Rol' radionuklidnykh metodov issledovaniya pri arterial'noy gipertonii

Abstract

Хорошо известно, что с помощью методов радиоизотопной диагностики можно оценить состояние кровоснабжения (перфузии) и функции органов, рецепторного аппарата и метаболизма, а также выявить наличие ряда других процессов, например, таких как воспаление, апоптоз, гипоксия. Все радионуклидные исследования выполняются после внутривенного ведения радиоактивных препаратов (радиофармпрепарата – РФП) на гамма-камере. Результаты исследования обрабатывают с помощью специально разработанных математических программ. Исходя из особенностей течения АГ, осложнений, возникновению и прогрессированию которых она способствует, радиоизотопным методом исследования можно очертить несколько задач. Во-первых, это выявление и оценка степени поражения органов-мишеней (табл. 1), стратификация риска; во-вторых, диагностика и дифференциальная диагностика АГ; в-третьих, оценка эффективности лечения.

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) по праву относится к заболеваниям века. В экономически развитых странах повышение артериального давления (АД) встречается у 20–50% взрослого населения, при этом в 90% случаев причиной повышения является гипертоническая болезнь. АГ является одним из основных факторов риска развития всех клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, хронической сердечной (ХСН) и почечной недостаточности (ХПН) и ряда других заболеваний. Хорошо известно, что с помощью методов радиоизотопной диагностики можно оценить состояние кровоснабжения (перфузии) и функции органов, рецепторного аппарата и метаболизма, а также выявить наличие ряда других процессов, например, таких как воспаление, апоптоз, гипоксия. Все радионуклидные исследования выполняются после внутривенного ведения радиоактивных препаратов (радиофармпрепарата – РФП) на гамма-камере. Результаты исследования обрабатывают с помощью специально разработанных математических программ. Исходя из особенностей течения АГ, осложнений, возникновению и прогрессированию которых она способствует, радиоизотопным методом исследования можно очертить несколько задач. Во-первых, это выявление и оценка степени поражения органов-мишеней (табл. 1), стратификация риска; во-вторых, диагностика и дифференциальная диагностика АГ; в-третьих, оценка эффективности лечения. Выявление и оценка степени поражения органов-мишеней Исследование сердца при АГ. Необходимость выполнения радионуклидных исследований сердца при АГ диктуется по крайней мере двумя позициями. Во-первых, с точки зрения заболевания с вероятной коронарной недостаточностью при ангиографически неизмененных коронарных артериях ("гипертоническое сердце"). Во-вторых, с точки зрения заболевания, способствующего развитию и усугубляющего тяжесть течения коронарного атеросклероза, т.е. с целью диагностики ИБС у больных с АГ. И в том и в другом случае конечной точкой заболевания является исход в ХСН (рис. 1). Таким образом, "артериальная гипертония, особенно в сочетании с сахарным диабетом, дислипидемией, курением, ожирением, либо через развитие гипертрофии ЛЖ, либо через развитие коронарного атеросклероза и ишемической болезни сердца и ее проявлений, прежде всего острого инфаркта миокарда, приводят к гибернации и гибели клеток миокарда (кардиомиоцитов) и далее к ремоделированию сердца и развитию хронической сердечной недостаточности" (Ю.Н.Беленков, 2007). Если мы представим известную цепь патогенетических нарушений при АГ, то место радионуклидных исследований в алгоритме обследования сердца при АГ определяется уже на этапе функциональных нарушений (рис. 2). Исследования сердца, которые выполняют пациентам с АГ, предполагают оценку кровоснабжения, или перфузии, сократительной функции и симпатической иннервации миокарда. Такой спектр исследований обусловлен патогенетическими особенностями вовлечения различных органов и систем при АГ. Что следует оценивать у больных с АГ при проведении радиоизотопных исследований сердечно-сосудистой системы? При подозрении на наличие: 1. Гипертонического поражения сердца: оценка резерва коронарного кровотока оценка параметров сократительной функции с целью