S-reaktivnyy belok – vektor perenosa zhirnykh kislot, test endogennogo vospaleniya pri arterial'noy gipertonii

Full Text

Многочисленные данные литературы указывают на активное участие в патогенезе артериальной гипертонии (АГ) разных патофизиологичных факторов. К ним принадлежат гиперактивность симпатоадреналовой системы в ответ на физический и эмоциональный стресс, гиперсекреция гуморальных медиаторов, которые задерживают экскрецию ионов Na + , обладая свойствами вазоконстрикторов; длительное повышенное потребление NaCl, увеличение активности системы ренин–агиотензин II–альдостерон; дефект синтеза вазодилататоров (простациклины, оксид азота); изменение экспрессии системы калликреин-кинины, нарушение функции резистивных артерий мышечного типа и фильтрационной функции почек, сахарный диабет, резистентность к инсулину и ожирение; усиление инотропной функции сердца и нарушение переноса в цитозоль одновалентных катионов. Эту фразу мы процитировали из работы Oparil и соавт. как свидетельство отсутствия в настоящее время четких представлений о патогенезе АГ, о том, что первично и что вторично. Устоялось мнение, что многие функциональные сенсорные системы в организме предназначены для регуляции артериального давления (АД). Это относится к барорецепторам в артериальном русле, нейросекреторным ядрам гипоталамической области мозга; к синтезу ангиотензиногена, который происходит практически во всех тканях и органах. Безусловно, поддержание АД в рамках физиологичных значений важно, однако является ли этот физический параметр "cамостоятельным" или изменение АД является только универсальным средством для регуляции метаболизма на уровне организма. Мы полагаем, что гидравлическое, гидродинамическое давление в локальном пуле внутрисосудистой среды (АД) является физическим фактором регуляции метаболизма на уровне организма – in vivo. И если повышением АД можно нормализовать нарушение метаболизма на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток, в органах и тканях, организм всегда это сделает. Непонятое единение патогенеза гипертонической болезни (эссенциальная гипертония), диабета, атеросклероза, ожирения и метаболического синдрома, мы полагаем, станет более ясным, если мы дополнительно к функции субклеточных органелл, отдельных клеток и паракринно регулируемых сообществ (структурных единиц органов), к самим органам, гуморальной и нервной центральной регуляции организма добавим еще один, наиболее высокий уровень регуляции – регуляция биологических функций. Одной из биологических функций организма является синдром системного воспалительного ответа, в реализации которого одновременно задействованы: система рыхлой соединительной (интерстициальной) ткани в отдельных органах; паракринно регулируемые сообщества клеток во многих органах; локальные пулы межклеточной среды; система пищеварения (печень); система выделения (почки); сердечно-сосудистая система и гидродинамическое давление в пуле внутрисосудистой среды. Гидравлическое, гидродинамическое давление в пуле внутрисосудистой межклеточной жидкости, АД, мы полагаем, является одним из участников в реализации биологической функции воспаления; эндокринная система как гуморальное звено центральной регуляции. Результаты клинического исследования показали, что у больных гипертонической болезнью умеренного и высокого риска в плазме крови выявлено повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ) – вторичного медиатора синдрома системного воспалительного ответа; это отмечено при сравнении с нормотоничными пациентами. У пациентов с гипертонической болезнью при повышенном содержании СРБ в плазме крови, что мы наблюдали более чем у половины пациентов, выявлена позитивная коррелятивная зависимость между концентрацией СРБ в субклиническом интервале и показателями суточного профиля АД – систолическим, диастолическим и пульсовым АД, а также недостаточное понижение уровня АД в ночное время, по сравнению с группой нормотензивных лиц. У пациентов с гипертонической болезнью и гипертрофией миокарда левого желудочка выявлена достоверно более высокая концентрация первичного медиатора воспаления – интерлейкина-6, чем у пациентов без гипертрофии. Показано наличие статистически значимой взаимосвязи содержания в сыворотке крови ИЛ-6 и начальных признаков ремоделирования миокарда левого желудочка. Какова же та патогенетическая связь, которая определяет участие биологической реакции