без потери его антиоксидантных свойств и со снижением частоты появления побочных эффектов [32]. Таким образом, есть определенные основания рекомендовать пробукол больным с СГХС в комбинации со статинами и экстракорпоральными процедурами, в особенности больным, которым была проведена баллонная ангиопластика коронарных артерий и у которых имеется выраженный ксантоматоз. В соответствии с существующими международными рекомендациями необходимо придерживаться следующих правил лечения больных СГХС: 1) начинать с умеренных доз статинов, обладающих наибольшим гипохолестеринемическим эффектом; 2) увеличивать дозу препарата до максимальной, если при умеренной дозе не удается достичь целевого уровня, добавить один из секвестрантов ЖК, или эзетимиб, если максимальная доза статинов плохо переносится больным или у него появляются побочные эффекты; 3) если при соблюдении перечисленных условий не удается достичь целевого уровня ХС, добавить НК в форме быстрого или замедленного высвобождения [33]. Больные с гомозиготной формой СГХС относятся к группе высокого риска, поэтому гиполипидемическую терапию у них начинают раньше – у мальчиков в возрасте 8 лет, у девочек – 10 лет. Терапия должна строиться так, чтобы достичь целевого уровня ХС ЛПНП и максимально повысить уровень ХС ЛПВП. Следует учитывать, что у детей проведение терапии связано со значительными трудностями, такими как потенциальная опасность развития побочных эффектов, низкая приверженность лечению. Экстракорпоральная терапия (плазмаферез, иммуносорбция ЛПНП) У больных с гомозиготной формой СГХС применение афереза ЛПНП становится стандартным методом терапии [33]. У больных с гетерозиготной формой аферез ЛПНП применяют гораздо реже, главным образом потому, что с помощью диеты и комбинированной медикаментозной терапии в большинстве случаев удается существенно снизить уровень ХС ЛПНП. В Российском кардиологическом комплексе были разработаны, а затем прошли клинические испытания два типа иммуносорбентов с поликлональными и моноклональными антителами к ЛПНП. Эти сорбенты имеют высокие селективность и сорбционную емкость, процедуры с их использованием хорошо переносятся. Клинический опыт применения иммуносорбции ЛПНП основывается на наблюдении за 20 больными с СГХС в течение 20 лет [34, 35]. Диагноз "СГХС" был подтвержден исследованием количества рецепторов на культуре фибробластов кожи каждого больного. Уровни ОХС и ХС ЛПНП в 2–5 раза превышали нормальные и существенно не снижались под влиянием диеты и гиполипидемической терапии в течение 3 мес. У 7 больных имели место сухожильные и кожные ксантомы. Стандартную процедуру иммуносорбции ЛПНП проводили на сепараторе крови "Cobe Spectra". Больным пунктировали локтевые вены иглами-катетерами, которые обеспечивали адекватный кровоток в 50–70 мл/мин. В сепараторе происходило разделение цельной крови на плазму и форменные элементы. Последние возвращались больному, в то время как плазма со скоростью 30 мл/мин проходила через сорбционную колонку, в которой очищалась от ЛПНП и возвращалась больному, смешиваясь с клеточными элементами крови. Антикоагуляция достигалась непрерывным поступлением раствора гепарина в систему магистралей экстракорпорального контура. Процедура продолжалась от 1 до 3 ч в зависимости от исходного уровня ОХС. Интервал между процедурами на 1м этапе терапии, когда еще не было гиполипидемических средств, составлял 7 дней. В дальнейшем, когда появились статины, иммуносорбцию ЛПНП стали проводить с интервалом 3–4 нед. В табл. 3 продемонстрирована динамика основных липидных параметров в процессе длительной иммуносорбционной терапии. Результаты 15-летнего динамического наблюдения коронарограмм у 8 больных с СГХС (анализ состояния 17 одних и тех же сегментов КА) свидетельствуют об уменьшении атеросклеротической бляшки в 8 сегментах, отсутствии динамики в 6 сегментах, усугублении процесса лишь в 3 сегментах. Новых стенозов коронарных артерий не возникло ни в одном из проанализированных случаев. Другая возможность, которую открывает регулярное проведение иммуносорбции ЛПНП – это снижение уровня ЛП(а), часто повышенного у больных с СГХС. Таким образом, аферез ЛПНП является эффективнм и безопасным видом терапии больных СГХС. У больных с гомозиготной формой заболевания его проведение необходимо во всех случаях. У больных с гетерозиготной формой СГХС иммуносорбция показана, когда, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, уровень ХС ЛПНП превышает 7,7 ммоль/л. Международные рекомендации предусматривают назначение афереза ЛПНП, если у больных с СГХС и ИБС уровень ХС ЛПНП превышает 4,2 ммоль/л [33]. Аферез ЛПНП можно безопасно проводить беременным женщинам, имеющим ССЗ, а также детям, имеющих массу тела не менее 20 кг. Единственной проблемой, ограничивающей более широкое применение афереза ЛПНП в обычной практике, является его высокая стоимость, которая, к сожалению, не компенсируется ни страховыми компаниями, ни органами здравоохранения. Следует еще раз подчеркнуть, что в настоящее время существует реальная возможность эффективной вторичной профилактики АС с применением как немедикаментозных, так и медикаментозных методов лечения. Врач должен знать об этих методах, своевременно и правильно их назначать и применять.