выявления диастолической и систолической дисфункции 2. ИБС: выявление ишемической болезни сердца у больных с АГ (диагностика) прогноз эффективность лечения 3. При наличии ХСН: исследование сократительной функции левого и правого желудочков с целью оценки систолической и диастолической функции определение жизнеспособности миокарда определение прогноза заболевания и лечения Оценка кровоснабжения осуществляется с помощью РФП, тропных к здоровой неповрежденной ткани миокарда ( 201 Tl,99m Tc-МИБИ, 99m Tc-тетрофосмин). Метод, с помощью которого выполняется исследование кровоснабжения сердца, называется перфузионная сцинтиграфия миокарда. Он основан на способности внутривенно вводимого РФП распределяться в неповрежденных клетках сердца (кардиомиоцитах) пропорционально коронарному кровотоку. Этот метод применяется в клинической кардиологии с середины 70-х годов ХХ века, обладает высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении ишемии (85–95% и 73–85% соответственно), рубцового повреждения миокарда и дифференциации жизнеспособных и нежизнеспособных участков миокарда. Исследование перфузии выполняют в покое и сочетании с нагрузочными пробами (физическая, фармакологическая и другие тесты). В настоящее время применяется преимущественно не планарная, а однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) миокарда и/или ОЭКТ, синхронизированная с электрокардиографией. В нормально кровоснабжаемом сердце распределение РФП равномерное (рис. 3). Области нарушенного кровоснабжения визуализируются как области сниженной концентрации РФП, или дефекты перфузии. У больных АГ сцинтиграфическая картина может быть различной – от нормального распределения до выраженной ишемии и участков фиброза (рис. 4). С целью выявления ишемии и оценки расширительного резерва коронарного русла исследование перфузии миокарда выполняется в сочетании с нагрузочными пробами, оптимальными среди которых у больных АГ считаются пробы с аденозином/дипиридамолом или физической нагрузкой. По данным отдела радионуклидных исследований сердечно-сосудистой системы ИКК им. А.Л.Мясникова, признаки относительной коронарной недостаточности миокарда вследствие снижения резерва перфузии выявляются приблизительно у трети больных АГ с умеренной и двух третей пациентов с выраженной гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ). По мере нарастания степени ГЛЖ нарастает распространенность и тяжесть стойких нарушений перфузии. Относительная коронарная недостаточность является следствием уменьшения плотности мелких коронарных сосудов, просвет которых на фоне повышения АД несколько сужается, и, следовательно, при повышенной потребности миокарда в кислороде возникает дисбаланс между потребностью и доставкой кислорода миокарду. На сцинтиграммах это несоответствие визуализируется как преходящий дефект перфузии, или ишемия, вследствие снижения резерва кровотока. Улучшение перфузии миокарда и увеличение резерва кровотока у больных АГ отмечается на фоне адекватной медикаментозной терапии, что объективно подтверждается результатами ОЭКТ миокарда. С другой стороны, у больных АГ происходит утолщение кардиомиоцитов, появляется повышенное содержание коллагена, фибробластов, что отражает появление стойких дефектов перфузии (участков фиброза) на томосцинтиграммах. Считается, что величина и выраженность дефекта перфузии является прогностическим фактором в плане развития осложнений, в том числе ХСН. Не менее важной у больных АГ является оценка параметров сократительной функции сердца, поскольку в последние годы наблюдается увеличение числа пациентов с расстройствами систолической и особенно диастолической функции сердца. Методом оценки показателей сократимости миокарда является радионуклидная вентрикулография. В основе этого метода лежит формирование и анализ кривых активность/время суммарного, или представительного, сердечного цикла (аналог кривой объем/время), отражающих изменение уровня сцинтилляционного счета в области левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков сердца в различные фазы сердечного цикла (рис. 5). В качестве РФП используются эритроциты человеческой сыворотки, меченные 99m Tc (технецием). Метод