воспаления в становлении АГ или вовлеченность гидродинамического давления в локальном пуле внутрисосудистой межклеточной среды в реализацию синдрома системного воспалительного ответа, мы и попытаемся разобраться. Однако для этого в первую очередь надо составить представление о функциональной роли СРБ как вторичного медиатора синдрома системного воспалительного ответа и обсудить возможные механизмы его действия. На основании материалов, которые изложены нами в более ранних публикациях, мы полагаем, что СРБ-пентамер является иммуномодулятором, который в реализации синдрома системного воспалительного ответа активирует функцию всех клеток рыхлой соединительной ткани (интерстициальной ткани, клеток ректикулоэндотелиальной системы) и функцию клеток, которые реализуют реакции врожденного иммунитета путем усиления снабжения их субстратом для получения энергии (синтеза аденозинтрифосфата – АТФ) – насыщенными и ненасыщенными жирными кислотами (н-ЖК и нена-ЖК). Происходит это, мы полагаем, следующим образом: 1) после локальной секреции СРБ клетками на уровне паракринно регулируемых сообществ или централизованного синтеза и секреции СРБ гепатоцитами белок острой фазы, обладая высоким сродством к фосфолипидам, особенно к лизофосфатидилхолину, связывается с поверхностным монослоем липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и вместе с ними циркулирует в плазме крови и в межклеточной среде; 2) в ассоциации с ЛПОНП, мы полагаем, СРБ перекрывает их физиологичный апоЕ/В-100 лиганд и формирует СРБ/апоВ-100 (СРБ-ЛПОНП) патофизиологичный лиганд; далее СРБ, проявляя свойства белка-вектора направленного переноса ЖК, переадресует поток субстрата энергии (н-ЖК + нена-ЖК) в форме триглицеридов в составе ЛПОНП только к клеткам рыхлой соединительной ткани, к тем клеткам, которые непосредственно реализуют биологическую функцию воспаления; 3) все этапы реализации синдрома системного воспалительного ответа являются энергозависимыми, поэтому вовлеченные в реализацию воспаления клетки рыхлой соединительной ткани реально испытывают дефицит субстратов для получения энергии; в этом состоянии они выставляют на мембрану специфичные патофизиологичные рецепторы для кооперативного лиганда СРБ+ЛПОНП и поглощают дополнительное количество н-ЖК + нена-ЖК путем патофизиологичного рецепторного СРБ/ЛПОНП эндоцитоза; 4) действие СРБ приводит к формированию функционального липоидоза во всех клетках рыхлой соединительной ткани, которые, депонируя поглощенные триглицериды (ТГ) в изотропных гранулах цитозоля, формируют функциональные "пенистые" клетки во всех органах; их можно видеть "невооруженным глазом" на аутопсии в таком интерстициальном пуле, как интима артерий, в форме липидных пятен, которые без достаточных оснований мы принимаем за начальные формы атероматоза; 5) при рассмотрении СРБ как белка-вектора направленного патофизиологичного переноса н-ЖК + нена-ЖК к клеткам, которые реализуют биологическую функцию воспаления, становятся понятными механизмы активации одновременно всех клеток рыхлой соединительной ткани, а также реальная необходимость увеличения его концентрации в острой фазе и на протяжении всего воспаления в десятки и сотни раз; 6) действуя как белок-вектор переноса н-ЖК + нена-ЖК и "руководствуясь" приниципом "все для фронта, все для победы", СРБ оставляет все иные клетки организма "на голодном пайке", поскольку они лишены возможности поглощать необходимое им количество субстратов энергии (н-ЖК + нена-ЖК) физиологичным путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза в форме ТГ в составе ЛПОНП; 7) поскольку патофизиологичное рецепторное поглощение клетками ЛПОНП из плазмы крови и межклеточной жидкости путем СРБ/апоВ-100 эндоцитоза только клетками рыхлой соединительной ткани происходит более медленно, чем всеми клетками в организме, для воспаления характерна гипертриглицеридемия и повышение содержания ЛПОНП, что можно подтвердить методом электрофореза липопротеинов; 8) начиная с острой фазы при синдроме системного воспалительного ответа, одновременно с повышением в плазме крови концентрации ТГ происходит снижение содержания спирта холестерина (ХС) при достоверной негативной корреляции между уровнем спирта ХС и концентрацией СРБ; 10) лишена возможности физиологично поглощать нЖК + нена-ЖК и вся масса поперечно-полосатых миоцитов, и это, мы полагаем, является основой формирования при синдроме воспаления энергодефицитной миопатии, которая проявляется в мышечной слабости – энергодефицитной миопатии; 11) скелетные миоциты, у которых СРБ патофизиологично заблокировал активное апоЕ/В-100 рецепторное поглощение клетками н-ЖК + нена-ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП начинают испытывать дефицит в энергии и вынуждены поглощать энергетические субстраты иными путями; миоциты начинают поглощать н-ЖК + нена-ЖК пассивно путем диффузии через плазматическую мембрану в форме неэтерифицированных ЖК (НЭЖК) из ассоциатов с альбумином в условиях активации адреналином липолиза ТГ в жировой ткани; 12) однако замена активного рецепторного поглощения миоцитами н-ЖК + нена-ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП на пассивное поглощение ЖК в форме НЭЖК путем диффузии не является неадекватной; поглощая один ЛПОНП, клетка получает около 9000 молекул ЖК, когда же это количество ЖК необходимо проводить диффузией через плазматическую мембрану, структура мембраны становится существенно нарушенной; 13) когда миоциты физиологично, активно поглощают н-ЖК + нена-ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза, они не могут их окислять до тех пор, пока не произойдет гидролиз ТГ и в цитозоле не появятся НЭЖК; гидролиз же ТГ в миоцитах контролирует инсулин, который ингибирует липолиз в течение всего времени, пока в цитозоле и межклеточной среде сохраняется физиологичная концентрация глюкозы; если в клетке формируется гипогликемия, инсулин станет активировать поглощение миоцитами глюкозы из межклеточной среды, но не разблокирует липолиз ТГ в клетке; 14) когда же СРБ блокирует активное поглощение миоцитами н-ЖК + нена-ЖК в форме ТГ и активирует пассивное поглощение путем дифффузии в форме НЭЖК, в цитозоль миоцитов начинают патофизиологично поступать НЭЖК и это уже не зависит от физиологичного, регуляторного действия инсулина; невозможность для инсулина контролировать содержание НЭЖК в цитозоле миоцитов и является молекулярной основой развития синдрома резистентности миоцитов к инсулину; 15) как только в цитозоле появляется НЭЖК, концентрация которых в цитозоле очень низка, ее сразу связывает белок, переносящий ЖК, и доставляет к митохондриям, которые ЖК быстро проводят через митохондриальную мембрану и окисляют; поскольку термодинамически окисление НЭЖК для клеток является более предпочтительным, поэтому как только есть возможность окислять НЭЖК, миоциты будут это делать и реципрокно уменьшат (остановят) окисление глюкозы; 16) прекращение окисления глюкозы приводит к внутриклеточной гиперглиемии, и это является причиной того, что клетки прекращают поглощать глюкозу из межклеточной среды; это приводит к гипергликемии и в пуле внутрисосудитой среды – в плазме крови; в результате формируется гипергликемия не только в клетках, но и в межклеточной среде и инсулин в патофизиологичных условиях не в силах активировать поглощение клетками глюкозы даже в условиях гипергликемии и гиперинсулинемии; так при действии СРБ, мы полагаем, формируется патофизиологичная резистентность миоцитов к инсулину. СРБ среди всех специфичных протеинов в плазме крови и белков острой фазы воспаления является единственным, содержание которого клинические биохимики определяют двумя методами: обычным иммунохимическим при физиологичной концентрации СРБ<10 мг/л и высокочувствительным методом (латекс-агглютинация) при нормальном уровне СРБ<0,3 мг/л. Не определяем ли мы при этом в клиническом интервале содержание в плазме крови СРБ-пентамера, а высокочувствительным методом в субклиническом интервале концентрацию СРБ-мономера. В этом еще предстоит разобраться. Мы полагаем, что: повышение уровня СРБ в десятки и сотни раз в клиническом интервале происходит при синдроме системного воспалительного ответа, инициированного действием экзогенных, инфекционных патогенов; повышение уровня СРБ в десятки раз в субклиническом интервале происходит, по нашему мнению, по причине повышения содержания в межклеточной среде эндогенных флогогенов. Однако в обоих этиологично разных вариантах активации CH, синдрома системного воспалительного ответа происходят описанные выше нарушения метаболизма и развитие патофизиологичной резистентности миоцитов к инсулину, правда, в разной степени. СРБ осуществляет энергетическое обеспечение клеток, которые непо редственно реализуют синдром системного воспалительного ответа и вызывают патофизиологичные метаболические изменения в миоцитах. Сравнительные