радионуклидной вентрикулографии считается одним из наиболее точных в оценке общей и региональных фракций выброса ЛЖ и ПЖ сердца, показателей диастолической и систолической функции миокарда. У больных АГ наиболее часто выявляется диастолическая дисфункция. По мере прогрессирования заболевания и развития ХСН наряду с диастолической отмечается систолическая дисфункция. Немаловажную роль при АГ играет симпатическая нервная система (СНС). Нарушение нейрональной функции сердца является повреждающим и прогностически неблагоприятным фактором в развитии и течении АГ. Длительно существующее повышение влияния СНС может приводить к развитию гипертрофии миокарда, ишемии, фиброзу, аритмиям, а также индуцировать апоптоз, повышать риск внезапной смерти. Основным медиатором СНС является норадреналин (НА), биосинтез и накопление которого происходит в везикулах пресинаптического отдела симпатических нервных окончаний. Баланс норадреналина зависит от его синтеза, депонирования, нейронального и экстранейронального захвата и ферментных превращений. Современные радионуклидные методики позволяют количественно определить региональный пресинаптический обратный захват катехоламинов, их метаболизм и плотность распределения нейрональных симпатических окончаний и адренорецепторов в миокарде с помощью меченых нейротрансмиттеров и антагонистов адренорецепторов. Радиоактивными аналогами катехоламинов, применяющимися с целью определения плотности симпатических окончаний, являются 123 I метайодбензилгуанидин ( 123 I-MИБГ) – при проведении томо- и сцинтиграфии миокарда, а также 11 C гидроксиэфедрин ( 11 C-HED) и 11 C – CGP 12177, являющегося аналогом β -адренорецептора, при исследовании методом позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). В клинической кардиологии исследование симпатической иннервации сердца осуществляется преимущественно с помощью РФП метайодбензилгуанидина, меченного радиоактивным йодом (123 I-МИБГ). Этот РФП является структурным аналогом НА, имеет сходный с ним механизм транспорта и отражает распределение НА в симпатических окончаниях. Включение 123 I-МИБГ в нейрональные окончания сердца происходит преимущественно путем активного транспорта. Однако в отличие от НА 123 I-МИБГ не вступает во взаимодействие с адренорецепторами и, следовательно, не оказывает фармакологических эффектов НА. В норме распределение 123 I-МИБГ в сердце может быть неоднородным, отражая состояние функционирующих симпатических нервных окончаний, соответственно возрасту и полу пациента (рис. 6). Нарушение симпатической активности миокарда при АГ в основном связано с повышенным высвобождением НА из симпатических нервных окончаний. Активация тканевых и циркулирующих нейрогормонов, наряду с другими факторами, способствует ремоделированию сердца (Ю.Н.Беленков, 2007). Более значимые нарушения симпатической активности миокарда выявляются у больных с тяжелой ГЛЖ. У больных с развившейся сердечной недостаточностью, в патогенезе которой также играет немаловажную роль СНС, определяется низкий захват РФП и повышенная скорость вымывания РФП. Существует корреляция между распространенностью и выраженностью региональных нарушений симпатической активности миокарда, скоростью вымывания и фракцией выброса ЛЖ. Захват 123 I-МИБГ коррелирует со степенью тяжести сердечной недостаточностью независимо от первопричины – значимое снижение захвата 123 I-МИБГ миокардом и значимое повышение скорости вымывания определяется у более тяжелых больных с сердечной недостаточностью и является независимым фактором прогноза в отношении предсказания летальности больных. Исследование головного мозга. Головной мозг (ГМ) также является органом-мишенью при АГ. Наиболее распространенными осложнениями АГ являются гипертоническая энцефалопатия и цереброваскулярная болезнь с основными ее проявлениями – транзиторными ишемическими атаками и инсультом. Реже течение заболевания сопровождается деменцией. Наряду с другими методами нейровизуализации для оценки кровоснабжения ГМ в неврологии широко применяют радиоизотопные методы исследования: ОЭКТ и позитронную эмиссионную компьютерную томографию (ПЭТ). У больных с неосложненным течением АГ состояние перфузии ГМ изучено недостаточно, имеются немногочисленные исследования, посвященные этой важной проблеме. Для исследования перфузии ГМ методом ОЭКТ применяют РФП 99m Tc-ЦЕРЕТЕК (эксаметазим, меченный 99m Tc), или d,i-изомеры гексаметиленпропиленаминоксима (d,i- HMPAO). 99m Tc-ЦЕРЕТЕК легко проникает через гематоэнцефалический барьер, удерживается в ткани мозга, образуя внутри клетки гидрофильный комплекс в присутствии глютатиона. Захват99m Tc-ЦЕРЕТЕКа точно отражает региональный мозговой кровоток. Одним из осложнений АГ, проявляющихся острым нарушением мозгового кровообращения, является инсульт. В острой фазе заболевания при ОЭКТ ГМ выявляются области нарушенного кровоснабжения ГМ (дефекты перфузии), при этом они выявляются раньше и могут быть более распространенными, чем при проведении компьютерной томографии (КТ). При гипертонической энцефалопатии снижение перфузии определяется в разных отделах ГМ, преимущественно в лобно-височно-теменных областях. При обследовании больных с мягкой и умеренной АГ, а также с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим сахарным диабетом (СД) и с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим метаболическим синдромом (МС) оказалось, что у большинства больных АГ выявляются нарушения кровоснабжения ГМ различной локализации (И.Е.Чазова, В.Б.Сергиенко). При этом наиболее выраженные изменения обнаруживаются у больных АГ с сопутствующими СД и МС (рис. 7). Кроме того, оказалось, что у больных АГ с сопутствующим МС обнаруживаются наиболее выраженные нарушения ауторегуляции сосудов ГМ, о чем свидетельствовали результаты ОЭКТ ГМ, выполненной с нагрузочными пробами: с гипервентиляцией и ацетазоламидом (диамокс). На фоне лечения антигипертензивными препаратами (ИАПФ, высокоселективные β -адреноблокаторы) было отмечено повышение уровня перфузии ГМ в участках с иходно сниженным кровоснабжением. Исследование почек при АГ. При АГ в патологический процесс вовлекаются почки. При этом почечному фактору отводится двойственная роль: во-первых, как одному из важных патогенетических звеньев в развитии АГ, во-вторых, как органу-мишени, становящемуся звеном в замкнутой цепи изменений при АГ. АГ является одной из самых частых причин развития терминальной стадии ХПН (до 30%). Поражение почек при АГ может развиваться по типу гипертонической нефропатии с фокальным гломерулосклерозом, гипертоническим нефроангиосклерозом, приводящим к глобальному нефроангиосклерозу и атрофии канальцев с исходом в ХПН. Поэтому исследование почек при АГ имеет крайне важное значение не только в плане оценки функции почек, но и оценки эффективности лечения, его прогноза и заболевания. На сегодняшний день функцию почек неинвазивным способом можно оценить только с помощью радиоизотопных методов. С целью оценки функции почек наибольшее распространение приобрели динамическая нефроангиосцинтиграфия и динамическая сцинтиграфия, в ряде случаев, например визуализация объемных поражений, применяется статическая сцинтиграфия почек и ОЭКТ. Из табл. 1 видно, что, выполняя исследование функции почек, можно решать как диагностические, так и прогностические задачи. С помощью РФП, предназначенных для исследования функции почек, можно оценить клубочковую фильтрацию, канальцевую секрецию или канальцевый захват (табл. 2). Исследование функции почек имеет давнюю историю, которая начиналась с метода ренографии, при этом изображение самих почек исследователи не получали. Анализ результатов выполнялся по кривым накопления и выведения РФП. В настоящее время помимо построения кривых активность/время, так называемых гистограмм, исследователь получает изображение с момента поступления РФП в почки. На гистограмме отражены все фазы исследования: сосудистая, фаза секреции и фаза экскреции РФП (рис. 8, 9). В зависимости от изменений того или иного параметра гистрограммы можно делать заключение о преимущественном факторе, вносящем вклад в нарушение функции почек, а также судить о вовлеченности в процесс одной или обеих почек, паренхиматозном, сосудистом или ином поражении. Радионуклидные критерии тяжести нарушения функции почек представлены в табл. 3. Из табл. 3 следует, что наиболее тяжелая