исследования показывают, что СРБпентамер является филогенетически древним гуморальным регулятором метаболических процессов in vivo в патофизиологичных условиях биологической функции воспаления; он регулирует использование клетками разных субстратов для обеспечения биологических функций организма в тех частых ситуациях, когда ограниченный запас углеводов (гликогена) в организме подходит к концу. Вероятно, СРБ-мономер является в большей мере иммуномодулятором; возможно, регуляторные функции СРБ-мономера и СРБ-пентамера являются в чем-то и общими. Это же в полной мере относится и к действию СРБмономера как возможного активатора тех клеток, которые реализуют функцию врожденного неспецифичного иммунитета, частью которого и является синдром системного воспалительного ответа. Руководствуясь принципом единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, можно полагать, что функция СРБ-мономера сформирована в филогенезе раньше, чем функция СРБ-пентамера. Мы полагаем, что функционально СРБ можно отнести к белкам-векторам направленного переноса к клеткам ЖК, к липидпереносящим молекулам; эту патофизиологичную функцию он исполняет в условиях, когда происходит "замусоривание" межклеточной среды экзогенными, инфекционными патогенами или эндогенными флогогенами. В этих условиях иммунокомпетентные клетки (Tollрецепторы 4) первыми определяют повышенное содержание "биологического мусора" в межклеточной среде по принципу "свой – не свой" и запускают синтез первичных медиаторов воспаления. Первичные медиаторы воспаления способны секретировать оседлые макрофаги, члены паракринно регулируемых сообществ клеток; при этом периферические клетки рыхлой соединительной ткани могут осуществить локально и синтез СРБ, да и само воспаление может быть сосредоточено в рамках паракринной регуляции местно в "воротах инфекции" или на уровне отдельных органов или локальных пулов межклеточной среды. Когда же возможностей паракринной и органной регуляции синдрома воспаления оказывается недостаточно, происходит централизация патологического процесса и СРБ начинают синтезировать гепатоциты. Мы полагаем, что кроме СРБ функцию белка-вектора переноса к клеткам ЖК исполняют и иные протеины, в частности апоЕ; последний осуществляет дифференцированный, направленный перенос н-ЖК + нена-ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП к клеткам, которыми в физиологичных условиях являются миоциты и кардиомиоциты, которые и при ненарушенном окислении глюкозы при высокой функциональной активности испытывают дефицит в субстратах для получения энергии, в н-ЖК + нена-ЖК. Миоциты, в условиях высокой функциональной активности, синтезируют и секретируют в межклеточную среду апоЕ и одновременно синтезируют и выставляют на плазматическую мембрану увеличенное число рецепторов к апоЕ/В-100 лиганду. Эти действия, мы полагаем, и составляют механизм активного, рецепторного поглощения клетками разных субстратов, в том числе и н-ЖК + нена-ЖК. В физиологичных условиях белком-вектором переноса ЖК in vivo является апоЕ; в условиях же формирования системного воспалительного ответа патофизиологичным белком-вектором переноса н-ЖК + нена-ЖК становится СРБ. Если апоЕ в физиологичных условиях адресует поток н-ЖК + нена-ЖК преимущественно к миоцитам, то СРБ в патофизиологичных условиях биологической функции воспаления переадресует поток н-ЖК + нена-ЖК к клеткам рыхлой соединительной ткани, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа. Это, мы полагаем, и есть примеры активного, рецепторного, направленного поглощения клетками ЖК в качестве субстратов для выработки энергии, для синтеза АТФ. Пока в плазме крови увеличено содержание СРБ, в организме не может быть физиологичного (нормального) метаболизма. Физиологичные процессы всегда будут заменены патофизиологичным; при этом гипертриглицеридемия, умеренная гипергликемия и гиперинсулинемия, гипохолестеринемия и резистентность миоцитов к инсулину есть патофизиологичные проявления эндогенного воспаления и действия СРБ. Все приведенные нами положения относительно функциональной роли белков-векторов, включая и механизмы действия СРБ, увеличение концентрации которого в плазме крови у пациентов с АГ является неоспоримым доказательством формирования синдрома системного воспалительного ответа, подлежат всестороннему обсуждению, поскольку все они являются новыми.

About the authors

V N Titov

References

Supplementary files