степень поражения характеризуется снижением захвата РФП и афункциональной кривой над измененной почкой (не определяется пик накопления и период полувыведения РФП). У больных АГ исследование желательно проводить до назначения антигипертензивных препаратов, учитывая влияние некоторых из них на функцию почек. Особенно следует подчеркнуть важность оценки функции почек перед проведением инвазивных исследований и операций, сопровождающихся рентгеноконтрастной нагрузкой на почки, а также перед предстоящими большими хирургическими вмешательствами. Диагностика вторичных (симптоматические) АГ Хорошо известно, что АГ может быть основным проявлением целого ряда заболеваний. Эти заболевания (табл. 4) могут быть распространенными и достаточно редкими. Наиболее частой причиной вторичной АГ является реноваскулярная АГ, которая обнаруживается в 1–2% всех случаев АГ и до 10% случаев резистентной АГ. В 75–90% случаев причиной реноваскулярной АГ является атеросклероз почечных артерий и в 10–25% – фибромышечная дисплазия (интимальная 1–2%, медиальная более 95%, периартериальная 1–2%). Среди других причин могут быть аневризма почечной артерии, системные васкулиты (артериит Такаясу и др.), артериовенозная фистула, подкапсульная внутрипочечная гематома, экстравазальная компрессия, посттрансплантационный стеноз, постлучевой стеноз. В настоящее время существует целый арсенал различных методик, позволяющих выявлять реноваскулярную гипертонию (табл. 5). До настоящего времени "золотым стандартом" в установлении анатомического диагноза является рентгеноконтрастная ангиография, хотя в последние годы прочные позиции в этом направлении завоевывают магнитно-резонансная томография (МРТ)-ангиография и КТангиография. Но, как следует из табл. 5, среди неинвазивных методов только радиоизотопное исследование почек, выполненное в сочетании с капотоприловым тестом (каптоприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ) позволяет оценить функциональную значимость анатомического сужения почечной артерии. В основе каптоприловой пробы лежит осознание факта участия ИАПФ в патофизиологических механизмах, влияющих на внутрипочечную гемодинамику при стенозе почечной артерии (рис. 10). Известно, что при гемодинамически значимом стенозе почечной артерии падает давление в афферентных артериолах клубочков пораженной почки и клубочковое фильтрационное давление, что в свою очередь приводит к выбросу повышенного количества ренина вследствие активации юкстагломерулярного аппарата и далее, опосредованно, через ангиотензиноген и ангиотензин I – к образованию ангиотензина II, являющегося мощным прессорным фактором, который способствует восстановлению и поддержанию на адекватном уровне снизившегося фильтрационного давления, в том числе и с помощью избирательного воздействия на эфферентную артериолу ишемизированной почки. При проведении нефросцинтиграфии в стандартном режиме гистограмма, зарегистрированная над почкой со стенозом артерии, будет, как правило, практически нормальной или близка к нормальной. Каптоприловый тест проводят с целью выявления гемодинамически зна чимого сужения почечной артерии, поскольку прием ИАПФ вызывает резкое падение концентрации ангиотензина II, что в свою очередь ведет к снижению тонуса эфферентной артериолы, уменьшению внутриклубочкового давления и падению фильтрационной фракции на стороне стеноза (рис. 11). Если после приема каптоприла обнаруживается резкое ухудшение показателей гистограммы над пораженной почкой, проявляющееся задержкой поступления РФП и снижением его захвата, в отличие от контралатеральной почки, над которой кривая не изменяется, то следует думать о наличии значимого сужения почечной артерии. По результатам каптоприлового теста выделяют несколько степеней нарушений функции почки (рис. 12). Следует обратить внимание на то, что асимметричные гистограммы могут быть зарегистрированы при отсутствии стеноза почечной артерии. Такая картина может наблюдаться в случае приема пациентом ИАПФ. С целью исключения реноваскулярной гипертензии в таких случаях необходимо повторить исследование функции почек через неделю после отмены препарата. При наличии двустороннего стеноза почечных артерий и стеноза артерии единственной почки пробу с капотеном применять не целесообразно, поскольку патогенетические механизмы развития АГ в этих ситуациях несколько иные. Радионуклидная диагностика феохромоцитомы. Феохромоцитома является причиной АГ менее чем в 1% случаев. В 10% случаев феохромоцитома является злокачественной. В 10% случаев феохромоцитома имеет вненадпочечниковую локализацию. В 10% случаев феохромоцитома сочетается с множественной эндокринной неоплазией II типа. Диагностика феохромоцитомы является тем самым случаем, когда проведение радиоизотопного исследования, бесспорно, необходимо для установления диагноза. Общепринятый алгоритм диагностики феохромоцитомы подразумевает обязательное проведение биохимических анализов крови и мочи на присутствие катехоламинов и их метаболитов и методов как анатомической (КТ, МРТ), так и функциональной (сцинтиграфия и ПЭТ) визуализации, которые дополняют друг друга. Среди методов визуализации важная роль принадлежит КТ и МРТ, с помощью которых определяется анатомическая позиция опухоли при ее расположении в типичном месте. К дальнейшему обследованию, либо предваряя КТ и МРТ, присоединются методы функциональной визуализации, которые играют крайне важную роль в подтверждении диагноза феохромоцитомы, специфичность их близка к 100%. В большинстве случаев проведение методов функциональной визуализации позволяет подтвердить или исключить, что выявленное при проведении методов анатомической визуализации образование является именно феохромоцитомой. При радиоизотопном исследовании всего тела, помимо подтверждения наличия гормонпродуцирующей опухоли, можно определить локализацию опухоли при отрицательных результатах КТ/МРТ, выявить опухоль необычной локализации, возможное метастатическое поражение или множественные опухоли, а также выявить опухоли с наличием фиброзных изменений или атипичным анатомическим строением. Кроме того, метод стал применяться для скрининга у пациентов с наличием наследственных заболеваний, сочетающихся с феохромоцитомой (например, множественная эндокринная неоплазия 2-го типа, синдром Хиппеля–Линдау). В настоящее время существует несколько методик функциональной визуализации, отличающихся различными механизмами. Наиболее широко применяются методы, основанные на проникновении РФП в нейросекреторные гранулы с помощью активного транспорта через норадренергические транспортные системы. На сегодняшний день самым известным представителем РФП этой группы является МИБГ, меченный 123 I или 131 I, и пока является препаратом выбора. МИБГ был впервые применен для диагностики феохромоцитомы Сиссен 25 лет назад. Как уже говорилось, 123 I-МИБГ является аналогом норадреналина, медиатора симпатической нервной системы. 123I-МИБГ захватывается (рис. 13) симпатомедуллярной тканью через норадренергические транспортные системы (специфический натрийзависимый механизм захвата аминов 1-го типа) и накапливается в опухолях мозгового вещества надпочечников, гиперплазированной ткани надпочечников, хромаффинной ткани. В норме после введения МИБГ на сцинтиграммах всего тела визуализируются печень, сердце, легкие, мочевой пузырь. У больных с феохромоцитомой, расположенной в типичном месте, выявляется локальное включение МИБГ в области проекции надпочечника (рис. 14). В области надпочечников феохромоцитома обнаруживается в 90%, большинство вненадпочечниковых феохромоцитом связано с симпатическими ганглями в забрюшинном пространстве, однако опухоли можно обнаружить в любом месте по средней линии симпатической цепи, начиная от мочевого пузыря и вплоть до основания черепа. Чувствительность сцинтиграфии с 123 I-МИБГ для диагностики феохромоцитомы составляет 77–90%, специфичность 95–100%. Как видно, МИБГ обладает превосходной специфичностью, что позволяет диагностировать опухоли вненадпочечниковой локализации (например, параганглиомы). В то же время чувствительность методики не достаточно высока, чтобы исключить диагноз феохромоцитомы. Таким образом, из представленного материала следует, что радиоизотопные методы исследования могут оказать практическую помощь врачам как в диагностике, так и в оценке эффективности лечения больных АГ.